Tovorafenib

Selektiv RAF-kinasehemmer med antineoplastisk effekt. Legemidlet er godkjent som monoterapi til behandling av pediatriske pasienter med lavgradig gliom (LGG) med BRAF-fusjon, BRAF-rearrangement eller BRAF V600-mutasjon etter progresjon på minst én tidligere systemisk behandling.

ATC-kode: L01EC04. Handelsnavn: Ojemda^®.

Monoterapi til behandling av pediatriske pasienter i alderen 6 måneder og eldre med lavgradig gliom (LGG) med BRAF-genfusjon eller -rearrangering, eller BRAF V600-mutasjon som har progrediert etter én eller flere tidligere systemiske behandlinger (for pasientseleksjon basert på biomarkører, se SPC pkt. 4.2).

Spesialistoppgave.

Før behandling igangsettes, må pasienter ha bekreftet BRAF-genfusjon eller -rearrangering, eller BRAF V600-mutasjon ved hjelp av et CE-merket in-vitro diagnostisk (IVD) medisinsk utstyr tilsvarende formål. Hvis et CE-merket IVD ikke er tilgjengelig, skal BRAF-genfusjon eller -omarrangering eller mutasjon i V600 bekreftes med en alternativ validert test.

Anbefalte dose basert på kroppsoverflateareal (BSA) er 380 mg/m² én gang ukentlig. Maksimal anbefalt dose er 600 mg én gang ukentlig (se SPC tabell 1). Ojemda kan administreres som en tablett med umiddelbar frisetting (se tabell 1) eller som en mikstur, suspensjon (se preparatomtale for tovorafenib 25 mg/ml, pulver til mikstur, suspensjon). Anbefalt dose for pasienter med BSA under 0,3 m² er ikke fastslått. 

Selektivt, lite molekyl som penetrerer sentralnervesystemet (CNS) og virker som en type II RAF-kinasehemmer, som hemmer mutert BRAF V600E, villtype BRAF og villtype CRAF-kinaser, inkludert RAF‑monomerer og ‑dimerer og BRAF‑genfusjoner, og undertrykker aktivering av mitogenaktivert proteinkinase (MAPK)-signalvei (se SPC pkt. 5.3).

• Absorpsjon: T_maks 3 timer. Ved fettrikt måltid kan T_maks forlenges til 6,5 timer.
• Halveringstid: Ca 56 timer.
• Proteinbinding: Albumin (≈ 95 %) og moderat bundet til alfa-1-syreglykoprotein (AAG) (≈42 %).
• Metabolisme: Primært hepatisk av aldehydoksidase og CYP2C8 in vitro. CYP3A, CYP2C9 og CYP2C19 metaboliserer tovorafenib i mindre grad.
• Utskillelse: Ca. 66 % av en enkelt oral dose i feces og 29 % i urin.

De vanligste alvorlige bivirkningene var vekstretardasjon (6,6 %), oppkast (6,6 %) og tumorblødning (5,1 %). 

Den hyppigst rapporterte bivirkningen som førte til dosereduksjon av tovorafenib hos > 5 % av pasientene var makulopapuløst utslett (5,1 %). 

De vanligste rapporterte bivirkningene som førte til doseavbrudd av tovorafenib hos > 5 % av pasientene var pyreksi (13,9 %), makulopapuløst utslett (10,2 %), oppkast (10,2 %), utmattelse (5,8 %), kvalme (5,1 %), hodepine (5,1 %) og økt alaninaminotransferase (5,1 %). 

Bivirkninger som førte til permanent seponering var vekstretardasjon (2,9 %) og tumorblødning (2,9 %).

For utdypende, se SPC pkt 4.8.

Det er ingen informasjon om overdose. Ved overdosering skal tovorafenib holdes tilbake og pasienten behandles symptomatisk med passende overvåkning etter behov. Siden tovorafenib er sterkt bundet til plasmaproteiner, vil hemodialyse sannsynligvis være ineffektiv som behandling ved overdosering med tovorafenib.

Se DMP interaksjonssøk for tovorafenib (Ojemda^®).

Generelt: Tovorafenib er et substrat for det metaboliserende enzymet CYP2C8. Se SPC pkt 4.5 for utdypende. Sterke eller moderate CYP2C8-hemmere og -induktorer bør unngås. Tovorafenib er en CYP3A-induktor og kan redusere effekten av enkelte CYP3A-substrater, inkludert hormonelle prevensjonsmidler.

• Intratumoral blødning (inkludert tumorblødning og intrakraniell tumorblødning) er rapportert som svært vanlig hos pasienter som behandles med tovorafenib (se SPC pkt. 4.8). Risikoen for tumorblødning kan øke ved samtidig bruk av antikoagulasjons- eller platehemmende behandling. Pasienter bør overvåkes rutinemessig for tegn og symptomer på blødning.
• Andre blødningstilfeller: Svært vanlig.
• Effekt på vekst: Vekst og utvikling bør monitoreres før behandlingsstart, rutinemessig under behandling og etter avsluttet behandling.
• Leverrelaterte hendelser: Leverfunksjonsprøver, inkludert ASAT, ALAT og bilirubin, skal kontrolleres før behandlingsstart, 1 måned etter behandlingsstart og rutinemessig under behandlingen.
• Hudtoksisitet, inkludert fotosensitivitet: Svært vanlig. Beskyttelse mot UV-eksponering, inkludert solkrem (SPF ≥ 50), solbriller og/eller beskyttende klær, anbefales under behandlingen.
• Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner og menn: Se avsnitt nedenfor.
• Nevrofibromatose type 1 (NF1)-assosierte tumorer: Basert på prekliniske data i NF1-modeller uten BRAF-alterasjoner kan tovorafenib fremme tumorvekst hos pasienter med NF1-assosierte tumorer. BRAF-alterasjon skal bekreftes før behandlingsstart, se SPC pkt. 4.4 og 5.3.

Se SPC pkt 4.4 for utdypende.

Kvinner i fertil alder bør ta en graviditetstest før oppstart av behandling med tovorafenib. Kvinner i fertil alder må bruke effektiv ikke-hormonell prevensjon, som en barrieremetode, under behandlingen og i 28 dager etter siste dose med tovorafenib. Tovorafenib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler(se SPC pkt. 4.5). Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må bruke kondom og effektive prevensjonsmetoder under behandling med tovorafenib og i 2 uker etter siste dose.

Fertilitet Det foreligger ingen data på effekt av tovorafenib på fertilitet hos mennesker. Basert på funn i dyrestudier kan tovorafenib påvirke fertilitet hos menn og kvinner, og kan være irreversibel (se SPC pkt. 5.3).

Overfølsomhet for virkestoffet eller noen av hjelpestoffene.

Bivirkninger, intratumoral blødningsfare, vekstretardasjon, fototsensitivitet, prevensjon.

DMP legemiddelsøk tovorafenib for oppdatert SPC.

Tovorafenib (Ojemda^®).