Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Reduksjonen er dose-avhengig. Høy-dose/høy-intensitetsbehandling defineres som dosen av et statin som gir ≥50 % LDL-reduksjon, mens moderat-intensitetsbehandling defineres som en dose av et statin som medfører reduksjon i LDL på 30-50 %. Triglyserider reduseres vanligvis med ca. 10-20 %, mens høy-intensitetsbehandling kan gi reduksjon på opptil 40 %. HDL-kolesterol økes med 5-10 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Lp(a) påvirkes i liten grad. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Anti-inflammatoriske effekter av statiner er best dokumentert, og det er vist at statinbehandling fører til redusert CRP-produksjon i hepatocytter. Andre virkningskomponenter som er påvist er: nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag. Den kliniske betydningen av disse effektene er ukjent.

Statiner er den medikamentgruppen som er best dokumentert i store, randomiserte studier. Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved etablert koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Hos voksne >50 år med kronisk nyresvikt som ikke behandles med kronisk dialyse anbefales statinbehandling for å redusere kardiovaskulær risiko uavhengig av LDL-nivå. Statinbehandling som primærprofylakse vurderes ut fra lipidverdier, alder og samlet risiko.

Den intestinale absorpsjonen av statiner varierer mellom 30 % og 85 %. Det er uttalt førstepassasjeleveropptak og -metabolisme av alle statiner. Det er til dels ulike opptaksmekanismer i lever for de ulike statiner. Flere av metabolittene er aktive. Den systemiske biotilgjengeligheten av statiner og deres aktive metabolitter varierer mellom 5 % og 30 %, men dette reflekteres i liten grad i statinenes effekter på kolesterolsyntesen i lever. Mer enn 60–70 % av statinmetabolittene skilles ut gjennom galle til feces. Se for øvrig de farmakokinetiske data under hver substans.

Etablert koronarsykdom uavhengig av kolesterolnivå.

Voksne personer med diabetes (> 40 år), uavhengig av forekomst av koronarsykdom, dersom LDL-kolesterol er over 3,5 mmol/l eller ved forekomst av andre risikofaktorer. Yngre pasienter med diabetes (18–39 år) vurderes ved høy risiko for kardiovaskulær sykdom.

Ved hjerneinfarkt eller TIA ble det vist effekt på kardiovaskulær risiko ved å senke LDL-kolesterol til < 1,8 mmol/l og statinbehandling anbefales vanligvis hvis LDL-kolesterol er > 2 mmol/l (svak dokumentasjon hos pasienter over 80 år, bør vurderes individuelt). Etter hjerteinfarkt vil mål-LDL være < 1,4 mmol/l.

Kronisk nyresvikt hos pasienter > 50 år som ikke behandles med kronisk dialyse.

Hyperkolesterolemi etter råd om diett og livsstilsendring. Både primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi. Tilleggsbehandling ved hypertriglyseridemi. Ved primærprofylakse (isolert hyperlipidemi), med eller uten hypertensjon baserer behandlingen seg på vurderinger av fremtidig risiko for kardiovaskulær sykdom, se også omtale i de enkelte kapitlene (Diabetes mellitus, Hypertensjon og Hyperlipidemi). Behandling av personer med førhøyet Lp(a) ut fra vurdering av total risiko og etter Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom.

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling.

Som primærprofylakse vil behandlingsmål variere ut fra alder, estimert total risiko og komorbiditet.

Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,4 mmol/l og ≥ 50 % reduksjon i LDL. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid (eks. atorvastatin) kan tas når som helst på døgnet, men bør tas til samme tid.

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Hodepine, svimmelhet, somnolens og myalgier. Munntørrhet, brekninger og diaré. Ev. rabdomyolyse og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, kan de være alvorlige. Muskel- og leddbivirkninger rapporteres hyppig i klinisk praksis og i kliniske studier, men forskjellen mellom statin og placebodeltakere er svært liten. Mange rapporterer bivirkninger på placebo-behandling som opphører når de ikke tar tabletter. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater (gemfibrozil) som hemmer leveropptaket av statiner og dermed øker plasmakonsentrasjonen, i kombinasjon med ezetimib, samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner eller bivirkninger forårsaket av noceboeffekt.

Graviditet: Kontraindisert. Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker.

Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Vanligvis kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Nedsatt leverfunksjon, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Stiger serumtransaminaser >3 ganger øvre referanseverdi og vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering. Hos pasienter som rapporterer nye eller endrede muskelsmerter (mistanke om myopatiutvikling), måles kreatinkinase (CK) og nyrefunksjon. Dersom CK stiger >5 ganger referanseverdi må behandling seponeres. Uten symptomer behøver en ikke kontrollere CK rutinemessig. Muskelbivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Se under bivirkninger. Vanligvis vil en forsøke å reintrodusere statin (ev. bytte til et alternativt statin) etter en behandlingspause på noen uker hvor en evaluerer symptomer og kontrollerer blodprøver. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling. Statiner kan forverre myasthenia gravis.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling.

Informer om at de fleste pasienter tåler medikamentet godt, men gjør også oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Se omtale av muskelsmerter under bivirkningsavsnittet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).

Lipofil. Biotilgjengeligheten er ca. 15 % ved peroral tilførsel. Betydelig førstepassasjemetabolisme i leveren ved CYP3A4. Aktive metabolitter. Utskilles via gallen i feces. Halveringstiden for aktive substanser totalt er 10–30 timer.

Vanlig startdose 10-20 mg en gang daglig. Doseres etter behandlingsmål for LDL-kolesterol. Maksimaldose 80 mg en gang daglig. På grunn av lang halveringstid kan tablettene tas når som helst på dagen. Kan tas med eller uten mat.

For dosering til barn, se Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE).

Felles for Statiner:

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling.

Som primærprofylakse vil behandlingsmål variere ut fra alder, estimert total risiko og komorbiditet.

Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,4 mmol/l og ≥ 50 % reduksjon i LDL. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid (eks. atorvastatin) kan tas når som helst på døgnet, men bør tas til samme tid.

Felles for Statiner:

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, kan de være alvorlige. Muskel- og leddbivirkninger rapporteres hyppig i klinisk praksis og i kliniske studier, men forskjellen mellom statin og placebodeltakere er svært liten. Mange rapporterer bivirkninger på placebo-behandling som opphører når de ikke tar tabletter. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater (gemfibrozil) som hemmer leveropptaket av statiner og dermed øker plasmakonsentrasjonen, i kombinasjon med ezetimib, samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner eller bivirkninger forårsaket av noceboeffekt.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 100 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Statiner nedenfor.

Felles for Statiner:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Hodepine, svimmelhet, somnolens og myalgier. Munntørrhet, brekninger og diaré. Ev. rabdomyolyse og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Felles for Statiner:

Felles for Statiner:

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Reduksjonen er dose-avhengig. Høy-dose/høy-intensitetsbehandling defineres som dosen av et statin som gir ≥50 % LDL-reduksjon, mens moderat-intensitetsbehandling defineres som en dose av et statin som medfører reduksjon i LDL på 30-50 %. Triglyserider reduseres vanligvis med ca. 10-20 %, mens høy-intensitetsbehandling kan gi reduksjon på opptil 40 %. HDL-kolesterol økes med 5-10 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Lp(a) påvirkes i liten grad. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Anti-inflammatoriske effekter av statiner er best dokumentert, og det er vist at statinbehandling fører til redusert CRP-produksjon i hepatocytter. Andre virkningskomponenter som er påvist er: nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag. Den kliniske betydningen av disse effektene er ukjent.

Statiner er den medikamentgruppen som er best dokumentert i store, randomiserte studier. Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved etablert koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Hos voksne >50 år med kronisk nyresvikt som ikke behandles med kronisk dialyse anbefales statinbehandling for å redusere kardiovaskulær risiko uavhengig av LDL-nivå. Statinbehandling som primærprofylakse vurderes ut fra lipidverdier, alder og samlet risiko.

Felles for Statiner:

Etablert koronarsykdom uavhengig av kolesterolnivå.

Voksne personer med diabetes (> 40 år), uavhengig av forekomst av koronarsykdom, dersom LDL-kolesterol er over 3,5 mmol/l eller ved forekomst av andre risikofaktorer. Yngre pasienter med diabetes (18–39 år) vurderes ved høy risiko for kardiovaskulær sykdom.

Ved hjerneinfarkt eller TIA ble det vist effekt på kardiovaskulær risiko ved å senke LDL-kolesterol til < 1,8 mmol/l og statinbehandling anbefales vanligvis hvis LDL-kolesterol er > 2 mmol/l (svak dokumentasjon hos pasienter over 80 år, bør vurderes individuelt). Etter hjerteinfarkt vil mål-LDL være < 1,4 mmol/l.

Kronisk nyresvikt hos pasienter > 50 år som ikke behandles med kronisk dialyse.

Hyperkolesterolemi etter råd om diett og livsstilsendring. Både primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi. Tilleggsbehandling ved hypertriglyseridemi. Ved primærprofylakse (isolert hyperlipidemi), med eller uten hypertensjon baserer behandlingen seg på vurderinger av fremtidig risiko for kardiovaskulær sykdom, se også omtale i de enkelte kapitlene (Diabetes mellitus, Hypertensjon og Hyperlipidemi). Behandling av personer med førhøyet Lp(a) ut fra vurdering av total risiko og etter Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom.

Felles for Statiner:

Graviditet: Kontraindisert. Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker.

Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Vanligvis kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Felles for Statiner:

Nedsatt leverfunksjon, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Felles for Statiner:

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Stiger serumtransaminaser >3 ganger øvre referanseverdi og vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering. Hos pasienter som rapporterer nye eller endrede muskelsmerter (mistanke om myopatiutvikling), måles kreatinkinase (CK) og nyrefunksjon. Dersom CK stiger >5 ganger referanseverdi må behandling seponeres. Uten symptomer behøver en ikke kontrollere CK rutinemessig. Muskelbivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Se under bivirkninger. Vanligvis vil en forsøke å reintrodusere statin (ev. bytte til et alternativt statin) etter en behandlingspause på noen uker hvor en evaluerer symptomer og kontrollerer blodprøver. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling. Statiner kan forverre myasthenia gravis.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling.

Felles for Statiner:

Informer om at de fleste pasienter tåler medikamentet godt, men gjør også oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Se omtale av muskelsmerter under bivirkningsavsnittet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).

Felles for Statiner:

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Reduksjonen er dose-avhengig. Høy-dose/høy-intensitetsbehandling defineres som dosen av et statin som gir ≥50 % LDL-reduksjon, mens moderat-intensitetsbehandling defineres som en dose av et statin som medfører reduksjon i LDL på 30-50 %. Triglyserider reduseres vanligvis med ca. 10-20 %, mens høy-intensitetsbehandling kan gi reduksjon på opptil 40 %. HDL-kolesterol økes med 5-10 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Lp(a) påvirkes i liten grad. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Anti-inflammatoriske effekter av statiner er best dokumentert, og det er vist at statinbehandling fører til redusert CRP-produksjon i hepatocytter. Andre virkningskomponenter som er påvist er: nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag. Den kliniske betydningen av disse effektene er ukjent.

Statiner er den medikamentgruppen som er best dokumentert i store, randomiserte studier. Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved etablert koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Hos voksne >50 år med kronisk nyresvikt som ikke behandles med kronisk dialyse anbefales statinbehandling for å redusere kardiovaskulær risiko uavhengig av LDL-nivå. Statinbehandling som primærprofylakse vurderes ut fra lipidverdier, alder og samlet risiko.

Inntar en intermediær stilling mellom de hydrofile (vannløselige) og lipofile statinene. Biotilgjengeligheten er 20-30 % ved peroral tilførsel. Uttalt førstepassasjemetabolisme i leveren hovedsakelig ved CYP2C9, men også CYP2C8, CYP2D6 og CYP3A4 bidrar til metabolismen. Inaktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er 2-3 timer.

Felles for Statiner:

Etablert koronarsykdom uavhengig av kolesterolnivå.

Voksne personer med diabetes (> 40 år), uavhengig av forekomst av koronarsykdom, dersom LDL-kolesterol er over 3,5 mmol/l eller ved forekomst av andre risikofaktorer. Yngre pasienter med diabetes (18–39 år) vurderes ved høy risiko for kardiovaskulær sykdom.

Ved hjerneinfarkt eller TIA ble det vist effekt på kardiovaskulær risiko ved å senke LDL-kolesterol til < 1,8 mmol/l og statinbehandling anbefales vanligvis hvis LDL-kolesterol er > 2 mmol/l (svak dokumentasjon hos pasienter over 80 år, bør vurderes individuelt). Etter hjerteinfarkt vil mål-LDL være < 1,4 mmol/l.

Kronisk nyresvikt hos pasienter > 50 år som ikke behandles med kronisk dialyse.

Hyperkolesterolemi etter råd om diett og livsstilsendring. Både primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi. Tilleggsbehandling ved hypertriglyseridemi. Ved primærprofylakse (isolert hyperlipidemi), med eller uten hypertensjon baserer behandlingen seg på vurderinger av fremtidig risiko for kardiovaskulær sykdom, se også omtale i de enkelte kapitlene (Diabetes mellitus, Hypertensjon og Hyperlipidemi). Behandling av personer med førhøyet Lp(a) ut fra vurdering av total risiko og etter Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom.

20 mg × 1-2. Bør tas til måltider for å lette absorpsjonen, ev. alt samlet om kvelden. Maksimal døgndose 80 mg, da fordelt på to doser eller som depottablett.

Felles for Statiner:

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling.

Som primærprofylakse vil behandlingsmål variere ut fra alder, estimert total risiko og komorbiditet.

Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,4 mmol/l og ≥ 50 % reduksjon i LDL. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid (eks. atorvastatin) kan tas når som helst på døgnet, men bør tas til samme tid.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 100 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Statiner nedenfor.

Felles for Statiner:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Hodepine, svimmelhet, somnolens og myalgier. Munntørrhet, brekninger og diaré. Ev. rabdomyolyse og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Statiner:

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, kan de være alvorlige. Muskel- og leddbivirkninger rapporteres hyppig i klinisk praksis og i kliniske studier, men forskjellen mellom statin og placebodeltakere er svært liten. Mange rapporterer bivirkninger på placebo-behandling som opphører når de ikke tar tabletter. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater (gemfibrozil) som hemmer leveropptaket av statiner og dermed øker plasmakonsentrasjonen, i kombinasjon med ezetimib, samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner eller bivirkninger forårsaket av noceboeffekt.

Felles for Statiner:

Nedsatt leverfunksjon, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Felles for Statiner:

Graviditet: Kontraindisert. Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker.

Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Vanligvis kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Felles for Statiner:

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Stiger serumtransaminaser >3 ganger øvre referanseverdi og vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering. Hos pasienter som rapporterer nye eller endrede muskelsmerter (mistanke om myopatiutvikling), måles kreatinkinase (CK) og nyrefunksjon. Dersom CK stiger >5 ganger referanseverdi må behandling seponeres. Uten symptomer behøver en ikke kontrollere CK rutinemessig. Muskelbivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Se under bivirkninger. Vanligvis vil en forsøke å reintrodusere statin (ev. bytte til et alternativt statin) etter en behandlingspause på noen uker hvor en evaluerer symptomer og kontrollerer blodprøver. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling. Statiner kan forverre myasthenia gravis.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling.

Felles for Statiner:

Informer om at de fleste pasienter tåler medikamentet godt, men gjør også oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Se omtale av muskelsmerter under bivirkningsavsnittet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).

Lovastatin har ikke lenger markedsføringstillatelse i Norge, men fås på godkjenningsfritak.

Felles for Statiner:

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Reduksjonen er dose-avhengig. Høy-dose/høy-intensitetsbehandling defineres som dosen av et statin som gir ≥50 % LDL-reduksjon, mens moderat-intensitetsbehandling defineres som en dose av et statin som medfører reduksjon i LDL på 30-50 %. Triglyserider reduseres vanligvis med ca. 10-20 %, mens høy-intensitetsbehandling kan gi reduksjon på opptil 40 %. HDL-kolesterol økes med 5-10 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Lp(a) påvirkes i liten grad. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Anti-inflammatoriske effekter av statiner er best dokumentert, og det er vist at statinbehandling fører til redusert CRP-produksjon i hepatocytter. Andre virkningskomponenter som er påvist er: nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag. Den kliniske betydningen av disse effektene er ukjent.

Statiner er den medikamentgruppen som er best dokumentert i store, randomiserte studier. Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved etablert koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Hos voksne >50 år med kronisk nyresvikt som ikke behandles med kronisk dialyse anbefales statinbehandling for å redusere kardiovaskulær risiko uavhengig av LDL-nivå. Statinbehandling som primærprofylakse vurderes ut fra lipidverdier, alder og samlet risiko.

Lovastatin er en lipofil laktonprodrug som raskt diffunderer inn i leverceller og omdannes til aktiv substans. Systemisk biotilgjengelighet av modersubstans er 5 % ved peroral tilførsel. Denne øker noe ved samtidig inntak av mat. Betydelig førstepassasjemetabolisme i leveren ved CYP3A4. Transportøren P-glykoprotein deltar også i eliminasjonen. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er ca. 3 timer.

Felles for Statiner:

Etablert koronarsykdom uavhengig av kolesterolnivå.

Voksne personer med diabetes (> 40 år), uavhengig av forekomst av koronarsykdom, dersom LDL-kolesterol er over 3,5 mmol/l eller ved forekomst av andre risikofaktorer. Yngre pasienter med diabetes (18–39 år) vurderes ved høy risiko for kardiovaskulær sykdom.

Ved hjerneinfarkt eller TIA ble det vist effekt på kardiovaskulær risiko ved å senke LDL-kolesterol til < 1,8 mmol/l og statinbehandling anbefales vanligvis hvis LDL-kolesterol er > 2 mmol/l (svak dokumentasjon hos pasienter over 80 år, bør vurderes individuelt). Etter hjerteinfarkt vil mål-LDL være < 1,4 mmol/l.

Kronisk nyresvikt hos pasienter > 50 år som ikke behandles med kronisk dialyse.

Hyperkolesterolemi etter råd om diett og livsstilsendring. Både primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi. Tilleggsbehandling ved hypertriglyseridemi. Ved primærprofylakse (isolert hyperlipidemi), med eller uten hypertensjon baserer behandlingen seg på vurderinger av fremtidig risiko for kardiovaskulær sykdom, se også omtale i de enkelte kapitlene (Diabetes mellitus, Hypertensjon og Hyperlipidemi). Behandling av personer med førhøyet Lp(a) ut fra vurdering av total risiko og etter Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom.

Vanlig startdose er 20 mg. Doser over 40 mg brukes sjelden og andre alternativer anbefales. Bør tas til måltider for å lette absorpsjonen, ev. alt samlet om kvelden. Ved sterkt nedsatt nyrefunksjon bør man redusere dosen til 10 mg daglig og vurdere nøye om høyere dose er nødvendig.

Felles for Statiner:

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling.

Som primærprofylakse vil behandlingsmål variere ut fra alder, estimert total risiko og komorbiditet.

Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,4 mmol/l og ≥ 50 % reduksjon i LDL. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid (eks. atorvastatin) kan tas når som helst på døgnet, men bør tas til samme tid.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 80 mg forventes ingen eller lette symptomer

Klinikk og behandling: Som for statiner, se nedenfor.

Felles for Statiner:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Hodepine, svimmelhet, somnolens og myalgier. Munntørrhet, brekninger og diaré. Ev. rabdomyolyse og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Statiner:

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, kan de være alvorlige. Muskel- og leddbivirkninger rapporteres hyppig i klinisk praksis og i kliniske studier, men forskjellen mellom statin og placebodeltakere er svært liten. Mange rapporterer bivirkninger på placebo-behandling som opphører når de ikke tar tabletter. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater (gemfibrozil) som hemmer leveropptaket av statiner og dermed øker plasmakonsentrasjonen, i kombinasjon med ezetimib, samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner eller bivirkninger forårsaket av noceboeffekt.

Felles for Statiner:

Nedsatt leverfunksjon, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Felles for Statiner:

Graviditet: Kontraindisert. Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker.

Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Vanligvis kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Felles for Statiner:

Felles for Statiner:

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Stiger serumtransaminaser >3 ganger øvre referanseverdi og vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering. Hos pasienter som rapporterer nye eller endrede muskelsmerter (mistanke om myopatiutvikling), måles kreatinkinase (CK) og nyrefunksjon. Dersom CK stiger >5 ganger referanseverdi må behandling seponeres. Uten symptomer behøver en ikke kontrollere CK rutinemessig. Muskelbivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Se under bivirkninger. Vanligvis vil en forsøke å reintrodusere statin (ev. bytte til et alternativt statin) etter en behandlingspause på noen uker hvor en evaluerer symptomer og kontrollerer blodprøver. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling. Statiner kan forverre myasthenia gravis.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling.

Felles for Statiner:

Informer om at de fleste pasienter tåler medikamentet godt, men gjør også oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Se omtale av muskelsmerter under bivirkningsavsnittet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).

Felles for Statiner:

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Reduksjonen er dose-avhengig. Høy-dose/høy-intensitetsbehandling defineres som dosen av et statin som gir ≥50 % LDL-reduksjon, mens moderat-intensitetsbehandling defineres som en dose av et statin som medfører reduksjon i LDL på 30-50 %. Triglyserider reduseres vanligvis med ca. 10-20 %, mens høy-intensitetsbehandling kan gi reduksjon på opptil 40 %. HDL-kolesterol økes med 5-10 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Lp(a) påvirkes i liten grad. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Anti-inflammatoriske effekter av statiner er best dokumentert, og det er vist at statinbehandling fører til redusert CRP-produksjon i hepatocytter. Andre virkningskomponenter som er påvist er: nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag. Den kliniske betydningen av disse effektene er ukjent.

Statiner er den medikamentgruppen som er best dokumentert i store, randomiserte studier. Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved etablert koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Hos voksne >50 år med kronisk nyresvikt som ikke behandles med kronisk dialyse anbefales statinbehandling for å redusere kardiovaskulær risiko uavhengig av LDL-nivå. Statinbehandling som primærprofylakse vurderes ut fra lipidverdier, alder og samlet risiko.

Hydrofilt. Biotilgjengeligheten er ca. 18 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres i liten grad. Ca. 50 % utskilles uforandret i urinen. Transportørmedierte utskillelsesmekanismer fra lever til galle. Enterohepatisk resirkulasjon. Halveringstiden er 1-2 timer.

Felles for Statiner:

Etablert koronarsykdom uavhengig av kolesterolnivå.

Voksne personer med diabetes (> 40 år), uavhengig av forekomst av koronarsykdom, dersom LDL-kolesterol er over 3,5 mmol/l eller ved forekomst av andre risikofaktorer. Yngre pasienter med diabetes (18–39 år) vurderes ved høy risiko for kardiovaskulær sykdom.

Ved hjerneinfarkt eller TIA ble det vist effekt på kardiovaskulær risiko ved å senke LDL-kolesterol til < 1,8 mmol/l og statinbehandling anbefales vanligvis hvis LDL-kolesterol er > 2 mmol/l (svak dokumentasjon hos pasienter over 80 år, bør vurderes individuelt). Etter hjerteinfarkt vil mål-LDL være < 1,4 mmol/l.

Kronisk nyresvikt hos pasienter > 50 år som ikke behandles med kronisk dialyse.

Hyperkolesterolemi etter råd om diett og livsstilsendring. Både primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi. Tilleggsbehandling ved hypertriglyseridemi. Ved primærprofylakse (isolert hyperlipidemi), med eller uten hypertensjon baserer behandlingen seg på vurderinger av fremtidig risiko for kardiovaskulær sykdom, se også omtale i de enkelte kapitlene (Diabetes mellitus, Hypertensjon og Hyperlipidemi). Behandling av personer med førhøyet Lp(a) ut fra vurdering av total risiko og etter Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom.

Vanlig startdose: 10-20 mg en gang daglig. Dosen økes om nødvendig til 40 mg en gang daglig. Dosereduksjon ved nedsatt lever eller nyrefunksjon til 10 mg/døgn. Inntas fortrinnsvis om kvelden. Kan tas med eller uten mat.

For dosering til barn, se Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE).

Felles for Statiner:

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling.

Som primærprofylakse vil behandlingsmål variere ut fra alder, estimert total risiko og komorbiditet.

Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,4 mmol/l og ≥ 50 % reduksjon i LDL. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid (eks. atorvastatin) kan tas når som helst på døgnet, men bør tas til samme tid.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 100 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: 280–3000 mg ga ingen forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Statiner nedenfor.

Felles for Statiner:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Hodepine, svimmelhet, somnolens og myalgier. Munntørrhet, brekninger og diaré. Ev. rabdomyolyse og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Statiner:

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, kan de være alvorlige. Muskel- og leddbivirkninger rapporteres hyppig i klinisk praksis og i kliniske studier, men forskjellen mellom statin og placebodeltakere er svært liten. Mange rapporterer bivirkninger på placebo-behandling som opphører når de ikke tar tabletter. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater (gemfibrozil) som hemmer leveropptaket av statiner og dermed øker plasmakonsentrasjonen, i kombinasjon med ezetimib, samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner eller bivirkninger forårsaket av noceboeffekt.

Felles for Statiner:

Nedsatt leverfunksjon, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Felles for Statiner:

Graviditet: Kontraindisert. Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker.

Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Vanligvis kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Felles for Statiner:

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Stiger serumtransaminaser >3 ganger øvre referanseverdi og vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering. Hos pasienter som rapporterer nye eller endrede muskelsmerter (mistanke om myopatiutvikling), måles kreatinkinase (CK) og nyrefunksjon. Dersom CK stiger >5 ganger referanseverdi må behandling seponeres. Uten symptomer behøver en ikke kontrollere CK rutinemessig. Muskelbivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Se under bivirkninger. Vanligvis vil en forsøke å reintrodusere statin (ev. bytte til et alternativt statin) etter en behandlingspause på noen uker hvor en evaluerer symptomer og kontrollerer blodprøver. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling. Statiner kan forverre myasthenia gravis.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling.

Felles for Statiner:

Informer om at de fleste pasienter tåler medikamentet godt, men gjør også oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Se omtale av muskelsmerter under bivirkningsavsnittet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).

Felles for Statiner:

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Reduksjonen er dose-avhengig. Høy-dose/høy-intensitetsbehandling defineres som dosen av et statin som gir ≥50 % LDL-reduksjon, mens moderat-intensitetsbehandling defineres som en dose av et statin som medfører reduksjon i LDL på 30-50 %. Triglyserider reduseres vanligvis med ca. 10-20 %, mens høy-intensitetsbehandling kan gi reduksjon på opptil 40 %. HDL-kolesterol økes med 5-10 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Lp(a) påvirkes i liten grad. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Anti-inflammatoriske effekter av statiner er best dokumentert, og det er vist at statinbehandling fører til redusert CRP-produksjon i hepatocytter. Andre virkningskomponenter som er påvist er: nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag. Den kliniske betydningen av disse effektene er ukjent.

Statiner er den medikamentgruppen som er best dokumentert i store, randomiserte studier. Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved etablert koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Hos voksne >50 år med kronisk nyresvikt som ikke behandles med kronisk dialyse anbefales statinbehandling for å redusere kardiovaskulær risiko uavhengig av LDL-nivå. Statinbehandling som primærprofylakse vurderes ut fra lipidverdier, alder og samlet risiko.

Hydrofilt. Biotilgjengelighet ca. 20 % ved peroral tilførsel. Fordobling av systemisk tilgjengelighet hos østasiater sammenlignet med kaukasiere. Transporteres inn i lever. Metaboliseres i liten grad (hovedsakelig av CYP2C9) til metabolitter som til dels har liten aktivitet og til dels er inaktive. Halveringstid ca. 20 timer. Elimineres (90 %) uforandret i feces.

De godkjente indikasjonene er:

Primær hyperkolesterolemi (type IIa inkludert heterozygot familiær hyperkolesterolemi) eller blandet dyslipidemi (type IIb), som tillegg til diett når responsen på diett og andre ikke-farmakologiske tiltak (f.eks. fysisk aktivitet, vektreduksjon) er utilstrekkelig.

Homozygot familiær hyperkolesterolemi som tillegg til diett og andre lipidsenkende tiltak (f.eks. LDL aferese) eller hvis slike tiltak ikke er egnet.

Profylakse mot alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter som antas å ha høy risiko for en første kardiovaskulær hendelse, som supplement til korreksjon av andre risikofaktorer.

Anbefalt oppstartdose er vanligvis 10 mg peroralt en gang daglig, når som helst på dagen. Oppjustering til 20 mg daglig kan om nødvendig foretas etter 4 uker. Pga. økt rapportering av bivirkninger ved 40 mg daglig bør opptrapping til denne doseringen bare overveies hos pasienter med uttalt hyperkolesterolemi og høy kardiovaskulær risiko og som ikke er disponert for myopati og rabdomyolyse (se nedenfor). Ved dosering på 40 mg daglig bør pasienten følges særlig nøye, og behandling bør revurderes jevnlig med mulighet for dosereduksjon. Hos østasiater anbefales startdose på 5 mg og maksimaldose 20 mg daglig.

For dosering til barn, se Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE).

Felles for Statiner:

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling.

Som primærprofylakse vil behandlingsmål variere ut fra alder, estimert total risiko og komorbiditet.

Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,4 mmol/l og ≥ 50 % reduksjon i LDL. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid (eks. atorvastatin) kan tas når som helst på døgnet, men bør tas til samme tid.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 100 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Statiner nedenfor.

Felles for Statiner:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Hodepine, svimmelhet, somnolens og myalgier. Munntørrhet, brekninger og diaré. Ev. rabdomyolyse og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Statiner:

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, kan de være alvorlige. Muskel- og leddbivirkninger rapporteres hyppig i klinisk praksis og i kliniske studier, men forskjellen mellom statin og placebodeltakere er svært liten. Mange rapporterer bivirkninger på placebo-behandling som opphører når de ikke tar tabletter. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater (gemfibrozil) som hemmer leveropptaket av statiner og dermed øker plasmakonsentrasjonen, i kombinasjon med ezetimib, samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner eller bivirkninger forårsaket av noceboeffekt.

Felles for Statiner:

Nedsatt leverfunksjon, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Felles for Statiner:

Graviditet: Kontraindisert. Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker.

Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Vanligvis kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Felles for Statiner:

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Stiger serumtransaminaser >3 ganger øvre referanseverdi og vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering. Hos pasienter som rapporterer nye eller endrede muskelsmerter (mistanke om myopatiutvikling), måles kreatinkinase (CK) og nyrefunksjon. Dersom CK stiger >5 ganger referanseverdi må behandling seponeres. Uten symptomer behøver en ikke kontrollere CK rutinemessig. Muskelbivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Se under bivirkninger. Vanligvis vil en forsøke å reintrodusere statin (ev. bytte til et alternativt statin) etter en behandlingspause på noen uker hvor en evaluerer symptomer og kontrollerer blodprøver. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling. Statiner kan forverre myasthenia gravis.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling.

Felles for Statiner:

Informer om at de fleste pasienter tåler medikamentet godt, men gjør også oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Se omtale av muskelsmerter under bivirkningsavsnittet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).

Nedsatt leverfunksjon/aktiv leversykdom. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR< 30), særlig høye doser. Dosering på 40 mg daglig er kontraindisert hos pasienter som er disponert for myopati og rabdomyolyse. Om faktorer som disponerer for dette, se Statiner.

Felles for Statiner:

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Reduksjonen er dose-avhengig. Høy-dose/høy-intensitetsbehandling defineres som dosen av et statin som gir ≥50 % LDL-reduksjon, mens moderat-intensitetsbehandling defineres som en dose av et statin som medfører reduksjon i LDL på 30-50 %. Triglyserider reduseres vanligvis med ca. 10-20 %, mens høy-intensitetsbehandling kan gi reduksjon på opptil 40 %. HDL-kolesterol økes med 5-10 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Lp(a) påvirkes i liten grad. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Anti-inflammatoriske effekter av statiner er best dokumentert, og det er vist at statinbehandling fører til redusert CRP-produksjon i hepatocytter. Andre virkningskomponenter som er påvist er: nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag. Den kliniske betydningen av disse effektene er ukjent.

Statiner er den medikamentgruppen som er best dokumentert i store, randomiserte studier. Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved etablert koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Hos voksne >50 år med kronisk nyresvikt som ikke behandles med kronisk dialyse anbefales statinbehandling for å redusere kardiovaskulær risiko uavhengig av LDL-nivå. Statinbehandling som primærprofylakse vurderes ut fra lipidverdier, alder og samlet risiko.

Simvastatin er en lipofil laktonprodrug som raskt diffunderer inn i leverceller og omdannes til aktiv substans. Biotilgjengeligheten av modersubstans er 5 % ved peroral tilførsel. Betydelig førstepassasjemetabolisme i leveren ved CYP3A4. Transportøren P-glykoprotein deltar også i eliminasjonen. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er 2–3 timer.

Felles for Statiner:

Etablert koronarsykdom uavhengig av kolesterolnivå.

Voksne personer med diabetes (> 40 år), uavhengig av forekomst av koronarsykdom, dersom LDL-kolesterol er over 3,5 mmol/l eller ved forekomst av andre risikofaktorer. Yngre pasienter med diabetes (18–39 år) vurderes ved høy risiko for kardiovaskulær sykdom.

Ved hjerneinfarkt eller TIA ble det vist effekt på kardiovaskulær risiko ved å senke LDL-kolesterol til < 1,8 mmol/l og statinbehandling anbefales vanligvis hvis LDL-kolesterol er > 2 mmol/l (svak dokumentasjon hos pasienter over 80 år, bør vurderes individuelt). Etter hjerteinfarkt vil mål-LDL være < 1,4 mmol/l.

Kronisk nyresvikt hos pasienter > 50 år som ikke behandles med kronisk dialyse.

Hyperkolesterolemi etter råd om diett og livsstilsendring. Både primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi. Tilleggsbehandling ved hypertriglyseridemi. Ved primærprofylakse (isolert hyperlipidemi), med eller uten hypertensjon baserer behandlingen seg på vurderinger av fremtidig risiko for kardiovaskulær sykdom, se også omtale i de enkelte kapitlene (Diabetes mellitus, Hypertensjon og Hyperlipidemi). Behandling av personer med førhøyet Lp(a) ut fra vurdering av total risiko og etter Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom.

Initialt: 20 mg en gang daglig. Sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt: Vanligvis 40 mg en gang daglig (bør tas om kvelden).

Maksimal anbefalt døgndose: 80 mg, men vanligvis anbefales alternative midler ved behov for døgndoser over 40 mg pga. rapporter om økt forekomst av myopati ved 80 mg dosering. Ved sterkt redusert nyrefunksjon eller samtidig behandling med fibrater bør doser over 10 mg unngås.

For dosering til barn, se Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE).

Felles for Statiner:

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling.

Som primærprofylakse vil behandlingsmål variere ut fra alder, estimert total risiko og komorbiditet.

Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,4 mmol/l og ≥ 50 % reduksjon i LDL. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid (eks. atorvastatin) kan tas når som helst på døgnet, men bør tas til samme tid.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 120 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Statiner nedenfor.

Felles for Statiner:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Hodepine, svimmelhet, somnolens og myalgier. Munntørrhet, brekninger og diaré. Ev. rabdomyolyse og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Statiner:

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, kan de være alvorlige. Muskel- og leddbivirkninger rapporteres hyppig i klinisk praksis og i kliniske studier, men forskjellen mellom statin og placebodeltakere er svært liten. Mange rapporterer bivirkninger på placebo-behandling som opphører når de ikke tar tabletter. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater (gemfibrozil) som hemmer leveropptaket av statiner og dermed øker plasmakonsentrasjonen, i kombinasjon med ezetimib, samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner eller bivirkninger forårsaket av noceboeffekt.

Felles for Statiner:

Nedsatt leverfunksjon, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Felles for Statiner:

Graviditet: Kontraindisert. Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker.

Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Vanligvis kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Felles for Statiner:

Felles for Statiner:

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Stiger serumtransaminaser >3 ganger øvre referanseverdi og vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering. Hos pasienter som rapporterer nye eller endrede muskelsmerter (mistanke om myopatiutvikling), måles kreatinkinase (CK) og nyrefunksjon. Dersom CK stiger >5 ganger referanseverdi må behandling seponeres. Uten symptomer behøver en ikke kontrollere CK rutinemessig. Muskelbivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Se under bivirkninger. Vanligvis vil en forsøke å reintrodusere statin (ev. bytte til et alternativt statin) etter en behandlingspause på noen uker hvor en evaluerer symptomer og kontrollerer blodprøver. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling. Statiner kan forverre myasthenia gravis.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling.

Felles for Statiner:

Informer om at de fleste pasienter tåler medikamentet godt, men gjør også oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Se omtale av muskelsmerter under bivirkningsavsnittet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).

For utfyllende legemiddelomtale, se Ezetimib, og Atorvastatin

1. Ezetimib: Se Ezetimib
2. Atorvastatin: Se Atorvastatin

Kombinasjon av ezetimib, som hemmer absorpsjon av kolesterol og relaterte plantesteroler fra tarmen (se ezetimib Ezetimib) og atorvastatin som reduserer syntesen av kolesterol i lever ved å hemme enzymet HMG-CoA-reduktase. Kombinasjonen er vist å gi en sterkere reduksjon av LDL-kolesterol enn hvert legemiddel alene. Kan være egnet når statin alene ikke gir den ønskede LDL-senkning.

Hyperkolesterolemi hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med et statin alene.

Sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt.

Finnes i fiksert dose 10 mg ezetimib i kombinasjon med økende dose atorvastatin 10, 20, 40 eller 80 mg. Gis daglig som enkeltdose.

For utfyllende legemiddelomtale, se Ezetimib, og Simvastatin

1. Ezetimib: Se Ezetimib
2. Simvastatin: Se Simvastatin

Kombinasjon av ezetimib, som hemmer absorpsjon av kolesterol og relaterte plantesteroler fra tarmen (se ezetimib Ezetimib) og simvastatin som reduserer syntesen av kolesterol i lever ved å hemme enzymet HMG-CoA-reduktase. Kombinasjonen er vist å gi en sterkere reduksjon av LDL-kolesterol enn hvert legemiddel alene. Kan være egnet når statin alene ikke gir den ønskede LDL-senkning.

Hyperkolesterolemi hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med et statin alene.

Sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt.

10 mg/20 mg eller 10 mg/40 mg ezetimib/simvastatin som enkeltdose om kvelden.

For utfyllende legemiddelomtale inkludert kontraindikasjoner og forsiktighetsregler, se Statiner, Ezetimib og Rosuvastatin.

1. Ezetimib: Se Ezetimib
2. Rosuvastatin: Se Rosuvastatin

Kombinasjon av ezetimib, som hemmer absorpsjon av kolesterol og relaterte plantesteroler fra tarmen (se ezetimib Ezetimib) og rosuvastatin som reduserer syntesen av kolesterol i lever ved å hemme enzymet HMG-CoA-reduktase (se Rosuvastatin). Kombinasjonen er vist å gi en sterkere reduksjon av LDL-kolesterol enn hvert legemiddel alene. Kan være egnet når statin alene ikke gir den ønskede LDL-senkning.

Primær hyperkolesterolemi/homozygot familiær hyperkolesterolemi hos voksne pasienter: Til pasienter hvor behandlingsmål ikke er oppnådd med statin alene eller som er tilstrekkelig kontrollert med rosuvastatin i kombinasjon med ezetimib gitt som separate preparater med samme dosering.

Forebygging av kardiovaskulære hendelser hos voksne pasienter med etablert koronarsykdom: Til pasienter som er tilstrekkelig kontrollert med rosuvastatin og ezetimib gitt som separate preparater med samme dosering.

1 tablett daglig. Tablettene er tilgjengelig i tre ulike doser av rosuvastatin i kombinasjon med fastdosering av ezetimib.

Behandlingsstart og dosejustering skal gjøres med separate komponenter. Når en har oppnådd mål-LDL med kombinasjonen rosuvastatin og ezetimib gitt separat kan kombinasjonspreparat med fastdose benyttes.

Høymolekylære, ikke-absorberbare, positivt ladede substanser som binder de negativt ladede gallesyrer. Komplekset med gallesyrer i tarmen utskilles i feces. Dette fører til fjernelse av gallesyrer fra det enterohepatiske kretsløp. Det inntrer en økt metabolisme av kolesterol til gallesyre og nedsatt absorpsjon av eksogent kolesterol. Sekundært øker antall LDL reseptorer. Dette resulterer i et lavere kolesterolnivå i serum. Effekten reduseres noe ved at den endogene kolesterolsyntesen økes (pga. oppregulering av HMG-CoA-reduktase). Totalkolesterol reduseres med 10–25 %, LDL-kolesterol med 18-25 %. Maksimaleffekten inntrer i løpet av to uker. Ingen effekt av betydning på HDL-kolesterol. Triglyserider øker noe, forbigående hos de fleste, men persisterende hos noen med hypertriglyseridemi på forhånd. Bruken av resiner har avtatt betraktelig etter at nyere, mer effektive lipidsenkende medikamenter er blitt tilgjengelig.

Absorberes ikke. Danner et kompleks med gallesyrer og utskilles i feces.

Hyperkolesterolemi. Som tillegg til statin og/eller ezetimib for å oppnå ønsket reduksjon i LDL-kolesterol. Ev. alternativ ved statinintoleranse. Kolestyramin dessuten: Pruritus ved partiell galleveisobstruksjon og gallesyreindusert diaré.

Effekten av resiner økes ved kombinasjon med statiner, men disse må ikke tilføres samtidig (se interaksjoner). Siden resiner kan påvirke absorpsjonen av en rekke andre legemidler dersom de gis samtidig, bør andre legemidler som hovedregel tas minst 1 time før eller 4–6 timer etter resin.

Toksisitet for gruppen: Lav akutt toksisitet. Virker lokalt i tarmen.

Klinikk for gruppen: Ev. GI-symptomer. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Gastrointestinale plager begrenser ofte bruken. Obstipasjon, av og til kvalme, diaré, og brekninger, delvis forbigående. Redusert kalsiumabsorpsjon. Økt triglyseridnivå i plasma. Blødningstendens ved langvarig behandling (redusert vitamin K absorpsjon). Nedsatt absorpsjon av folsyre har vært registrert. Siden resinene gis som kloridsalt, observeres en sjelden gang hyperkloremisk acidose.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Kan forhindre absorpsjon av vitaminer og viktige næringsstoffer.

Amming: Passerer ikke over i morsmelk. Kan brukes av ammende.

Leversykdom. Ulcerøs kolitt. Divertikulitt. Bør unngås hos pasienter med kjent hypertriglyseridemi. Må kontrolleres. Ved langvarig behandling bør vitamin A, D, E, ev. K, gis, og særlig til barn bør folsyre gis. Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Fullstendig galleveisobstruksjon. Graviditet.

For utfyllende legemiddelomtale, se Resiner

1. Voksne: 12–24 g/døgn fordelt på 2–4 doser
2. Barn: Initial dose: (Vekt i kg × voksendose)/70. Deretter kan dosen økes gradvis inntil ønsket effekt oppnås. Se KOBLE for detaljer.

Pulveret blandes med væske (vann, saft eller melk), 90–120 ml per dosepulver. For å unngå obstipasjon bør man starte med lav dosering (2–5 g/døgn i en uke) som gradvis økes.

Felles for Resiner:

Toksisitet for gruppen: Lav akutt toksisitet. Virker lokalt i tarmen.

Klinikk for gruppen: Ev. GI-symptomer. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

For utfyllende legemiddelomtale, se Resiner

Kolestipol har ikke lenger markedsføringstillatelse i Norge og må forskrives på godkjenningsfritak.

Voksne: 5–30 g/døgn fordelt på 1–4 doser. Startdose 5 g, 1-2 ganger daglig
Finnes som granulat til mikstur (5 g/dosepose) og tabletter (1 g).

Pulveret blandes med væske (vann, saft eller melk), 90–120 ml per pose dosepulver. For å unngå obstipasjon bør man starte med lav dosering (2–5 g/døgn i en uke) som gradvis økes.

Felles for Resiner:

Toksisitet for gruppen: Lav akutt toksisitet. Virker lokalt i tarmen.

Klinikk for gruppen: Ev. GI-symptomer. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

For utfyllende legemiddelomtale, se Resiner

Kolesevelam er en polymer i form av hydrofil gel som gis som filmdrasjerte tabletter.

1. Voksne: 2,5–3,75 g (4–6 tabl) /døgn fordelt på 1–2 doser. Maksimalt. 4,38 g (7 tabl)/døgn.
2. Barn: Anbefales ikke siden sikkerhet og effekt ikke er fastslått.

Tablettene tas sammen med væske til måltid.

Felles for Resiner:

Toksisitet for gruppen: Lav akutt toksisitet. Virker lokalt i tarmen.

Klinikk for gruppen: Ev. GI-symptomer. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Fibrater er agonister til en av de peroxisom-proliferator-aktiverte reseptorene (PPAR-α), som tilhører gruppen av nukleære reseptorer og regulerer transkripsjon av gener som er involvert i lipid- og glukosemetabolisme, inflammasjon og endotelfunksjon. PPAR-α uttrykkes først og fremst i lever og brunt fettvev og i mindre grad i nyre, hjerte og skjelettmuskel. Fibratenes stimulering av disse reseptorene fører til endringer i flere faktorer som regulerer metabolismen av lipoproteiner. Oksidasjonen av fettsyrer øker. Økt syntese av lipoproteinlipasen i karendotelet gir økt hydrolyse av triglyserider i kylomikroner og VLDL-partikler med frigjøring av frie fettsyrer som dermed kan lagres i fettvev eller metaboliseres i skjelettmuskulatur. Det skjer en økt overføring av kolesterolestere fra VLDL til HDL. Redusert produksjon av apolipoprotein (apo) C-III kan muligens føre til økt omdannelse av VLDL, men dette er ikke klart. Dessuten reduseres VLDL-produksjonen i leveren, mens opptaket av LDL i leveren øker. Totaleffekten på lipoproteinene er til dels varierende avhengig bl.a. av pasientens utgangsverdier og type hyperlipidemi. Det skjer en konsistent reduksjon av både fastende og post-prandialt triglyseridnivå og VLDL-kolesterol. LDL reduseres ofte, men ikke alltid. HDL-kolesterol angis vanligvis å øke noe (≤20 %). Risiko for alvorlig myopati. Risiko ser ut til å være mer uttalt for gemfibrozil enn fenofibrat.

I enkelte studier med fibrater i monoterapi sees en moderat reduksjon i ikke-fatale kardiovaskulære hendelser. En slik gevinst har ikke vært påvist når fibrater er gitt i tillegg til statin. Effekt på kardiovaskulær eller total mortalitet er ikke vist.

Som tilleggslegemiddel ved høy risiko for kardiovaskulær sykdom når det foreligger forhøyede nivåer av både totalkolesterol og triglyserider og redusert HDL-kolesterol. Effekten synes å være mest fremtredende hos pasienter med høye triglyseridnivåer og lav HDL.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Tretthet, svimmelhet, magesmerter, kvalme, brekninger, diaré og muskel- og skjelettsmerter. Ev. leverpåvirkning og rabdomyolyse.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling.

Ved kombinasjon med statiner må mulighet for utvikling av myopati overveies.

For mer informasjon samt vedrørende indikasjoner, se Fibrater

Gemfibrozil markedsføres ikke i Norge, men er tilgjengelig på godkjenningsfritak.

Gemfibrozil senker totalkolesterol med ca. 10 % og triglyserider med 20-50 %. HDL-kolesterol øker med ca. 10 %, men paradoks reduksjon er også rapportert. LDL-kolesterol øker hos noen pasienter og faller hos andre. Reduksjon i plasmafibrinogen. Antiinflammatorisk effekt ved å redusere nivå av flere proinflammatoriske substanser.

Biotilgjengeligheten er 98 % ved peroral tilførsel i nær tilslutning til et måltid. Elimineres ved metabolisme i stor grad i leveren ved CYP3A4. Halveringstiden er 1-1,5 timer.

1200 mg daglig oppdelt i to doser minst 30 minutter før måltid. For pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon er startdosen 900 mg daglig.

Toksisitet: Barn: < 1200 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Fibrater nedenfor.

Felles for Fibrater:

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Tretthet, svimmelhet, magesmerter, kvalme, brekninger, diaré og muskel- og skjelettsmerter. Ev. leverpåvirkning og rabdomyolyse.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling.

Myalgi/myopati (myositt) særlig i kombinasjon med statiner. CK-stigning og rabdomyolyse i sjeldne tilfeller. Kvalme, svimmelhet, utslett. Lett vektøkning. Allergiske hudreaksjoner. Tretthet. Økning i levertransaminaser. Økt tendens til gallestein. Leukopeni.

Graviditet: Opplysninger mangler. Fordi kolesterol og andre produkter i kolesterolsyntesen er nødvendige for fosterutviklingen kan risiko for skadelige effekter på fosteret ikke utelukkes.

Amming: Opplysninger om amming mangler.

Redusert lever- og nyrefunksjon. Transaminaseverdier kontrolleres den første tiden etter start av behandling. Bør ikke brukes ved tilstander med lavt serum-albumin (nefrotisk syndrom). Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk. Bør ikke kombineres med statin pga. risiko for myopati (gjelder ikke andre fibrater).

Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlig nyresvikt. Gallesten/galleblæresykdom.

For mer informasjon samt vedrørende indikasjoner, se Fibrater

Det er rapportert betydelige variasjoner i effekter av fenofibrat på lipider. Hovedeffekten er på reduksjon i triglyserider (opptil 50 % reduksjon). Det angis at LDL-kolesterol reduseres med 20 % samt at HDL-kolesterol økes med 10-20 %. Det er imidlertid også rapportert paradoks reduksjon av HDL-kolesterol.. Det er ikke vist effekt på kliniske endepunkter av å legge til fenofibrat til statinbehandling.

Fenofibrat er en prodrug i form av ester. Absorpsjonen økes ved samtidig matinntak. Hydrolyseres raskt av esteraser til den aktive metabolitten fenofibratsyre. Biotilgjengeligheten er ca. 60 %. Fenofibratsyre er sterkt proteinbundet (> 99 %) og kan fortrenge warfarin fra proteinbindingsstedene. Utskilles hovedsakelig i urinen, for det meste som glukuronidkonjugat. Halveringstid for fenofibratsyre er ca. 20 timer.

Peroralt som kapsler med matinntak.

Voksne: Vanligvis 100-200 mg en gang daglig.

Dosen skal reduseres ved nedsatt nyrefunksjon.

Toksisitet: Barn: < 600 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Fibrater nedenfor.

Felles for Fibrater:

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Tretthet, svimmelhet, magesmerter, kvalme, brekninger, diaré og muskel- og skjelettsmerter. Ev. leverpåvirkning og rabdomyolyse.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling.

Abdominalsmerter, ubehag, kvalme, brekninger, diaré, men gastrointestinale plager er relativt sjeldne og lite uttalte. Moderat økning av levertransaminaser. Kan gi økt tendens til gallestein og pankreatitt. Lett vektøkning. Allergiske hudreaksjoner. I sjeldne tilfeller fotosensibilisering. Mulig økt risiko for dyp venetrombose og lungeemboli. Svimmelhet og tretthet. Økning av serum-kreatinin. Myalgi/myopati (myositt) særlig i kombinasjon med statiner (mindre vanlig enn for gemfibrozil).

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Hos pasienter som behandles med warfarin, skal warfarindosen reduseres med ca. 1/3 før behandlingen med fenofibrat starter og deretter ev. justeres på grunnlag av INR-verdier. Ved kombinasjon med statiner må man være spesielt oppmerksom på symptomer og funn som kan tyde på utvikling av myopati. Det samme gjelder pasienter som av andre grunner er disponert for myopati. Siden preparatet inneholder laktose, skal det ikke gis til pasienter med laktoseintoleranse. Dosen skal reduseres ved nedsatt nyrefunksjon. Transaminaseverdier kontrolleres hver tredje måned det første året av behandlingen. Ved økning til mer enn 2–3 ganger øvre grenseverdi avbrytes behandlingen.

Kontraindisert hos pasienter med alvorlig lever- eller nyresvikt, ved gallesteinsykdom, biliær cirrhose, pankreatitt (bortsett fra pankreatitt indusert av alvorlig hypertriglyseridemi) og hos pasienter som har fotosensibilitet for fibrater eller ketoprofen. Laktoseintoleranse.

PCSK9-hemmere representerer en relativt ny type legemidler i behandlingen av hyperkolesterolemi. Dette er monoklonale antistoffer som inaktiverer proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) i plasma. PCSK9-proteinet i plasma bindes til LDL-reseptorer og bidrar til nedbrytning av LDL-reseptorene i lever. Inaktivering av PCSK9 fører til redusert nedbrytning og dermed økt resirkulering av LDL-reseptorer til overflaten av levercellene, og dermed fjernes mer LDL-kolesterol fra blodbanen. Statiner virker også ved å øke LDL-reseptorekspresjonen i lever slik at kombinasjonsbehandling gir en additiv effekt på LDL-kolesterol i plasma. Statiner øker levercellenes produksjon av PCSK9, noe som kan bidra til redusert effekt av statiner. Dette vil også bidra til den additive effekten av å kombinere statiner med PCSK9-hemmere. Samtidig bruk av statiner fører til en lett økt eliminasjon (ca. 20 %) av PCSK9-hemmere bl.a. via økt konsentrasjon av PCSK9, men dosejustering er ikke nødvendig. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon. PCSK9-hemmerne, som må gis som injeksjon, medfører betydelig reduksjon i LDL-kolesterol på 40–60 % i placebokontrollerte studier. Effekten på LDL-kolesterol ser ut til å være uavhengig av annen, samtidig, lipidsenkende behandling. De er blitt gitt i tillegg til maksimalt tolerert statindose. Det er også vist effekt på LDL-kolesterol når PCSK9-hemmere er gitt til statin-intolerante pasienter. I kliniske studier har en inkludert pasienter med primær hyperkolesterolemi, blandet dyslipidemi, homozygot familiær hyperkolesterolemi (med residual ekspresjon av LDL-reseptor), samt etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. I tillegg til effekten på LDL-kolesterol sees en moderat reduksjon i triglyseridnivå samt en liten økning i HDL-kolesterol.

PCSK9-hemmere er vist i randomiserte, placebo-kontrollerte studier å redusere non-fatale kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt og hjerneslag, men ikke kardiovaskulær død.

Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær (FH) og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, og pediatriske pasienter (alirokumab >8 år, evolokumab >10 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, som tilleggsbehandling til diett: I kombinasjon med et statin eller med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterol (LDL-C)-mål med høyeste tolererte dose av et statin, eller alene eller i kombinasjon med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom hos voksne: I kombinasjon med maks. tolerert dose av et statin med eller uten andre lipidsenkende behandlinger, eller, alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolokumab er i tillegg indisert hos voksne og ungdom ≥ 12 år med homozygot familiær hyperkolesterolemi, i kombinasjon med annen lipidsenkende behandling.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Ukjent om morsmelkens sammensetning påvirkes. Se monoklonale antistoffer M.

Før oppstart bør sekundære årsaker til hyperlipidemi eller blandet dyslipidemi (f.eks. nefrotisk syndrom, hypotyreose) utelukkes. Brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ingen data tilgjengelig for slike pasienter).

Ferdigfylt penn til engangsbruk. Bør romtempereres før bruk. Injiseres under huden på mage, lår eller overarm, i frisk, uskadet hud. Injeksjonssted skiftes hver gang. Samme injeksjonssted skal ikke brukes samtidig for andre legemidler.

Felles for PCSK9-hemmere:

PCSK9-hemmere representerer en relativt ny type legemidler i behandlingen av hyperkolesterolemi. Dette er monoklonale antistoffer som inaktiverer proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) i plasma. PCSK9-proteinet i plasma bindes til LDL-reseptorer og bidrar til nedbrytning av LDL-reseptorene i lever. Inaktivering av PCSK9 fører til redusert nedbrytning og dermed økt resirkulering av LDL-reseptorer til overflaten av levercellene, og dermed fjernes mer LDL-kolesterol fra blodbanen. Statiner virker også ved å øke LDL-reseptorekspresjonen i lever slik at kombinasjonsbehandling gir en additiv effekt på LDL-kolesterol i plasma. Statiner øker levercellenes produksjon av PCSK9, noe som kan bidra til redusert effekt av statiner. Dette vil også bidra til den additive effekten av å kombinere statiner med PCSK9-hemmere. Samtidig bruk av statiner fører til en lett økt eliminasjon (ca. 20 %) av PCSK9-hemmere bl.a. via økt konsentrasjon av PCSK9, men dosejustering er ikke nødvendig. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon. PCSK9-hemmerne, som må gis som injeksjon, medfører betydelig reduksjon i LDL-kolesterol på 40–60 % i placebokontrollerte studier. Effekten på LDL-kolesterol ser ut til å være uavhengig av annen, samtidig, lipidsenkende behandling. De er blitt gitt i tillegg til maksimalt tolerert statindose. Det er også vist effekt på LDL-kolesterol når PCSK9-hemmere er gitt til statin-intolerante pasienter. I kliniske studier har en inkludert pasienter med primær hyperkolesterolemi, blandet dyslipidemi, homozygot familiær hyperkolesterolemi (med residual ekspresjon av LDL-reseptor), samt etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. I tillegg til effekten på LDL-kolesterol sees en moderat reduksjon i triglyseridnivå samt en liten økning i HDL-kolesterol.

PCSK9-hemmere er vist i randomiserte, placebo-kontrollerte studier å redusere non-fatale kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt og hjerneslag, men ikke kardiovaskulær død.

Tid til maks plasmakonsentrasjon etter s.c. injeksjon er 3–7 dager. Steady state nås etter 2–3 doser.

Halveringstid: 17–20 dager ved monoterapi, 12 dager ved samtidig behandling med et statin.

Metabolisme: Dels via binding til PCSK9 og dels via nedbrytning til peptider og aminosyrer. Nyrefunksjonen påvirker derfor ikke farmakokinetikken.

Felles for PCSK9-hemmere:

Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær (FH) og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, og pediatriske pasienter (alirokumab >8 år, evolokumab >10 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, som tilleggsbehandling til diett: I kombinasjon med et statin eller med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterol (LDL-C)-mål med høyeste tolererte dose av et statin, eller alene eller i kombinasjon med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom hos voksne: I kombinasjon med maks. tolerert dose av et statin med eller uten andre lipidsenkende behandlinger, eller, alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolokumab er i tillegg indisert hos voksne og ungdom ≥ 12 år med homozygot familiær hyperkolesterolemi, i kombinasjon med annen lipidsenkende behandling.

Individualiseres ut fra utgangsnivå av LDL-C, behandlingsmål og respons. Lipidnivået vurderes 4 uker etter oppstart eller dosejustering, og dosen kan justeres deretter. Den laveste dosen som gir ønsket LDL-C-reduksjon bør brukes. Til subkutan injeksjon (lår, abdomen, overarm).

Voksne inkl. eldre: Vanlig oppstartsdose er 75 mg 1 gang hver 2. uke. Hvis ønsket LDL-C-reduksjon er > 60 %, gis 150 mg 1 gang hver 2. uke. Alternativt 300 mg hver 4. uke. Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Hos barn >8 år og ungdom med heterozygot familiær hyperlipidemi (FH) justeres dosen etter kroppsvekt, 150 mg hver 4. uke ved kroppsvekt < 50 kg, 300 mg hver 4. uke ved kroppsvekt > 50 kg.

Behandling av barn: Kun under veiledning av spesialist på kompetansesenter (Lipidklinikken).

Vanlige: Kløe, reaksjoner på injeksjonsstedet inkl. erytem, hevelse, smerter/ømhet. Øvre luftveisplager inkl. smerter i munnhule og svelg (nasofaryngitt), rennende nese, nysing. Diaré. Økning i leverenzymer.

Sjeldne: Urtikaria, nummulat eksem. Hypersensitivitet (urtikaria), inkludert i sjeldne tilfeller alvorlige reaksjoner (vaskulitt).

Felles for PCSK9-hemmere:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Ukjent om morsmelkens sammensetning påvirkes. Se monoklonale antistoffer M.

Felles for PCSK9-hemmere:

Før oppstart bør sekundære årsaker til hyperlipidemi eller blandet dyslipidemi (f.eks. nefrotisk syndrom, hypotyreose) utelukkes. Brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ingen data tilgjengelig for slike pasienter).

Felles for PCSK9-hemmere:

Ferdigfylt penn til engangsbruk. Bør romtempereres før bruk. Injiseres under huden på mage, lår eller overarm, i frisk, uskadet hud. Injeksjonssted skiftes hver gang. Samme injeksjonssted skal ikke brukes samtidig for andre legemidler.

Felles for PCSK9-hemmere:

PCSK9-hemmere representerer en relativt ny type legemidler i behandlingen av hyperkolesterolemi. Dette er monoklonale antistoffer som inaktiverer proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) i plasma. PCSK9-proteinet i plasma bindes til LDL-reseptorer og bidrar til nedbrytning av LDL-reseptorene i lever. Inaktivering av PCSK9 fører til redusert nedbrytning og dermed økt resirkulering av LDL-reseptorer til overflaten av levercellene, og dermed fjernes mer LDL-kolesterol fra blodbanen. Statiner virker også ved å øke LDL-reseptorekspresjonen i lever slik at kombinasjonsbehandling gir en additiv effekt på LDL-kolesterol i plasma. Statiner øker levercellenes produksjon av PCSK9, noe som kan bidra til redusert effekt av statiner. Dette vil også bidra til den additive effekten av å kombinere statiner med PCSK9-hemmere. Samtidig bruk av statiner fører til en lett økt eliminasjon (ca. 20 %) av PCSK9-hemmere bl.a. via økt konsentrasjon av PCSK9, men dosejustering er ikke nødvendig. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon. PCSK9-hemmerne, som må gis som injeksjon, medfører betydelig reduksjon i LDL-kolesterol på 40–60 % i placebokontrollerte studier. Effekten på LDL-kolesterol ser ut til å være uavhengig av annen, samtidig, lipidsenkende behandling. De er blitt gitt i tillegg til maksimalt tolerert statindose. Det er også vist effekt på LDL-kolesterol når PCSK9-hemmere er gitt til statin-intolerante pasienter. I kliniske studier har en inkludert pasienter med primær hyperkolesterolemi, blandet dyslipidemi, homozygot familiær hyperkolesterolemi (med residual ekspresjon av LDL-reseptor), samt etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. I tillegg til effekten på LDL-kolesterol sees en moderat reduksjon i triglyseridnivå samt en liten økning i HDL-kolesterol.

PCSK9-hemmere er vist i randomiserte, placebo-kontrollerte studier å redusere non-fatale kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt og hjerneslag, men ikke kardiovaskulær død.

Tid til maks serumkonsentrasjon etter s.c. injeksjon er 3–4 dager.

Halveringstid: 11–17 dager (avhenger bl.a. av samtidig statinbruk).

Metabolisme: Nedbrytning til små peptider og aminosyrer.

Felles for PCSK9-hemmere:

Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær (FH) og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, og pediatriske pasienter (alirokumab >8 år, evolokumab >10 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, som tilleggsbehandling til diett: I kombinasjon med et statin eller med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterol (LDL-C)-mål med høyeste tolererte dose av et statin, eller alene eller i kombinasjon med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom hos voksne: I kombinasjon med maks. tolerert dose av et statin med eller uten andre lipidsenkende behandlinger, eller, alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolokumab er i tillegg indisert hos voksne og ungdom ≥ 12 år med homozygot familiær hyperkolesterolemi, i kombinasjon med annen lipidsenkende behandling.

Primær hyperkolesterolemi og blandet dyslipidemi (inkludert heterozygot FH): Voksne og barn ≥10 år: Anbefalt dose er enten 140 mg annenhver uke eller 420 mg 1 gang månedlig som én enkelt s.c. injeksjon (doseringene er klinisk ekvivalente).

Homozygot familiær hyperkolesterolemi: Voksne og barn ≥ 10 år: Innledende anbefalt dose er 420 mg 1 gang månedlig. Etter 12 ukers behandling kan dosehyppigheten titreres opp til 420 mg 1 gang annenhver uke. Pasienter på aferese kan starte behandling med 420 mg annenhver uke, slik at det sammenfaller med afereseplanen. Barn < 10 år: Ingen tilgjengelige data.

Sekundærprofylakse ved påvist aterosklerotisk sykdom: Voksne: Anbefalt dose er enten 140 mg annenhver uke eller 420 mg 1 gang månedlig som én enkelt s.c. injeksjon (doseringene er klinisk ekvivalente).

Behandling av barn: Kun under veiledning av spesialist på kompetansesenter (Lipidklinikken).

Ingen dosereduksjon nødvendig ved nyresvikt (inkludert dialysekrevende) eller ved lett nedsatt leverfunksjon.

Vanlige: Nasofaryngitt, kvalme, hudutslett. Reaksjoner på injeksjonsstedet, vanligvis erytem, smerte og blåmerker. Influensa, øvre luftveisinfeksjon, artralgi, ryggsmerter.

Mindre vanlig: Hypersensitivitetsreaksjoner (kløe, urtikaria, utslett). Svimmelhet og hypertensjon.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Trolig lav akutt toksisitet.

Klinikk: Trolig forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Felles for PCSK9-hemmere:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Ukjent om morsmelkens sammensetning påvirkes. Se monoklonale antistoffer M.

Felles for PCSK9-hemmere:

Før oppstart bør sekundære årsaker til hyperlipidemi eller blandet dyslipidemi (f.eks. nefrotisk syndrom, hypotyreose) utelukkes. Brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ingen data tilgjengelig for slike pasienter).

Felles for PCSK9-hemmere:

Ferdigfylt penn til engangsbruk. Bør romtempereres før bruk. Injiseres under huden på mage, lår eller overarm, i frisk, uskadet hud. Injeksjonssted skiftes hver gang. Samme injeksjonssted skal ikke brukes samtidig for andre legemidler.

Inklisiran er første medikament i en ny klasse kolesterolsenkende midler med lang virkningstid. Inklisiran er et lite, interfererende RNA-molekyl (siRNA) som etter opptak i leverceller hemmer produksjonen av PCSK9 (proproteinkonvertasesubtilisin/kexin-type 9) ved å forårsake selektiv nedbrytning av PCSK9 mRNA. RNA-molekylet er dobbelttrådet og konjugert på sense-tråden med triantennært N-acetylgalaktosamin (GalNAc) for å fasilitere opptak i hepatocytter via asialoglykoproteinreseptoren. Sekvenslikhet med PCSK9 mRNA gir selektiv nedbrytning av PCSK9 mRNA via RNA-indusert slukningskompleks (RISC). Nedbrytning av PCSK9 mRNA hindrer PCSK9 proteintranslasjon. Lavere nivåer av PCSK9 medfører at en økt andel av LDL-reseptorene resirkuleres istedenfor å brytes ned. Dermed blir det flere LDL-reseptorer tilgjengelige for opptak av LDL i levercellene. Effekten av inklisiran på LDL-kolesterol er vist i fase 3-studier som inkluderte pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (FH) eller vedvarende økt LDL-kolesterol av annen årsak til tross for maksimal tolerabel statindose, ev. i kombinasjon med ezetimib, kombinert med økt risiko for eller påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. Studiene viste ca. 50 % reduksjon av LDL-kolesterol sammenlignet med placebo, mens HDL-kolesterol ikke ble påvirket. Effekt på kliniske kardiovaskulære endepunkt er så langt ikke undersøkt, men studier pågår.

Ved det anbefalte doseringsregimet på 284 mg når plasmakonsentrasjonen en topp omtrent 4 timer etter dosering og faller til ikke-detekterbart nivå innen 48 timer etter dosering. Selektiv målstyring av inklisiran til hepatocytter, hvor det inkorporeres i RNA-indusert slukningskompleks (RISC), fører til en langvarig effekt utover det som forventes ut fra eliminasjonshalveringstiden i plasma på 9 timer. En enkelt injeksjon medfører reduserte nivåer av PCSK9 etter ett døgn og av LDL-kolesterol etter 2 døgn. Laveste nivå av begge nås etter ca. 4 døgn og forblir lavt så lenge behandlingen pågår.

Inklisiran er godkjent til behandling av voksne pasienter med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, som tillegg til diett:

• i kombinasjon med et statin eller statin sammen med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterolmål med maksimal tolerert dose av et statin, eller:
• alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

En dose (284 mg) injiseres subkutant, helst på abdomen. Injeksjonen gjentas etter 90 dager og deretter hver 6. måned. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon.

I hovedsak begrenset til milde til moderate reaksjoner på injeksjonsstedet.

Hemodialyse bør ikke utføres i minst 72 timer etter dosering med inklisiran. Pga. begrenset erfaring anbefales forsiktighet ved alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler.

Eicosapentaensyre (EPA, eller icosapentaensyre) og dokosaheksaensyre (DHA) er lange flerumettede omega-3-fettsyrer som særlig finnes i fisk (tran) og alger. Omacor® (1000 mg kapsel) inneholder etylestere av EPA (460 mg) og DHA (380 mg) med et antioksidanttilskudd av alfatokoferol (vitamin E), mens Vazkepa® kapsler inneholder kun EPA/ikosapentetyl (998 mg).

EPA og DHA har en rekke biologiske effekter som er resultat av komplekse virkningsmekanismer i organismen: Reduserer syntesen og dermed plasmanivået av triglyserider og av VLDL-kolesterol. LDL-kolesterolnivået er nærmest uendret, og HDL-kolesterol øker noe. EPA og DHA bygges inn i fosfolipider i plasmamembranen og øker dennes fluiditet. EPA erstatter delvis arakidonsyre som substrat for produksjon av prostanoider og leukotriener. Dermed øker dannelsen av produkter med gunstige effekter (f.eks. PGI3) mens produkter med uheldige effekter reduseres (f.eks. TXA2). Blodplatenes evne til aggregasjon reduseres, og blødningstiden forlenges noe. Det inntrer økt vasodilatasjon. Omega-3-fettsyrer har antiinflammatoriske effekter bl.a. ved å modifisere HDL. Dessuten reduseres plasmafibrinogen. Inntak av omega-3-fettsyrer reduserer hjertefrekvensen, forlenger AV-overledningen, reduserer forekomsten av QT-forlengelser og øker aktiviteten i det parasympatiske nervesystem.

Den kliniske betydningen av dette er usikker. Mange kliniske forsøk med kombinasjon av EPA og DHA har samlet sett ikke vist noen sikker effekt på dødelighet av hjerte-/karsykdommer. En studie (REDUCE-IT) med renset ikosapentetyl som i praksis er rent EPA, viste en signifikant reduksjon av kardiovaskulær og total dødelighet hos statin-behandlede pasienter med forhøyede triglyserid-nivåer. Man så også en signifikant økning av atrieflimmer/-flutter og en (ikke-signifikant) tendens til økt blødningsrisiko. Studien har vært kritisert for bruk av mineralolje i placeboarmen. Mineraloljen som ble brukt var ikke ren placebo, men medførte blant annet økning av oksidert LDL, CRP og interleukin-1β.

Omega-3-fettsyreesterene absorberes godt og metaboliseres raskt ved hydrolyse. De frigjorte fettsyrene inkorporeres i ulike lipoproteiner. Noe bygges inn i fosfolipider og blir substrat for dannelse av prostanoider og leukotriener. Hoveddelen går inn i energimetabolismen.

Alvorlig hypertriglyseridemi hos spesielt utsatte risikopasienter der responsen på diett er utilstrekkelig. Da pasienter med alvorlig grad av hypertriglyseridemi (> 8 mmol/l) i større grad enn andre er utsatt for å få pankreatitt, kan omega-3-fettsyrene brukes til å redusere denne risikoen.

Omacor®: Type IV (familiær) som monoterapi, type IIb/III i kombinasjon med statiner, når kontroll av triglyserider er utilstrekkelig.

Vazkepa®: For å redusere risiko for kardiovaskulære hendelser hos statinbehandlede voksne med høy kardiovaskulær risiko (etablert kardiovaskulær sykdom eller diabetes og minst 1 annen kardiovaskulær risikofaktor) og økte triglyserider (≥ 1,7 mmol/liter).

Omacor®: 2–4 kapsler initialt; kan økes til 6 kapsler daglig avhengig av effekten. Bør tas til mat for å redusere ubehaget.

Vazkepa®: 2 kapsler 2 ganger daglig. Bør tas til mat for å redusere ubehaget. Kapslene skal svelges hele.

Gastrointestinale forstyrrelser som oppstøt med fiskesmak. Lett økning i kapillær blødningstid som svært sjelden medfører blødningskomplikasjoner (Omacor®).

Økt blødningsrisiko i kombinasjon med blodplatehemmere eller antikoagulantia (Vazkepa®). Atrieflimmer.

Toksisitet: Lav akutt toksistet.

Klinikk: Ev. GI-besvær.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Graviditet: Noe usikkerhet ved høye doser når det gjelder graviditet.

Amming: Kan brukes av ammende.

Forsiktighet utvises ved allergi mot fisk eller skalldyr. Det foreligger ingen erfaring med behandling av barn, eldre eller pasienter med nedsatt lever‑ eller nyrefunksjon. Ved bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon skal leverenzymer kontrolleres.

Bindes til et transportprotein for steroler i jejunums enterocytter og hemmer derved selektivt absorpsjonen av kolesterol og relaterte plantesteroler i tarmen. Dermed reduseres mengden kolesterol som tilføres lever i kylomikroner. Denne reduksjonen kan redusere aterogenesen direkte. Dessuten fører den til økt ekspresjon av leverens LDL-reseptorer som bidrar til å forsterke nedgangen av LDL-kolesterol i plasma. Imidlertid fører den reduserte kolesteroltilførselen til lever til økt endogen kolesterolsyntese. Dette begrenser effekten når det gis alene. Ezetimib reduserer totalkolesterol og LDL-kolesterol med 15-20 % og triglyserider med 5 %, mens HDL-kolesterol øker med 1-2 %. Kombinert med statin (som bl.a. hemmer kolesterolsyntesen) oppnås det en ytterligere reduksjon av LDL-kolesterol på 15-20 % sammenlignet med statin alene. Effekten på morbiditet og mortalitet av kombinasjonsterapi (simvastatin og ezetimib) sammenlignet med simvastatin i monoterapi er undersøkt hos pasienter med gjennomgått akutt koronarsyndrom. Resultatene viste en moderat, men signifikant reduksjon i kombinasjonen kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, reinnleggelse for ustabil angina, ny revaskularisering eller hjerneslag.

Er svært lite vannløselig. Ved peroral tilførsel glukuronideres det raskt i tarmepitelet, absorberes og går inn i enterohepatisk resirkulasjon. Glukuronid-ezetimib er mer aktivt enn ezetimib til å hemme kolesterolabsorpsjonen. Plasmakonsentrasjonen av de to utgjør henholdsvis 80–90 % og 10–20 %. Glukuronidet spaltes delvis. Substansene utskilles hovedsakelig via gallen i feces (ca. 80 %) og en mindre del (10 %), som glukuronid gjennom nyrene. Halveringstiden er ca. 20–30 timer.

Primær hyperkolesterolemi som tilleggsbehandling til statin hvis statinbehandling ikke er tilstrekkelig, eller gitt alene dersom behandling med statin vurderes uegnet eller ikke tolereres. Tilleggsbehandling ved homozygot familiær hyperkolesterolemi og ved homozygot sitosterolemi.

10 mg en gang daglig. Kan tas med mat. Bør gis minst 2 timer før eller minst 4 timer etter resiner.

Hodepine, abdominalsmerter og diaré. Gitt sammen med statiner også obstipasjon, kvalme og myalgi.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet. Barn: < 40 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk: Kvalme, brekninger, magesmerter og diaré. Hodepine, svimmelhet og lett somnolens. Ev. muskelsmerter og leverpåvirkning.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Skal ikke gis sammen med statin ved aktiv leversykdom. Leverenzymer bør kontrolleres ved oppstart og under behandlingen. Skal ikke inntas sammen med gallesyrebindende resiner, som vil hemme absorpsjonen.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler.

Omtalen er fjernet pga manglende dokumentasjon på effekt og betydelige bivirkninger. Ikke godkjent bruk i Europa lenger.

Bempedoinsyre er en kompetitiv hemmer av adenosintrifosfat-citratlyase (ACL). ACL er et viktig enzym i kolesterolsyntesen i lever og virker oppstrøms for HMG-CoA-reduktase (målenzymet for statiner). Bempedoinsyre hemmer dermed kolesterolsyntesen i lever ved å redusere tilgangen på acetyl-CoA. På tilsvarende måte som for statiner fører dette til oppregulering av LDL-reseptorer og økt opptak av sirkulerende LDL-kolesterol fra blodbanen. Hemming av ACL reduserer samtidig biosyntesen av hepatiske fettsyrer.

Bempedoinsyre er et inaktivt prodrug som aktiveres i lever, men ikke i skjelettmuskulatur eller annet perifert vev. Aktivering skjer ved hjelp av enzymet hepatisk very long-chain acyl-CoA syntase-1 (ACSVL1). ACSVL1 uttrykkes hovedsakelig i leveren og ikke i de fleste perifere vev, inkludert skjelettmuskulatur. Aktivering i lever og betydelig grad av førstepassasjemetabolisme gjør at virkningen i hovedsak er begrenset til leveren, noe som reduserer risikoen for muskelrelaterte bivirkninger.

Bempedoinsyre reduserer LDL-kolesterolnivået i noe mindre grad enn høy-dose statiner. Reduksjonen var mellom 17 og 28 % i flere studier. Bempedoinsyre i kombinasjon med lav-dose statin er rapportert å gi tilsvarende reduksjon av LDL-kolesterol som høy-dose statin hos statin-intolerante pasienter.

Effekt på alvorlige kardiovaskulære hendelser (kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt slag eller koronar revaskularisering) ble undersøkt i CLEAR-studien. Statinintolerante pasienter med økt kardiovaskulær risiko ble randomisert til bempedoinsyre eller placebo. Sammenlignet med placebo reduserte bempedoinsyre både LDL-kolesterol (21 %) og CRP (som uttrykk for en effekt på inflammasjon). Bempedoinsyre reduserte kombinasjonen av kardiovaskulære hendelser inkludert hjerteinfarkt med 13 %, men (i motsetning til statiner) ikke kardiovaskulær død eller total død.

Primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi:

• i kombinasjon med statin eller andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som ikke oppnår behandlingsmål (LDL-C) med maksimal tolerert statindose, eller
• alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos statinintolerante eller der statiner er kontraindisert.

Ved etablert eller forhøyet risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom for å redusere kardiovaskulær risiko:

• hos pasienter som får maksimal tolerert statindose med eller uten ezetimib, eller
• alene eller i kombinasjon med ezetimib hos statinintolerante eller der statiner er kontraindisert.

Bempedoinsyre er et prodrug som omdannes i lever til aktiv form (bempedoyl-CoA). Median T_max er 3,5 timer. C_ss oppnås etter 7 dager. Maksimal effekt på LDL-kolesterol inntrer innen 4 uker etter oppstart. Proteinbindingsgraden for bempedoinsyre og metabolitter er ca. 99 %. Bempedoinsyre elimineres primært ved metabolisme til acylglukuronid. Omdannes også til aktiv metabolitt (ESP15228). Både bempedoinsyre og aktiv metabolitt omdannes til inaktive glukuronidkonjugater. Gjennomsnittlig halveringstid er 19-21 timer. Utskilles hovedsakelig via urin (ca. 62 %) og via feces (ca. 25 %). Under 5 % utskilles uforandret i urin og feces. 

180 mg x 1.

Spesielle pasientgrupper:

• Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh class A-B). Ingen data på bruk ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, regelmessige leverfunksjonstester bør vurderes.
• Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon. Begrensede data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller hos pasienter med terminal nyresvikt som får dialyse.
• Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått.

Hyperurikemi, smerter i ekstremiteter, anemi, urinsyregikt, gallesten, økning i leverenzymer og kreatinin. Seneruptur (sjelden).

Opptil 240 mg per dag er administrert i kliniske studier uten dosebegrensende toksisitet. Behandlingen er symptomatisk, og hensiktsmessige tiltak skal iverksettes etter behov.

Graviditet og amming. Samtidig bruk med simvastatin > 40 mg daglig.

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet. Erfaring med bruk hos gravide mangler. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Kan forårsake fosterskader pga. redusert kolesterolsyntese og muligens syntesen av andre kolesterolderivater som er nødvendige for normal fosterutvikling. Se også Informasjon til pasienten.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Kontraindisert ved amming på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger.

Risiko for myopati ved samtidig bruk av statiner: Bempedoinsyre øker plasmakonsentrasjonen av statiner og samtidig bruk gir økt risiko for myopati. Ved symptomer på myopati vurder dosereduksjon av statinet, et alternativt statin eller seponering av bempedoinsyre og oppstart av annen lipidsenkende behandling. Bempedoinsyre og statinet skal seponeres umiddelbart dersom kreatinkinase (CK) er over 10 ganger øvre normalgrense (ULN).

Økt urinsyrenivå: Kan øke urinsyrenivået i serum pga. hemming av OAT2 i nyretubuli, og kan gi eller forverre hyperurikemi samt fremskynde urinsyregikt hos pasienter med urinsyregikt i anamnesen eller med predisposisjon. Behandlingen skal seponeres ved hyperurikemi med symptomer på urinsyregikt.

Økte leverenzymer: Økning av ALAT/ASAT >3 × ULN er rapportert. Økningen er asymptomatisk og ikke assosiert med bilirubin-økning til ≥2 × ULN eller kolestase, og normaliseres ved fortsatt behandling eller seponering. Leverfunksjonstester bør utføres ved behandlingsstart. Bempedoinsyre skal seponeres ved vedvarende transaminaseøkning >3 × ULN.

Nyre-/leverfunksjon: Begrenset erfaring ved alvorlig nedsatt nyre (eGFR <30 ml/min/1,73m²) eller leverfunksjon. Overvåk nøye for bivirkninger. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon bør regelmessige leverfunksjonstester vurderes.

Seneruptur: Økt risiko for seneruptur eller seneskade er rapportert, men er en sjelden bivirkning. Risikofaktorer inkluderer alder over 60 år, samtidig bruk av kortikosteroider eller fluorokinoloner, nyresvikt og tidligere senesykdommer. Seponer umiddelbart ved seneruptur. Vurder seponering ved leddsmerter, hevelse eller inflammasjon. Alternativ behandling bør vurderes hos pasienter med tidligere seneruptur.

Bempedoinsyre og aktiv metabolitt er svake hemmere av OATP1B1 og OATP1B3. Samtidig administrasjon av legemidler som er substrater for disse transportproteinene (f.eks. statiner) kan føre til økt plasmakonsentrasjon av slike legemidler. For mer informasjon, se DMP Interaksjonssøk.

Sikker prevensjon til kvinner i fertil alder. Pasienter skal kontakte lege og avbryte behandlingen umiddelbart ved graviditet eller planlagt graviditet.

Økt risiko for myopati ved kombinasjonsbehandling med statin. Kontakt lege ved uforklarlige muskelsmerter, -ømhet eller -svakhet umiddelbart.

Levertransaminaser, kreatinin og urinsyre bør kontrolleres før oppstart og etter 3 måneder behandling. Deretter årlig kontroll. Det må kontrolleres at kvinnelige pasienter i fertil alder ikke er gravide ved oppstart av behandling.