Betareseptorantagonister binder seg reversibelt til betaadrenerge reseptorer og hemmer betaadrenerge effekter som fremkalles av noradrenalin, adrenalin og dopamin eller av syntetiske adrenerge substanser. I tillegg til de reduserte betaadrenerge effekter får man en balanseforskyvning i retning av alfaadrenerge effekter. Betareseptorantagonister påvirker en rekke organer: hjertet (nedsatt hjertefrekvens, kontraktilitet, ledningshastighet og metabolisme), nyrene, sympatiske nerveender, bronkier, blodårer, lever, skjelettmuskler og CNS. De kliniske effektene av betareseptorantagonistene er derfor svært sammensatte, og man må skille mellom umiddelbare effekter og effekter som opptrer over lengre tid. De sammensatte virkninger gir muligheter for en rekke bivirkninger. Ulike betareseptorantagonister kan til dels ha ulike kliniske effekter og bivirkninger. Dette er avhengig av substansenes selektivitet (se nedenfor), farmakokinetikk og tilleggseffekter. F.eks. skyldes vasodilaterende egenskap for karvedilol og labetalol hemming av alfa-1-adrenerge reseptorer mens det for nebivolol skyldes effekter mediert via nitrogenmonoksid. Der effekter på CNS spiller en rolle, f.eks. er sentral sympatikushemming/parasympatikus(vagus)stimulering foreslått å ha betydning, vil penetrasjonsevnen gjennom blod-hjerne-barrieren være av betydning. Atenolol er vannløselig og går derfor i liten grad over i CNS sammenlignet med fettløselige alternativer som f.eks. metoprolol. De hemmende effektene er avhengig av vevenes stimuleringsgrad: De er små ved lav stimuleringsgrad («hvile»), øker med økende stimuleringsgrad (fysiske anstrengelser, psykisk påvirkning) og kan avta under meget sterk stimulering. Effektene er også avhengig av vevenes reseptorinnhold (mengde, fordeling mellom beta-1-, beta-2- og alfa-1-reseptorer) og effektiviteten i reseptorsignaloverføringssystemet. Noen av antagonistene, f.eks. metoprolol og propranolol, er inverse agonister, dvs. at de er i stand til å redusere en ev. konstitutiv aktivitet («egenaktivitet») av reseptorer som ikke er stimulert av agonister, men betydningen av dette er fortsatt uavklart. Små variasjoner (polymorfisme) i betareseptormolekylene mellom individer kan være av betydning for noen av de terapeutiske effektene av betareseptorantagonister.

1. Selektivitet: Atenolol, betaksolol, bisoprolol, esmolol, landiolol, metoprolol og nebivolol har større affinitet for beta-1-reseptorene enn for beta-2-reseptorene og er derfor selektive beta-1-reseptorantagonister. Landiolol og nebivolol er mest selektive, dernest bisoprolol. For flere av de andre er selektiviteten mer begrenset, men de skiller seg fra ikke-selektive betareseptorantagonister som propranolol, timolol og sotalol som har samme affinitet for beta-1 og beta-2-reseptorer). Propranolol, timolol og sotalol har nær samme affinitet for beta-1- og beta-2-reseptorer og kalles for ikke-selektive betareseptorantagonister. Karvedilol har vært regnet som ikke-selektiv mellom beta-1- og beta-2-reseptorene, men nyere data viser at den har en viss selektivitet for beta-2-reseptorene, og den blokkerer også i mindre grad alfa-1-reseptorer som forklarer den vasodilaterende effekten. Labetalol er ikke-selektiv mellom beta-1- og beta-2-reseptorene og blokkerer også alfa-1-reseptorer som gir vasodilaterende effekt.
   Adrenerge beta-1- og beta-2-reseptorer finnes i alle vev, men det innbyrdes mengdeforhold er forskjellig. I myokard dominerer beta-1-reseptorer og i bronkier og perifere kar dominerer beta-2-reseptorer (formidler henholdsvis bronkiedilatasjon og nedsatt kartonus/vasodilatasjon). Beta-2-reseptorer er fremtredende i lever og formidler bl.a. økt produksjon av glukose. I uterus og i urinblære gir stimulering av beta-2-reseptorene relaksasjon. Det finnes også beta-2-reseptorer i myokard og særlig i sinusknuten. Antagonister med høy beta-1-reseptorselektivitet bør foretrekkes hos pasienter med obstruktiv lungesykdom pga. redusert risiko for bivirkninger. Også hos pasienter med perifer arteriell insuffisiens foretrekkes selektive beta-1-reseptorantagonister fremfor ikke-selektive, men vasodilaterende effekt (se under blodtrykkssenkende effekt) av nyere betablokkere som karvedilol og nebivolol (ikke lenger markedsført i Norge) kan endre dette bildet. Claudicatio intermittens forverres imidlertid ikke ved bruk av ikke-selektive betareseptorantagonister. Selektive beta-1-reseptorantagonister og ikke-selektive betareseptorantagonister synes å ha likeverdig effekt ved kardiovaskulære sykdommer. Selektiviteten er relativ og avtar/utviskes ved høyere doser. Den synes også å variere fra pasient til pasient, sannsynligvis pga. varierende beta-1-/beta-2-reseptorforhold. Hos mange synes imidlertid effekt og risiko for bivirkninger å være uavhengig av valg av betareseptorantagonist. Det finnes også en tredje adrenerg betareseptor (beta-3-reseptor). Av dennes mest kjente effekter er relaksasjon av urinblærens detrusormuskulatur (se L13.1.2.1 Mirabegron), lipolyse i fettvev og relaksasjon i gastrointestinaltraktus, mens nyere data viser at den via stimulering av NO-produksjon også kan gi vasodilatasjon og kardioproteksjon. De tilgjengelige betareseptorantagonistene blokkerer ikke beta-3-reseptorer.
2. Blodtrykkssenkende effekt. Flere mekanismer synes å delta i den blodtrykkssenkende effekten: Redusert minuttvolum, hemmet reninfrigjøring, hemmet noradrenalinproduksjon og -frigjøring og virkning på sentrale blodtrykksregulerende sentra. Man antar at de ulike mekanismene bidrar i varierende grad ved de effektene man ser ved oppstart av behandling, og ved langtidseffektene der indirekte (adaptive) virkninger sannsynligvis spiller en rolle. Initialt inntrer en reduksjon av hjertefrekvens og minuttvolum og en økning i perifer karmotstand, som er mindre uttalt for selektive betareseptorantagonister (pga. mindre blokade av vasodilaterende beta-2-reseptorer), samt for karvedilol, labetalol og nebivolol (pga. vasodilaterende effekt, se nedenfor). Hjertemuskulaturens oksygenbehov og kontraktilitet reduseres (negativ inotropi). Under langtidsbehandling sees fortsatt nedsatt hjertefrekvens og minuttvolum. Den perifere karmotstand avtar til verdier nær nivået før behandlingsstart. For karvedilol, labetalol og nebivolol kan vasodilaterende effekt bidra til blodtrykkssenkende effekt og redusert perifer karmotstand. Ved hypertensjon anbefales nå betablokker kun ved tilleggsindikasjon eller som fjerdelinje-behandling etter ACE-hemmer/ARB, dihydropyridin kalsiumkanalblokker og tiazid eller tiazid-lignende diuretikum.
3. Effekter ved koronarsykdom. Den gunstige effekten ved koronarsykdom består i at de nedsetter hjertets oksygenforbruk ved å redusere hjertets arbeid (redusert hjertefrekvens og kontraktilitet, samt blodtrykk) og hjertets metabolisme. Den reduserte hjertefrekvensen tilgodeser også en relativt bedre koronarblodstrøm. Det er sannsynlig at hemmende effekter på overordnede sentra i CNS (vagusstimulering, sympatikushemning) bidrar til den beskyttende effekten på hjertet. I startfasen øker perifer karmotstand noe, men avtar ofte igjen under langtidsbehandling. Ca. 2/3 av pasientene får bedring med økt fysisk arbeidskapasitet og redusert behov for glyseroltrinitrat. Det er god dokumentasjon på symptomatisk effekt ved stabil koronarsykdom. Evidens for gunstig effekt av rutinebruk av betareseptorantagonister som sekundærprofylakse etter akutt hjerteinfarkt er basert på eldre data fra før PCI ble innført, og det er knyttet spenning til nye studier som undersøker nytten av rutinebruk hos hjerteinfarktpasienter uten tilleggsindikasjon i form av hjertesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon eller arytmier.
4. Antiarytmisk effekt. Betareseptorantagonister betegnes også som klasse II-antiarytmika. Deres antiarytmiske effekt skyldes hemmet påvirkning av sympatikus og katekolaminer på hjertet og at blokade av presynaptiske betareseptorer medfører hemmet produksjon av noradrenalin i sympatiske nevroner og frigjøringen av noradrenalin fra sympatiske nerveender. Dessuten er det sannsynlig at blokade av beta-1-reseptorer i CNS, med overordnet hemning av sympatikus og stimulering av vagus, er viktig. Betareseptorantagonister reduserer frekvensen i sinusknuten og ledningshastigheten i ledningssystemet og vanlige myokardfibre, reduserer tendensen til spontan ektopisk aktivitet og minsker myokardiskemi ved anstrengelser. De har frekvensreduserende effekt ved atrieflimmer ved å hemme ledningshastigheten over AV-knuten. Sotalol skiller seg ut ved også å ha en klasse III-antiarytmisk effekt.
5. Effekter ved hjertesvikt. Det er vist at både den kombinerte alfa-1-betareseptorantagonisten karvedilol og de selektive beta-1-reseptorantagonistene metoprolol og bisoprolol reduserer morbiditet og mortalitet ved kronisk hjertesvikt med redusert systolisk funksjon. Redusert kontraktilitet begrenser bruk ved akutt hjertesvikt, men pågående behandling bør vanligvis ikke seponeres hvis det ikke foreligger kardiogent sjokk eller klare tegn på redusert hjerteminuttvolum. Ofte vil det være tilstrekkelig å redusere dosen ved f.eks. lungeødem. De gunstige effektene av betareseptorantagonister ved kronisk hjertesvikt, som reflekteres i bl.a. økt ejeksjonsfraksjon, utvikles over lengre tid (uker til måneder). Selv om disse effektene er forskjellige fra de akutte effektene, regner man med at blokade av hjertets betareseptorer er sentral i disse effektene. Betareseptorblokade reduserer hjertets oksygenforbruk og fører også til en relativt bedre koronarblodstrøm. Dessuten er betareseptorantagonistenes nevroendokrine effekter (redusert frigjøring av renin og noradrenalin) sannsynligvis av stor betydning. Betareseptorantagonistenes hemodynamiske og antiarytmiske effekter bidrar til de gunstige totaleffektene ved kronisk hjertesvikt. En hemning av sympatikusaktiviteten ved beta-1-reseptorblokade i CNS spiller også en rolle, og en økning av vaguspåvirkning på hjertet ved betareseptorblokade bidrar sannsynligvis også til den beskyttende effekten. Totalt sett vil det sviktende myokard ved betareseptorblokade arbeide under bedre energetiske forhold. Flere komponenter i reseptorsignaloverføringsmekanismene, som er endret under hjertesvikt, justeres delvis tilbake til normale egenskaper under påvirkning av betareseptorantagonister. Betareseptorblokade fører til relativt selektiv alfa-1-reseptorstimulering av hjertet. Alfa-1-reseptorstimulering vil støtte opp om både metabolske og mekaniske funksjoner, bl.a. proteinsyntese og økt kontraktilitet når betareseptorstimuleringen svekkes. Det er mulig at også andre reseptorer kan bidra til at hjertets pumpefunksjon opprettholdes under betareseptorblokade.
6. Tyreotoksikose/hypertyreose. Betareseptorantagonister gir rask og effektiv symptomlindring ved tyreotoksikose pga. beskyttelse mot den økte betaadrenerge aktivitet. Vanligvis bør en ikke-selektiv betareseptorantagonist brukes siden den gir best reduksjon av tremor. Propranolol har vært mest brukt. I tillegg til reseptorblokaden hemmer den omdannelsen av T4 til det mer aktive T3. Selektive beta-1-reseptorantagonister kan brukes når spesielle forhold taler for det.
7. Glaukom. Den ikke-selektive betareseptorantagonisten timolol og den selektive beta-1-reseptorantagonisten betaksolol gir nedsatt intraokulært trykk ved glaukom ved å hemme kammervannsproduksjonen. Dette skjer ved reseptorblokade på de ciliære epitelceller. En vaskulær effekt med nedsatt okulær blodstrøm kan også bidra. Av adrenerge betareseptorer finnes det bare beta-2-reseptorer i øyet. Da selektiviteten av betareseptorantagonistene bare er relativ og utviskes ved høyere doser, er det sannsynlig at den reduksjonen av øyetrykket som oppnås med betaksolol, skyldes en delvis blokade av beta-2-reseptorene. Dette kan også forklare den kliniske erfaring at betaksolol har litt svakere øyetrykksenkende effekt enn timolol. Komplikasjoner som astmaanfall kan også utløses av betaksolol hos disponerte individer, noe som også relateres til en beta-2-reseptorblokkerende effekt.

Det er store forskjeller mellom betareseptorantagonistene når det gjelder absorpsjon, metabolisme, biotilgjengelighet og eliminasjonshastighet, se tabellen Betareseptorantagonister og kombinerte alfa-1-, betareseptorantagonister. Farmakokinetiske egenskaper. Antagonistenes grad av fettløselighet er av stor betydning for disse egenskapene.

1. Fettløselige betareseptorantagonister: Betaksolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol, propranolol og timolol. Karvedilol og labetalol (kombinerte alfa-1-/betareseptorantagonister). Absorpsjonen er god, og den bedres ytterligere av måltider. Metaboliseres i høy grad i lever og har vanligvis en betydelig og ofte variabel førstepassasjemetabolisme. Dermed blir den systemiske biotilgjengeligheten sterkt variabel mellom de ulike pasienter. De fleste betareseptorantagonistene omdannes til aktive metabolitter. Disse forhold fører til at det blir en meget stor interindividuell variasjon (5–20 ganger) i doseringen for å oppnå samme grad av reseptorblokade(bisoprolol har høyest (ca. 90%) biotilgjengelighet). Et typisk eksempel er stor genetisk variasjon i CYP2D6 enzymet som metaboliserer metoprolol. Fettløselige betareseptorantagonister penetrerer blod-hjerne-barrieren i varierende grad relatert til graden av fettløselighet og utøver derfor effekt også i CNS. Halveringstiden er relativt kort, bortsett fra for betaksolol og bisoprolol som har lengre halveringstid.
2. Vannløselige betareseptorantagonister: Atenolol, sotalol. Absorpsjonen er variabel og kan forsinkes av matinntak. Metaboliseres i liten grad og har ingen førstepassasjemetabolisme. Biotilgjengeligheten viser moderat variasjon. Utskilles i betydelig grad gjennom nyrene, og dosen må reduseres ved nedsatt nyrefunksjon. Dette gjelder i mindre grad også timolol (fettløselig). Distribueres i liten grad til CNS, dette kan være av betydning for både bivirkningene og effektene. Halveringstiden er relativt lang. Esmolol er også vannløselig, men atskiller seg farmakokinetisk sett markant fra de øvrige betareseptorantagonistene på grunn av svært kort halveringstid.

Flere av betareseptorantagonistene med kort halveringstid finnes også som depotpreparat (metoprolol, propranolol). Se for øvrig under de enkelte preparatene.

Selv om mange av de kliniske effektene av betareseptorantagonister gjelder for hele klassen av substanser er dokumentasjonen variabel, og for enkelte av antagonistene mangelfull, og man kan ikke uten videre regne dem som ekvivalente mht. alle indikasjoner. Vanligvis foretrekkes selektive betareseptorantagonister eller karvedilol ved hypertensjon, koronarsykdom eller hjertesvikt.

1. Hypertensjon, angina pectoris, akutt hjerteinfarkt, sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt, hjertesvikt og arytmier.
2. Godt egnet som førstevalg ved hypertensjon ved samtidig angina pectoris, takykardi eller gjennomgått hjerteinfarkt. Se Hypertensjon.
3. Metoprolol, karvedilol og bisoprolol har solid dokumentasjon fra kliniske studier på pasienter med kronisk hjertesvikt. Nebivolol har mindre dokumentasjon. Pasientens hjertesvikt skal være kompensert før behandling startes. Man starter med lave doser og trapper langsomt opp (doseøkning, som regel dobling av dose, med 1-4 ukers intervall). Nyere studier har imidlertid vist at en kan trappe opp raskere forutsatt tett oppfølging.
4. Paroksystisk supraventrikulær takykardi og atrieflimmer/flutter med rask ventrikkelaksjon (frekvenskontroll). Hos ustabile pasienter kan infusjon med landiolol være et alternativ pga. svært kort halveringstid og mindre effekt på blodtrykk. Ved idiopatisk ventrikulær takykardi og andre ventrikulære arytmier kan både vanlige betareseptorantagonister og sotalol være effektive som profylakse. Langt QT syndrom behandles med vanlige betareseptorantagonister, mens sotalol er kontraindisert da QT-tiden forlenges. Betareseptorantagonister kan også forsøkes ved hyppige og plagsomme ventrikulære ekstrasystoler, særlig hvis ekstrasystolitendensen øker ved anstrengelser.
5. Profylakse mot migrene (best evidens for propranolol, metoprolol og timolol). Symptomatisk ved tyreotoksikose (ikke-selektive (propranolol, timolol)). Symptomatisk ved plagsom tremor og ev. ved angst/lampefeber (ikke-selektive (propranolol, timolol)).
6. Lokalt ved glaukom hvor det ikke foreligger kontraindikasjoner (timolol og betaksolol). Egner seg i kombinasjon med pilokarpin eller karboanhydrasehemmere for lokal bruk.

Midlenes farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper (se Egenskaper og Farmakokinetikk) og pasientens tilstand er bestemmende for doseringen. De lipidløselige betareseptorantagonistene kan ha betydelig interindividuell variasjon i doseringen for å oppnå samme grad av betareseptorblokade. Reduksjon i hjertefrekvens under aktivitet er en god veileder for doseringen. Ved hjertesvikt anbefales opptrapping til måldoser brukt i kliniske studier (se Kronisk hjertesvikt). Legemidlene tas en eller to ganger daglig, avhengig av midlet. Dosene bør tas til samme tid og i samme forhold til måltidene hver dag.

Se G12 B.

Varierer individuelt med dose og med midlenes reseptorselektivitet og sannsynligvis deres distribusjon til CNS. Alvorlige bivirkninger er sjeldne ved adekvat valg og dosering av betareseptorantagonist. Selektive beta-1-reseptorantagonister kan i høyere doser gi bivirkninger også pga. beta-2-reseptorblokade. Hyppigste bivirkninger er tegn på nedsatt perifer sirkulasjon pga. vasokonstriksjon/nedsatt dilatasjon og nedsatt minuttvolum (muskeltretthet/stivhet ved anstrengelser (kan også skyldes blokade av musklenes beta-2-reseptorer), kalde hender og føtter, minst uttalt ved beta-1-reseptorselektive antagonister), sentralnervøse (tretthet, depresjon, konsentrasjonsproblemer, mareritt, urolig søvn, svimmelhet) og gastrointestinale plager (kvalme, brekninger, diaré). Impotens, nedsatt libido og allergiske hudlidelser er mindre vanlig. Hjertesvikt kan utløses hos pasienter med latent svikt, eller forverres, hvis dosen initialt er for høy eller trappes for raskt opp. Symptomgivende bradykardi, sinusknutedysfunksjon og AV-blokk kan forekomme. Sotalol kan gi økning av QT‑tiden og kan av og til gi alvorlige ventrikulære arytmier (proarytmisk effekt, se Sotalol). Hypotensjon, ev. sjokk, kan forekomme.

Ikke‑selektive betareseptorantagonister forlenger ev. hypoglykemi og kan maskere flere viktige hypoglykemisymptomer (obs. diabetikere, alkoholikere, langvarig faste, store fysiske anstrengelser). Kollapsreaksjoner etter større fysiske anstrengelser er beskrevet ved bruk av ikke‑selektive antagonister som også kan fasilitere utvikling av hypotermi. Ikke-selektive betareseptorantagonister kan forverre obstruktiv lungesykdom, ev. utløse astmatisk besvær hos pasienter uten tidligere kjent obstruktiv lungesykdom, men i motsetning til tidligere oppfatninger tolereres selektive betareseptorantagonister som regel godt og kan ha gunstige kliniske effekter hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom.

Kan gi økning i serum-triglyserider, glukose (mindre for karvedilol, ikke for nebivolol) og urinsyre og lett reduksjon i HDL-kolesterol. Den kliniske betydning er sannsynligvis liten, selv om det er observert økning av nyoppstått diabetes for noen betareseptorantagonister.

Øyedråper: Timolol og betaksolol øyedråper gir sjelden bivirkninger selv om effekter av systemisk betareseptorblokade er observert. Se avsnittet Forsiktighetsregler.

Graviditet: Ved bruk gjennom store deler av svangerskapet kan neonatal hypoglykemi og intrauterin vekstrestriksjon opptre. Behandling av preeklampsi eller alvorlig hypertensjon i siste trimester synes ikke å medføre risiko for skadelige effekter, bortsett fra forbigående lett bradykardi. Til behandling av hypertensjon i svangerskapet er labetalol best dokumentert og førstevalg. Ved bruk av øyedråper er systemisk eksponering lav, men systemiske bivirkninger er likevel rapportert.

Amming: De fleste betareseptorantagonister går over i morsmelk. Risiko for farmakologiske effekter på barnet er liten ved bruk av terapeutiske doser. Barnet bør for sikkerhets skyld observeres for bradykardi og andre symptomer på betablokade (hypotensjon, slapphet). Fordi sotalol og atenolol går over i morsmelk i større grad enn de andre, bør alternative betareseptorantagonister brukes når det er mulig. Øyedråper: Når opplysninger om overgang til morsmelk mangler, anbefales forsiktighet. Når perorale legemiddelformuleringer (tabletter) kan brukes av ammende, anses lokalbehandling (øyedråper) for akseptabelt.

Ved alvorlig obstruktiv lungesykdom er ikke-selektive betareseptorantagonister kontraindisert, mens selektive beta-1-reseptorantagonister kan brukes. Forsiktig oppstart hos pasienter med lavt blodtrykk, bradykardi og hjertesvikt. Ved risiko for hypoglykemi brukes fortrinnsvis selektive beta-1-reseptorantagonister.

Øyedråper: Timolol og betaksolol bør unngås ved astma, kardiale rytmeforstyrrelser og AV-blokk. Dødsfall er rapportert. Det skulle være mindre risiko ved å bruke den selektive beta-1-reseptorantagonisten betaksolol enn den ikke-selektive timolol, men da selektiviteten er begrenset, anbefales det å utvise de samme forsiktighetsregler for begge antagonistene.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

AV blokk grad II og III, dårlig sinusknutefunksjon (uten innlagt pacemaker). Uttalt dekompensert hjertesvikt (lungeødem, hypoperfusjon, hypotensjon). Vasospastiske tilstander. Gangrenøse sår. Feokromocytom (alfa-1-reseptorantagonist må i så fall gis samtidig).

Spesielle tiltak før behandling: Nøyaktig anamnese og organstatus med tanke på ev. kontraindikasjoner/forsiktighetsregler. Puls, EKG, vekt, ev. urinsyre, blodglukose og serumlipider. Dersom serumlipid-verdiene øker tydelig ved behandling av mild og ukomplisert hypertensjon, bør andre legemidler overveies. Ved hjertesvikt må pasienten følges spesielt nøye, særlig ved oppstart av behandlingen.

Etter langvarig behandling bør seponering om mulig skje gradvis (vanligvis over 1–3 uker) pga. risiko for rebound hypertensjon, pulsøkning, angstsymptomer, angina pectoris og hjerteinfarkt. Behandlingen gjenopptas hvis symptomer på dette oppstår/tiltar under seponeringen. Betareseptorantagonister skal ikke seponeres forut for operasjoner hos hemodynamisk stabile pasienter. Perioperativ bruk beskytter mot kardiovaskulære hendelser i forbindelse med hjertekirurgi, men oppstart før ikke-kardial kirurgi gir ingen beskyttelse og er ikke anbefalt. Ved innleggelse for dekompensert hjertesvikt (unntak kardiogent sjokk) kan det være gunstig å forsøke å beholde en liten dose og dermed unngå full seponering.

Må ikke seponere plutselig. Orienter om mulige bivirkninger (redusert fysisk arbeidskapasitet, muskeltretthet, økt kuldefølelse i hender og føtter, risiko for søvnforstyrrelser og mage tarmplager) og om at bivirkningene ofte avtar etter 1–2 ukers behandling.