Antikonsepsjonsmidler

Østrogenene er nødvendige for normal utvikling og funksjon av kvinnelige kjønnsorganer og mammae, og for utvikling og opprettholdelse av sekundære kjønnskarakteristika, som kroppsfigur, fettvev, hud, osv. Noen effekter av særlig klinisk og farmakologisk betydning er disse:

• Østrogener stimulerer proliferasjon av endometriet. Denne effekten motvirkes av gestagener. Østrogener stimulerer også vekst av mammaepitel, særlig ductepitelet, og samvirker med gestagener og andre hormoner i utviklingen av den funksjonelt modne mammakjertelen.
• Knokkelvekst fremmes av østrogener, men samtidig fremskyndes epifyseskivenes tillukking. Østrogenene opprettholder knokkelvevets struktur og masse, bl.a. ved å redusere osteoklastenes beinresorpsjon.
• Østrogener påvirker hjerte- og karsystemet på flere måter. De virker direkte på karene og reduserer vaskulær tonus. Østrogener gir en lett hevning av HDL-kolesterol og triglyserid, men senkning av LDL-kolesterol. De medfører økt trombosetendens som en nettoeffekt av ulike virkninger på flere faktorer i regulering av koagulasjon og fibrinolyse.
• Den ovulasjonshemmende virkningen (via hemning av gonadotropinfrigjøring fra hypofysen) er noe svakere for østrogenene enn for gestagenene, men de virker i effektiv synergisme.

Preparatene: De østrogent virkende legemidler som er i bruk hos oss i dag, er de naturlige hormonene østradiol og østriol, eller det syntetisk modifiserte etinyløstradiol. Østradiol er det viktigste fysiologiske østrogenet hos kvinner i fertil alder. Det metaboliseres delvis til østron og østriol. Postklimakterisk opphører ovarienes produksjon av østradiol. Østrogen produseres da fortsatt i form av østron i bl.a. perifert fettvev (ved omdannelse av androgen produsert i binyrebark eller ovariestroma). Østriol er mindre potent enn østradiol. Alle disse hormonene nedbrytes raskt, særlig etter peroralt inntak, pga. uttalt førstepassasjemetabolisme i lever. Etinyløstradiol inaktiveres mye langsommere enn østradiol, og ekvipotente doser av etinyløstradiol er derfor betydelig lavere enn av østradiol.

I substitusjonsbehandling ved ovariesvikt brukes østradiol, mens etinyløstradiol hovedsakelig brukes i p-piller.

Se enkeltomtalene nedenfor.

• Mange har ingen bivirkninger av østrogen i de doser som anvendes ved postklimakteriell hormonterapi.
• Vanlige: Mastalgi, væskeretensjon, kvalme.
• Hjerte- og karsykdom: Peroral behandling med østrogener, med eller uten gestagen, øker risikoen for venøs tromboemboli 2–3 ganger. Risikoen er størst det første året. Nyere studier viser at tidspunktet for oppstart av østrogener, med eller uten gestagener, kan ha betydning for eventuell utvikling av hjerte- og karsykdom. Oppstart av substitusjonsbehandling omkring menopause, eller før 60 års alder, synes å ha en beskyttende effekt på det kardiovaskulære systemet og inkluderer positiv effekt på kardiovaskulære risikofaktorer (lipidprofil, insulinsensitivitet) og vaskulært endotel (inklusive NO-produksjon), endotel celleregenerering, iskemiforandringer, karkonstriksjon, apoptose og plateaggregering. Ifølge teorien om de fire stadier av endotelskade (Harman) (endotelskade, plakkdannelse, inflammasjon og plakk, ruptur og trombose) synes det som om østrogenbehandling har en positiv effekt under de to første stadiene (tidlig atherogenese), men en motsatt effekt under tredje og fjerde stadiet. (The timing hypothesis). Sammenlignet med oral administrasjon gir transdermal tilførsel av østradiol et mer konstant nivå av østradiol, tilnærmet 1:1 østradiol:østron, hvilket er tilnærmet fysiologisk nivå. Dette reduserer leverens første-passasje-effekt og reduserer bl.a. tromboserisikoen.
• Kreft: Østrogenbehandling uten tilskudd av gestagen gir endometriehyperplasi og øker markert risikoen for endometriekreft. Denne risikoøkningen er avhengig av dose og behandlingsvarighet og reduseres ikke ved pauser i østrogenbehandlingen. Tillegg av gestagen beskytter mot østrogeninduserte endometrieforandringer.
  Østrogen, spesielt i kombinasjon med gestagen, øker risikoen for utvikling av cancer mammae. Risikoen tiltar med varigheten av behandlingen. Gjennomsnittlig risikoøkning ved fem års bruk er trolig over 50 %. Den økte risikoen er til stede hovedsakelig i den perioden kvinnen bruker østrogen og avtar etter seponering. Etter fem år har de kvinnene som tidligere har brukt østrogen, ikke lenger høyere risiko for brystkreft enn andre i samme alder.
  Østrogen-gestagenbehandling ser ut til å redusere risikoen for tykktarmskreft, kanskje med så mye som 40 %.
• Andre: Migrene kan forverres eller utløses ved eksogen østrogentilførsel (men kan også bedres).
  Spesielt peroral østrogenbehandling kan påvirke leverfunksjonen og øke risiko for galleveissykdom.

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet.

Voksne: 100–200 mg østriol ga GI-symptomer og lett leverpåvirkning. 160 mg østradiol ga hodepine og forbigående EEG-påvirkning.

Klinikk for gruppen: Kvalme, brekninger, hodepine, svimmelhet, ev. leverpåvirkning. Ved kronisk bruk bl.a. væskeretensjon, ødem og hypertensjon.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Graviditet: Misdannelser er beskrevet hos barn av kvinner som har vært behandlet med kjønnshormoner under graviditet, men årsakssammenhengen er usikker. Den samlede erfaring ved utilsiktet bruk tidlig i svangerskapet har ikke gitt holdepunkter for teratogen effekt av dagens p-piller. Amming: Melkeproduksjonen kan hemmes av høye østrogendoser. Redusert melkemengde er rapportert hos ammende. Mulig reduksjon av nitrogen- og proteininnhold i morsmelken. Sjeldne tilfeller av brystforstørrelse hos barnet er rapportert.

Disposisjon for venøs tromboembolisme. Risiko for arteriell blodpropp, spesielt hos røykere. Pasienter med gjennomgått ovarialkreft eller cervixkreft kan få østrogener. Migrene kan forverres. Myoma uteri kan vokse. Endometriose kan forverres.

Østrogenfølsom kreft. Gjennomgått endometriekreft er en relativ kontraindikasjon. Venøs tromboembolisk sykdom eller arvelig disposisjon for blodpropp. Alvorlige leverfunksjonsforstyrrelser. Udiagnostisert vaginalblødning.

Ved behandling med østrogen systemisk, må risikofaktorer (f.eks. arvet disposisjon for blodpropp) avklares, blodtrykk måles, mammae undersøkes og gynekologisk undersøkelse utføres. Mammografi kan med fordel utføres før behandlingen, da undersøkelsen er enklere hvis brystet ikke er hormonstimulert. Kontroll etter tre måneder kan være hensiktsmessig, senere med ett til to års intervaller. Mammografi følger vanlige screeningrutiner. Uventede underlivsblødninger må utredes.

Naturlig østrogen.

Absorpsjonen er god ved peroral, transkutan og vaginal tilførsel. Data for biotilgjengelighet savnes. Peroralt tilført østradiol er gjenstand for uttalt førstepassasjemetabolisme i leveren. Lite aktive metabolitter. Er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Utskilles via nyrene, metabolisert. Halveringstiden er ca. 1 time.

• Systemisk bruk: Behandling av hetetokter og svettebyger hos kvinner med østrogenmangel. Forebygging av osteoporose hos postmenopausale kvinner med høy risiko for fremtidige brudd dersom hun ikke tåler, eller har kontraindikasjoner mot andre legemidler godkjent for å forebygge osteoporose. For indikasjonsstilling se Osteoporose. Kvinner med bevart uterus skal også ha gestagen eller følges nøye mht. ev. endometriehyperplasi (ultralyd og endometriediagnostikk).
• Vaginaltabletter: Behandling av urogenitale plager som kan relateres til østrogenmangel.

• Systemisk behandling:
  • Peroralt: 1 (ev. 2) mg daglig
  • Depotplaster: 25–50 μg/24 timer. Ved behov for høyere dosering: 75 eller 100 μg/24 timer
  • Transdermalspray: 1 spraydose 1,53 mg på tørr og frisk hud på underarmen 1 gang daglig. Kan økes til 2, maksimalt 3 spraydoser daglig.
• Lokalbehandling (for urogenital slimhinneatrofi):
  • Vagitorier eller vaginaltabletter: En vagitorie / en vaginaltablett to ganger i uken. Rutinen med å gi daglige applikasjoner i de første ukene kan medføre generelle bivirkninger som mastalgi
  • Ved lokalbehandling med østrogen er det ikke nødvendig med gestagentilskudd

Se Ø.

Vanligste bivirkninger er blødninger, mastalgi, kvalme, oppblåsthet og hodepine.

Felles for Østrogener:

Østrogenfølsom kreft. Gjennomgått endometriekreft er en relativ kontraindikasjon. Venøs tromboembolisk sykdom eller arvelig disposisjon for blodpropp. Alvorlige leverfunksjonsforstyrrelser. Udiagnostisert vaginalblødning.

Felles for Østrogener:

Graviditet: Misdannelser er beskrevet hos barn av kvinner som har vært behandlet med kjønnshormoner under graviditet, men årsakssammenhengen er usikker. Den samlede erfaring ved utilsiktet bruk tidlig i svangerskapet har ikke gitt holdepunkter for teratogen effekt av dagens p-piller. Amming: Melkeproduksjonen kan hemmes av høye østrogendoser. Redusert melkemengde er rapportert hos ammende. Mulig reduksjon av nitrogen- og proteininnhold i morsmelken. Sjeldne tilfeller av brystforstørrelse hos barnet er rapportert.

Felles for Østrogener:

Disposisjon for venøs tromboembolisme. Risiko for arteriell blodpropp, spesielt hos røykere. Pasienter med gjennomgått ovarialkreft eller cervixkreft kan få østrogener. Migrene kan forverres. Myoma uteri kan vokse. Endometriose kan forverres.

Det kan være hensiktsmessig med kontroll tre måneder etter oppstart av behandling for å diskutere kvinnens oppfatning av behandlingen og ev. foreta justeringer. Instruksjon om selvundersøkelse av brystene og mammografi hvert annet år.

Felles for Østrogener:

Ved behandling med østrogen systemisk, må risikofaktorer (f.eks. arvet disposisjon for blodpropp) avklares, blodtrykk måles, mammae undersøkes og gynekologisk undersøkelse utføres. Mammografi kan med fordel utføres før behandlingen, da undersøkelsen er enklere hvis brystet ikke er hormonstimulert. Kontroll etter tre måneder kan være hensiktsmessig, senere med ett til to års intervaller. Mammografi følger vanlige screeningrutiner. Uventede underlivsblødninger må utredes.

Behandlingen bør vurderes regelmessig. Seponering kan forsøkes, men ca. halvparten får symptomer tilbake uansett alder eller varighet av hormonbehandling. Lokalbehandling kan være livslang.

Naturlig østrogen, mindre potent enn østradiol. Ved vaginal tilførsel oppnås normalisering av det urogenitale epitelet.

God absorpsjon ved både peroral og vaginal tilførsel. Metaboliseres nesten fullstendig i leveren ved konjugering. Er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Utskilles hovedsakelig via nyrene. Data for halveringstiden savnes.

Urogenital slimhinneatrofi som skyldes østrogenmangel. Profylakse ved kronisk residiverende cystouretritter ved østrogenmangel. Forsøksvis ved visse former for urininkontinens.

• Peroralt: 1–2 mg daglig
• Vaginalt: En vagitorie, en applikator vaginalkrem (0,5 mg) eller en applikator vaginalgel (50 µg) 2 ganger ukentlig

Rutinen med å gi daglige applikasjoner i de første ukene kan medføre systemisk opptak og gi bivirkninger som mastalgi. Lokalbehandling med østriol foretrekkes fremfor peroral behandling.

Se Ø.

Felles for Østrogener:

Østrogenfølsom kreft. Gjennomgått endometriekreft er en relativ kontraindikasjon. Venøs tromboembolisk sykdom eller arvelig disposisjon for blodpropp. Alvorlige leverfunksjonsforstyrrelser. Udiagnostisert vaginalblødning.

Felles for Østrogener:

Graviditet: Misdannelser er beskrevet hos barn av kvinner som har vært behandlet med kjønnshormoner under graviditet, men årsakssammenhengen er usikker. Den samlede erfaring ved utilsiktet bruk tidlig i svangerskapet har ikke gitt holdepunkter for teratogen effekt av dagens p-piller. Amming: Melkeproduksjonen kan hemmes av høye østrogendoser. Redusert melkemengde er rapportert hos ammende. Mulig reduksjon av nitrogen- og proteininnhold i morsmelken. Sjeldne tilfeller av brystforstørrelse hos barnet er rapportert.

Felles for Østrogener:

Disposisjon for venøs tromboembolisme. Risiko for arteriell blodpropp, spesielt hos røykere. Pasienter med gjennomgått ovarialkreft eller cervixkreft kan få østrogener. Migrene kan forverres. Myoma uteri kan vokse. Endometriose kan forverres.

Felles for Østrogener:

Ved behandling med østrogen systemisk, må risikofaktorer (f.eks. arvet disposisjon for blodpropp) avklares, blodtrykk måles, mammae undersøkes og gynekologisk undersøkelse utføres. Mammografi kan med fordel utføres før behandlingen, da undersøkelsen er enklere hvis brystet ikke er hormonstimulert. Kontroll etter tre måneder kan være hensiktsmessig, senere med ett til to års intervaller. Mammografi følger vanlige screeningrutiner. Uventede underlivsblødninger må utredes.

Gestagen (antikonsepsjon)

Gestagener har mange effekter. De hemmer østrogenindusert proliferasjon av endometriet og utvikler et sekretorisk eller pseudosekretorisk endometrium etter forutgående adekvat østrogenstimulering. Effekten på endometriet kan også være pseudodecidualisering eller atrofi. Ved seponering fremkalles blødning i et sekretorisk endometrium. Gestagener motvirker østrogenets effekt på cervixsekretet. Det stimulerer utvikling/modning av østrogeninitierte mammakjertler. Frigjøring av GnRH (gonadotropinfrigjørende hormon) og gonadotropiner reduseres og derved hemmes oocyttmodning og ovulasjon. Flere ulike gestagener brukes som legemidler, alene eller i kombinasjon med østrogen. En hovedgruppe er progesteronanaloger, som har relativt selektiv virkning på progesteronreseptorene, men som også kan ha svake virkninger over både androgen- og glukokortikoidreseptorer. Aktuelle stoffer er medroksyprogesteron og megestrol. Den andre hovedgruppen, (19-nor-)testosteronanaloger, har varierende spesifisitet og virkningsprofil, med bl.a. androgen, østrogen eller antiøstrogen effektkomponent. Mange av gestagenene i denne gruppen, som norgestrel, levonorgestrel og noretisteron, har en signifikant androgen virkning, mens andre, som desogestrel, er helt fri for androgen effekt. Cyproteron er et progesteronderivat med kombinert antiandrogen/gestagen effekt, se Cyproteron. Drospirenon har i tillegg til gestagenvirkning også antimineralkortikoid effekt. Det er ikke påvist økt tromboserisiko ved bruk av gestagen.

Indikasjonsområdene varierer for de ulike preparatene.

• Metroragi som antas å skyldes inadekvat corpus luteumfunksjon (anovulasjon)
• Endometriose
• Klimakterielle plager (gestagen i kombinasjon med østrogen)
• Antikonsepsjon (se Antikonsepsjonsmidler)
• Forskyvning av menstruasjon (gestagen eller kombinasjons p-pille)
• Gestagentest som ledd i utredning av amenoré
• Cancer corporis uteri, ved inoperabel primærtumor og ved residiv etter kirurgi
• Cancer mammae, som andre- eller tredjelinjes endokrin terapi ved metastaserende tumor

Ved kreft brukes enten megestrol eller medroksyprogesteron (peroralt eller intramuskulær injeksjon).

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Forventer ikke symptomer ved enkelteksponeringer. Ved kronisk bruk rapportert leverpåvirkning, hodepine og svimmelhet.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Væskeretensjon, blødningsforstyrrelser, amenoré, mastalgi, tretthet, libidoendringer, kvalme, hodepine, gastrointestinale plager, urtikaria. Noen av forbindelsene (levonorgestrel, noretisteron) kan gi androgene bivirkninger som akne, og ved høye doser hirsutisme og alopeci. Injeksjonsbehandling kan redusere beinmassen. Høydosebehandling medfører en del andre bivirkninger enn de som sees ved de lavere doser som brukes ved andre indikasjoner. Hyppigst er kvalme og vektøkning. Andre komplikasjoner er hypertensjon, ikterus, tremor. I høye doser kan androgen virkning bli signifikant også for androgensvake gestagener. Glukokortikoidkomponent kan virke diabetogent og i sjeldne tilfeller gi Cushingpreg.

Graviditet: Enkelte gestagener (noretisteron) har vært assosiert med virilisering av genitalia hos jentefostre, spesielt ved bruk av høye doser. Hypospadi har også vært rapportert, men årsakssammenhengen er usikker. Det er ingen holdepunkter for at gestagener i de doser som inngår i hormonelle antikonsepsjonsmidler medfører risiko for skadelige effekter. Amming: Gestagener i høye doser kan hemme melkeproduksjonen. Tilbakeholdenhet med amming ved høydosebehandling av kreft.

Nedsatt leverfunksjon. Hypertoni. Arteriell karsykdom.

Aktiv leversykdom. Betydelig nedsatt leverfunksjon. Levertumores. Udiagnostiserte vaginalblødninger.

Nortestosteronderivat uten androgen virkning, men med antiandrogen aktivitet som svarer til en tredel av cyproteronets effekt.

Biotilgjengeligheten er 91 %. Metaboliseres i leveren via CYP3A4. Halveringstid er ca. 9–10 timer. Utskilles via nyrene og i feces.

Endometriose

2 mg daglig uten pause. Enhver hormonell prevensjon må seponeres først (ikke-hormonelle prevensjonsmetoder benyttes). Ingen erfaring med behandling utover 15 måneder.

Felles for Gestagener:

Væskeretensjon, blødningsforstyrrelser, amenoré, mastalgi, tretthet, libidoendringer, kvalme, hodepine, gastrointestinale plager, urtikaria. Noen av forbindelsene (levonorgestrel, noretisteron) kan gi androgene bivirkninger som akne, og ved høye doser hirsutisme og alopeci. Injeksjonsbehandling kan redusere beinmassen. Høydosebehandling medfører en del andre bivirkninger enn de som sees ved de lavere doser som brukes ved andre indikasjoner. Hyppigst er kvalme og vektøkning. Andre komplikasjoner er hypertensjon, ikterus, tremor. I høye doser kan androgen virkning bli signifikant også for androgensvake gestagener. Glukokortikoidkomponent kan virke diabetogent og i sjeldne tilfeller gi Cushingpreg.

Felles for Gestagener:

Aktiv leversykdom. Betydelig nedsatt leverfunksjon. Levertumores. Udiagnostiserte vaginalblødninger.

Felles for Gestagener:

Graviditet: Enkelte gestagener (noretisteron) har vært assosiert med virilisering av genitalia hos jentefostre, spesielt ved bruk av høye doser. Hypospadi har også vært rapportert, men årsakssammenhengen er usikker. Det er ingen holdepunkter for at gestagener i de doser som inngår i hormonelle antikonsepsjonsmidler medfører risiko for skadelige effekter. Amming: Gestagener i høye doser kan hemme melkeproduksjonen. Tilbakeholdenhet med amming ved høydosebehandling av kreft.

Felles for Gestagener:

Nedsatt leverfunksjon. Hypertoni. Arteriell karsykdom.

Seponere ev. hormonell prevensjon.

Progresteronderivat. Har i lave doser bare minimal androgen effekt, men kan i høye doser ha signifikant androgen og glukokortikoid virkning.

Biotilgjengeligheten er lav og variabel, 0,6–10 %, ved peroral tilførsel. Metaboliseres i leveren via CYP3A4. Metabolittenes aktivitet er ikke klarlagt. Utskilles via nyrene. Halveringstiden er ca. 15 timer for tabletter, 40 døgn ved depotinjeksjon.

• Metroragi som antas å skyldes inadekvat corpus luteumfunksjon
• I kombinasjon med østrogen ved klimakterielle plager
• Som palliativ behandling av endometriose
• Cancer corporis uteri og metastaserende cancer mammae
• Antikonsepsjon, se Antikonsepsjonsmidler
• Gestagentest ved utredning av sekundær amenoré (hvor bortfallsblødning etter seponering indikerer at det foreligger endogen østrogenproduksjon som har påvirket endometriet)

• Metroragi som antas å skyldes inadekvat corpus luteumfunksjon: 5–10 mg daglig i 12–14 dager. Seponeringsblødning følger vanligvis etter 3–4 dager. Ny kur fra ca. 15. dag i syklus. Behandlingen har tradisjonelt vært gitt i tre sykler, men kan hos kvinner nær forventet menopause fortsette til det ikke kommer seponeringsblødning som tegn på at østrogenproduksjonen er opphørt.
• Klimakteriske plager: Tillegg til østrogenbehandling; 5–10 mg daglig sammen med østrogen de siste 12–14 dager av syklus. Langsyklisk behandling: 20 mg daglig i 14 dager hver 3. måned kan forsøkes under nøye overvåking av effekt på endometriet.
• Endometriose: 10–30 mg × 3 daglig eller injeksjon (med depoteffekt) 150 mg hver 2.–4. uke, ev. lengre intervaller ved effekt (på symptomer og ved amenoré).
• Cancer corporis uteri: Tabletter: 200–400 mg daglig eller injeksjon (depot) 1000 mg ukentlig inntil bedring, senere 500 mg ukentlig.
• Metastaserende cancer mammae: Tabletter: 100–400 mg eller mer daglig, fordelt på to eller flere doser, eller injeksjon (med depoteffekt): 500 mg/dag i 28 dager, senere 500 mg to ganger ukentlig.
• Antikonsepsjon: se Gestageninjeksjon.
• Gestagentest: 10 mg daglig i 5 dager.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav toksisitet ved peroral eksponering.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger er sannsynlig. Lang virketid (halveringstid 5–6 uker) pga. depotformulering (injeksjon). Fare for abscesser ved injeksjon, spesielt ved store doser. 

Behandling: Ev. symptomatisk behandling.

Felles for Gestagener:

Væskeretensjon, blødningsforstyrrelser, amenoré, mastalgi, tretthet, libidoendringer, kvalme, hodepine, gastrointestinale plager, urtikaria. Noen av forbindelsene (levonorgestrel, noretisteron) kan gi androgene bivirkninger som akne, og ved høye doser hirsutisme og alopeci. Injeksjonsbehandling kan redusere beinmassen. Høydosebehandling medfører en del andre bivirkninger enn de som sees ved de lavere doser som brukes ved andre indikasjoner. Hyppigst er kvalme og vektøkning. Andre komplikasjoner er hypertensjon, ikterus, tremor. I høye doser kan androgen virkning bli signifikant også for androgensvake gestagener. Glukokortikoidkomponent kan virke diabetogent og i sjeldne tilfeller gi Cushingpreg.

Felles for Gestagener:

Aktiv leversykdom. Betydelig nedsatt leverfunksjon. Levertumores. Udiagnostiserte vaginalblødninger.

Felles for Gestagener:

Graviditet: Enkelte gestagener (noretisteron) har vært assosiert med virilisering av genitalia hos jentefostre, spesielt ved bruk av høye doser. Hypospadi har også vært rapportert, men årsakssammenhengen er usikker. Det er ingen holdepunkter for at gestagener i de doser som inngår i hormonelle antikonsepsjonsmidler medfører risiko for skadelige effekter. Amming: Gestagener i høye doser kan hemme melkeproduksjonen. Tilbakeholdenhet med amming ved høydosebehandling av kreft.

Felles for Gestagener:

Nedsatt leverfunksjon. Hypertoni. Arteriell karsykdom.

Progesteronanalog. Relativt liten androgen effekt, men ved bruk av de høye dosene som er aktuelle, har megestrol både androgen og glukokortikoid virkning.

Data for biotilgjengelighet savnes. Metaboliseres bare i liten grad i leveren. Inaktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via nyrene. Halveringstiden er varierende fra 13–105 timer.

Metastaserende cancer mammae når primær endokrin terapi har sviktet.

160 mg daglig.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet, selv ved store enkeltdoser.
Voksne: Terapeutiske doser på inntil 1600 mg/ dag ved langtidsbruk har vært tolerert.

Klinikk: Ev. mage-tarm-symptomer. 

Behandling: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Ev. symptomatisk behandling. Ved massive doser følg ev. leverstatus.

Felles for Gestagener:

Væskeretensjon, blødningsforstyrrelser, amenoré, mastalgi, tretthet, libidoendringer, kvalme, hodepine, gastrointestinale plager, urtikaria. Noen av forbindelsene (levonorgestrel, noretisteron) kan gi androgene bivirkninger som akne, og ved høye doser hirsutisme og alopeci. Injeksjonsbehandling kan redusere beinmassen. Høydosebehandling medfører en del andre bivirkninger enn de som sees ved de lavere doser som brukes ved andre indikasjoner. Hyppigst er kvalme og vektøkning. Andre komplikasjoner er hypertensjon, ikterus, tremor. I høye doser kan androgen virkning bli signifikant også for androgensvake gestagener. Glukokortikoidkomponent kan virke diabetogent og i sjeldne tilfeller gi Cushingpreg.

Felles for Gestagener:

Aktiv leversykdom. Betydelig nedsatt leverfunksjon. Levertumores. Udiagnostiserte vaginalblødninger.

Felles for Gestagener:

Graviditet: Enkelte gestagener (noretisteron) har vært assosiert med virilisering av genitalia hos jentefostre, spesielt ved bruk av høye doser. Hypospadi har også vært rapportert, men årsakssammenhengen er usikker. Det er ingen holdepunkter for at gestagener i de doser som inngår i hormonelle antikonsepsjonsmidler medfører risiko for skadelige effekter. Amming: Gestagener i høye doser kan hemme melkeproduksjonen. Tilbakeholdenhet med amming ved høydosebehandling av kreft.

Felles for Gestagener:

Nedsatt leverfunksjon. Hypertoni. Arteriell karsykdom.

Gestagen.

Biotilgjengeligheten er ca. 65 % ved peroral tilførsel. Er gjenstand for førstepassasjemetabolisme i leveren. Utskilles hovedsakelig via nyrene, metabolisert, men også noe i feces. Halveringstiden er tofasisk: Initialt 1–2 timer, deretter terminalt 5–13 timer.

Utsettelse av menstruasjon. Behandling av akutt metroragi ved anovulasjon (progesteronsvikt).

• Menstruasjonsforskyvning: 5 mg × 3 som startes senest tre dager før ventet menstruasjon (for sikrest effekt syv dager før ventet menstruasjon). Seponeringsblødning kommer etter 2–3 dager. Man har ikke dokumentasjon for utsettelse i mer enn 10–14 dager. Graviditet bør være utelukket.
• Behandling av akutt anovulatorisk blødning: 5 mg x 2 i en uke, deretter 5 mg daglig i to uker.
• Gestagentilskudd ved østrogenbehandling: 5 mg daglig er unødvendig høy dose for endometriebeskyttelse og lavere dose er ikke tilgjengelig på markedet.

Obs. Anbefalingene avviker noe fra gjeldende SPC.

Felles for Gestagener:

Væskeretensjon, blødningsforstyrrelser, amenoré, mastalgi, tretthet, libidoendringer, kvalme, hodepine, gastrointestinale plager, urtikaria. Noen av forbindelsene (levonorgestrel, noretisteron) kan gi androgene bivirkninger som akne, og ved høye doser hirsutisme og alopeci. Injeksjonsbehandling kan redusere beinmassen. Høydosebehandling medfører en del andre bivirkninger enn de som sees ved de lavere doser som brukes ved andre indikasjoner. Hyppigst er kvalme og vektøkning. Andre komplikasjoner er hypertensjon, ikterus, tremor. I høye doser kan androgen virkning bli signifikant også for androgensvake gestagener. Glukokortikoidkomponent kan virke diabetogent og i sjeldne tilfeller gi Cushingpreg.

Felles for Gestagener:

Aktiv leversykdom. Betydelig nedsatt leverfunksjon. Levertumores. Udiagnostiserte vaginalblødninger.

Felles for Gestagener:

Graviditet: Enkelte gestagener (noretisteron) har vært assosiert med virilisering av genitalia hos jentefostre, spesielt ved bruk av høye doser. Hypospadi har også vært rapportert, men årsakssammenhengen er usikker. Det er ingen holdepunkter for at gestagener i de doser som inngår i hormonelle antikonsepsjonsmidler medfører risiko for skadelige effekter. Amming: Gestagener i høye doser kan hemme melkeproduksjonen. Tilbakeholdenhet med amming ved høydosebehandling av kreft.

Det er usikkert om noretisteron er risikofritt å bruke av kvinner med øket tromboserisiko da det delvis nedbrytes til etinyløstradiol. Se ref. Kilder, legemidler i gynekologien.

Felles for Gestagener:

Nedsatt leverfunksjon. Hypertoni. Arteriell karsykdom.

Kilder, legemidler i gynekologien - Kvinnelige kjønnshormoner/ Noretisteron

Vaginalgel og vaginaltabletter som inneholder mikronisert progesteron. Virker som endogent progesteron. I nærvær av tilstrekkelig østrogen forvandller progesteron et proliferativt endometrium til et sekretorisk endometrium. Progesteron er nødvendig for å øke endometriets reseptivitet for implantasjon av embryo. Progesteron bidrar også til å opprettholde graviditeten.

Biotilgjengeligheten er 20 % ved vaginal tilførsel. Metaboliseres i leveren, delvis til aktiv metabolitt. Er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene og gallen, i mindre grad uendret via gallen.

Hemmere av CYP450-3A4 kan redusere eliminasjonshastigheten og derved øke biotilgjengeligheten av progesteron.

Del av behandlingsopplegg ved assistert befruktning for å understøtte lutealfasen.

Kan også anvendes ved sekundær amenoré i kombinasjon med østrogenterapi (Crinone)

Appliseres vaginalt. Se spesiallitteratur.

Se Gestagener nedenfor.

Felles for Gestagener:

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Forventer ikke symptomer ved enkelteksponeringer. Ved kronisk bruk rapportert leverpåvirkning, hodepine og svimmelhet.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Vanlige: ømme bryster, abdominale smerter, uterine spasmer, kvalme, tretthet, somnolens, hodepine.

Anbefales ikke brukt samtidig med andre vaginale preparater.

Forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se DMP interaksjonssøk.

Udiagnostisert vaginalblødning. Kjent "missed abortion" eller ektopisk graviditet. Alvorlig redusert leverfunksjon. Kjent eller mistenkt kreft i bryster eller genitalier. Aktiv arteriell eller venøs tromboembolisme eller alvorlig tromboflebitt. Porfyri.

Felles for Gestagener:

Graviditet: Enkelte gestagener (noretisteron) har vært assosiert med virilisering av genitalia hos jentefostre, spesielt ved bruk av høye doser. Hypospadi har også vært rapportert, men årsakssammenhengen er usikker. Det er ingen holdepunkter for at gestagener i de doser som inngår i hormonelle antikonsepsjonsmidler medfører risiko for skadelige effekter. Amming: Gestagener i høye doser kan hemme melkeproduksjonen. Tilbakeholdenhet med amming ved høydosebehandling av kreft.

Pga. mulig væskeretensjon krever tilstander som f.eks. epilepsi, migrene, astma, nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon nøye monitorering.

For mer informasjon, se Gestagen livmorinnlegg

Virker antiproliferativt på endometriet.

Menoragi. Antikonsepsjon.

Se Gestagen livmorinnlegg.

For mer informasjon, se også Østrogener og Gestagener

Preparater som inneholder både østrogen og gestagen i fast, kontinuerlig kombinasjon eller gestagen i bare en del av syklus. Med kontinuerlig gestagentilførsel blir endometriet etter langvarig bruk atrofisk, og vaginalblødninger vil da utebli. Uregelmessige vaginalblødninger er likevel en ikke uvanlig bivirkning, spesielt i de første måneder. Kontinuerlig gestagentilførsel oppnås enten med tabletter eller med et gestagenholdig livmorinnlegg. Sekvenspreparater bygger opp et proliferativt endometrium i første del av syklus hvor det bare tilføres østrogen, og gir sekretoriske forandringer i andre del av syklus hvor det gis kombinasjon av østrogen og gestagen. Ved seponering av gestagen etter 10–14 dager kommer en vaginalblødning.

• Østradiol: Se Østradiol
• Medroksyprogesteron: Se Medroksyprogesteron
• Noretisteron: Se Noretisteron
• Levonorgestrel: Biotilgjengeligheten er 100 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres i leveren ved reduksjon, hydroksylering og konjugering. Data om metabolittenes aktivitet savnes. Utskilles hovedsakelig via nyrene. Halveringstiden ved steady state er 25–50 timer

Behandling av klimakterielle plager hos kvinner med intakt uterus.

Se også avsnittet om rene østrogenpreparater, Østrogener. Gestagentillegget beskytter mot østrogeninduserte endometrieforandringer som hyperplasi og endometriecancer. Gestagen sammen med østrogen øker risiko for cancer mammae.

Se Antikonsepsjonsmidler nedenfor.

Felles for Antikonsepsjonsmidler:

Toksisitet for gruppen: Lav akutt toksisitet.

Barn og voksne: Ved engangsinntak på opp til én kalenderpakning (21 eller 28 tabletter) forventes ingen eller lette symptomer.

Barn: 60 mg noretisteron til 1-åring og 140 mg noretisteron til 3-åring ga ingen symptomer.

Klinikk for gruppen: Kvalme og brekninger. Ev. leverpåvirkning ved svært store doser.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Ved store doser ev. kontroll av leverstatus etter ca. 1 uke.

Gjør oppmerksom på hva pasienten kan forvente av blødninger med de ulike regimer (månedlige blødninger med sekvenspreparater og uforutsigbar blødning i de første måneder med den kontinuerlige behandlingen).

For legemiddelomtale, se Østrogen–gestagen

For legemiddelomtale, se Østrogen–gestagen

• Tabletter: En tablett daglig, kontinuerlig uten opphold
• Depotplaster: Plasteret skiftes hver 3. til 4. dag

Gestagener, Østrogener og Østrogen–gestagen

For legemiddelomtale, se Østrogen–gestagen

• Tabletter: Kalenderpakning med en tablett daglig, først rent østradiol, så kombinasjon av østradiol og noretisteron.
• Depotplaster: Plaster skiftes to faste dager hver uke. I de første to ukene brukes plaster med østradiol, i de siste to ukene brukes en kombinasjon av østradiol og noretisteron.

Syntetisk steroid med både østrogen, gestagen og androgen effekt. Omdannes raskt til tre ulike metabolitter, som binder seg til de tre respektive reseptortypene. Det har østrogeneffekt på vaginalslimhinne og beinvev, tilstrekkelig gestagen effekt på endometriet til å hemme blødning og positiv virkning på libido og sinnstilstand.

Absorberes raskt etter peroral tilførsel. Metaboliseres raskt og i stor grad i leveren til aktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces, metabolisert. Halveringstiden er 6–10 timer.

Symptomer på østrogenmangel hos postmenopausale kvinner. Forebygging av knokkelmineraltap hos kvinner disponert for osteoporose.

En tablett daglig kontinuerlig.

Gjennombruddsblødning, spotting, utflod og mastalgi, fortrinnsvis den første måneden. Sjeldnere bivirkninger er hodepine, svimmelhet, kvalme, ødemer, kløe, vektøkning, eksantem, hirsutisme, depresjon. Økt risiko for brystkreft i samme grad som østrogen.

Graviditet: Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist embryotoksisk og teratogen effekt. Amming: Opplysninger om morsmelk mangler. Det anbefales tilbakeholdenhet med bruk hos ammende pga. mulig androgen effekt på barnet.

Forsiktighet ved leversykdom.

Kjente hormonavhengige tumores (brystkreft). Gjennomgått tromboembolisk sykdom. Alvorlig leversykdom.