Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Antiarytmika

Klasse Ia-antiarytmika er middels sterke natriumkanalblokkere. Sammen med kinidin er disopyramid eneste tilgjengelige preparat. Disopyramid fås på godkjenningsfritak. Blokkerer også kaliumkanaler, reduserer automati (spontane aksjonspotensialer i hjertemuskelcellene) og impulsledningshastighet i myokard og nedsetter tendensen til ektopiske arytmier. Disopyramid forlenger aksjonspotensialet og kan gi alvorlige ventrikulære arytmier og blodtrykksfall ved overdosering, proarytmisk effekt (forlenget QT-intervall med polymorf ventrikkeltakykardi, «torsades de pointes»). Disopyramid har antikolinerg effekt (blokkerer M₂ muskarinreseptorer) og kan gi frekvensøkning og økt AV-overledning ved atrieflimmer og flutter. Myokards kontraktile kraft reduseres (negativ inotrop effekt).

Disopyramid metaboliseres delvis i leveren ved CYP3A4. Aktiv hovedmetabolitt. Ca. 75 % av peroralt tilført dose utskilles via nyrene som aktiv substans. Se for øvrig tabellen Antiarytmika. Farmakokinetikk.

Brukes i dag lite og bare på spesielle indikasjoner. Tidligere brukt som profylakse mot anfall av atrieflimmer, men pga fare for proarytmi og manglende sikkerhetsdata er disopyramid ikke lenger anbefalt i retningslinjer, men har vært brukt til profylakse mot vagusmedierte atrieflimmeranfall (typisk hos godt trente personer). Profylakse mot residiv av ventrikulære arytmier (sjelden aktuelt).

Peroralt: Depottabletter: 250 mg × 2. Behandlingen bør startes og følges opp av lege som har erfaring i diagnostikk og behandling av hjerterytmeforstyrrelser.

Toksisitet: Smalt terapeutisk vindu. Store individuelle variasjoner.
Barn: Til sykehus.
Voksne: I et stort materiale var gjennomsnittlig toksisk dose for voksne 1,5 g, men 2 g til 16-åring ga svært alvorlig forgiftning.

Klinikk: Hovedproblemet ved alvorlige forgiftninger er myokarddepresjon og arytmier: Hjertesvikt, hypotensjon og kardiogent sjokk. Breddeøkt QRS-kompleks, forlenget QT-tid, AV-blokk, VES, ventrikkeltakykardi («torsades de pointes»), ventrikkelflimmer og asystole. Ellers forekommer kvalme, magesmerter, metabolsk acidose, hypokalemi eller hyperkalemi, motorisk uro, agitasjon og hallusinasjoner. Kramper, koma og respirasjonsdepresjon ved alvorlige forgiftninger.

Behandling: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert. Vurder ny dose kull etter 4 timer. Korriger syre-base-, væske- og elektrolyttforstyrrelser (særlig kaliumnivået). Kontinuerlig EKG-overvåkning.
Vurder natriumbikarbonatinfusjon ved breddeøkt QRS-kompleks. Magnesiumsulfat intravenøst og «overdrive pacing» ved «torsades de pointes». Vurder insulin-glukose ved hjertevikt.
Ved sirkulasjonsstans kan gjenoppliving over flere timer være indisert. Vurder temporær bruk av ECMO eller hjerte-/lungemaskin. Symptomatisk behandling.

Ved overdosering kan alvorlig hjertesvikt eller sjokk (negativ inotrop effekt), ledningsforstyrrelser og alvorlige ventrikulære arytmier opptre. Forlenget QT-intervall. AV-overledningshastigheten påvirkes lite. Kvalme og brekninger opptrer relativt hyppig, diaré. Den antikolinerge effekten kan gi munntørrhet, synsforstyrrelser, vannlatningsbesvær og tarmatoni. (Forsiktighet hos pasienter med glaukom og prostatabesvær tilrådes.) Agranulocytose, intrahepatisk kolestase og hemmet jodopptak i skjoldbruskkjertelen er også beskrevet ved langtidsbehandling. Hypoglykemi er beskrevet.

Graviditet: Opplysninger vedrørende graviditet mangler.

Amming: Overgang til morsmelk er liten til moderat. Observer barnet for antikolinerge effekter.

Forsiktighet (dosereduksjon eller økte doseintervaller) ved alvorlig hjerte-, nyre- eller leversvikt. Skal bare gis til sirkulatorisk stabile pasienter. Forsiktighet anbefales hos pasienter med astma, tidligere forlenget QT-tid eller bruk av andre legemidler som forlenger QT-tiden. Obs antikolingere effekter (risiko ved trangvinklet glaukom, urinretensjon, forverring av myasthenia gravis)

Bør ikke gis til pasienter med sinusknutedysfunksjon, AV-blokk grad II–III (med mindre pacemaker er innlagt). Lang QT-tid. Dekompensert hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Akutt hjerteinfarkt. Hypotensjon.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Antiarytmika

Kinidin er et klasse 1a-antiarytmikum som stabiliserer normal sinusrytme og som tidligere ble brukt til konvertering av atrieflimmer og som residivprofylakse mot atrieflimmer og ved enkelte former for ventrikulære arytmier. Kinidin er i dag lite brukt pga. bivirkninger inkludert økt risiko for QT-intervallforlengelse, torsades-de-pointes arytmi samt påvist økt mortalitet i observasjonelle studier. Imidlertid har medikamentet fått ny aktualitet pga. svært god effekt mot polymorf ventrikulærarytmi uten QT-forlengelse som oppstår i forløpet av et akutt hjerteinfarkt. Slik arytmi oppstår vanligvis på dag 3-6 og trigges av ventrikulære ekstrasystoler med kort koblingsintervall. Den oppstår i purkinjefibre og utløser elektrisk storm som vanligvis er refraktær for andre antiarytmika inkludert amiodaron, men som responderer svært godt på kinidin.

Kinidin er ikke lenger markedsført i Norge, men kinidinsulfat kan fås på godkjenningsfritak. Merk at kinidin også finnes som hydrokinidin som gis i noe lavere doser.

Kinidin er D-isomeren av antimalariamiddelet kinin som finnes i kinabark eller liknende planter. Kinidin finnes også som hydrokinidin. Kinidin er sett på som det første antiarytmikum (klasse Ia). Kinidin forlenger cellens aksjonspotensial ved å blokkere natrium- og kaliumstrømmer. Kinidin blokkerer raske natriumstrømmer (I_Na) samt reduserer repolariserende kaliumstrømmer, i særlig grad transient utgående kaliumstrøm (I_to) som er i særlig grad uttrykt i purkinjefibre og som er mulig forklaring på effekten på infarkt-relatert polymorf ventrikulærarytmi (uten QT-forlengelse). Familiær idiopatisk ventrikkelflimmer er også kinidinsensitiv og denne tilstanden er karakterisert av økt ekspresjon av samme kaliumkanal (I_to).

Ledningshastigheten i atrier, ventrikler og His bunt-purkinjefibre reduseres av kinidin. Kinidin har også antikolinerge effekter.

I tillegg virker kinidin vasodilaterende og kan medføre hypotensjon via hemming av alfa1-adrenerge reseptorer samt en viss negativ inotrop aktivitet. Grunnet bivirkningene og økt risiko for død, har bruken av kinidin sunket de siste tiårene.

Biotilgjengeligheten til kinidinsulfat er ca 70 %, men varierer mellom 45-100 %. Biotilgjengeligheten avhenger av førstepassasjemetabolisme i leveren. T_max for kinidinsulfat er 6 t, forsinket ved samtidig matinntak. Grapefruktjuice kan redusere absorpsjon av kinidinsulfat.

Metabolisme: Hovedsakelig metabolisert i lever (via CYP3A4) til den aktive metabolitten 3-hydroksy-kinidin.

Utskillelse: Hovedsakelig i urin. Renal ekskresjon av uforandret stoff (15-40 %) er pH-avhengig og reduseres når urinen er alkalisk.

Halveringstiden er 6-8 t hos voksne og 3-4 t hos barn.

Behandling av hjerteinfarktrelatert, refraktær polymorf ventrikkeltakykardi (uten QT-forlengelse).

Det brukes også for behandling av Brugada-syndrom, kort QT-syndrom og idiopatisk ventrikkelflimmer.

Brukes ikke lenger i behandling av atrieflimmer/flutter eller andre ventrikulære arytmier.

Konvertering av polymorf ventrikulær arytmi: 400 mg kinidinsulfat hver 6.-8. time (1200-1600 mg/døgn). Kan forsiktig økes til 2000 mg/døgn hvis konvertering ikke oppnås etter 4-5 doser. Doser reduseres til 1200 mg/døgn etter omslag. Langtidsbehandling er vanligvis ikke nødvendig.

Brugadas syndrom: Langtidsbehandling med lavdosert kinidin, vanligvis 200 mg x 3.

Barn: Ved Brugadas syndrom, se KOBLE (Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler). Behandling skal skje i samråd med erfaren barnekardiolog.

Ved nedsatt nyrefunksjon: 75 % av vanlig dose hvis kreatinin clearance er <10 ml/minutt.

Ved nedsatt leverfunksjon: Reduser vedlikeholdsdose med 50 % og mål serumverdier nøye (se Farmakologiportalen.no).

Akutt kinidinoverdose karakteriseres ved ventrikulære arytmier og hypotensjon. Andre tegn på overdose er oppkast, diaré, tinnitus, høy-frekvent hørselstap, svimmelhet, synsforstyrrelser, fotofobi, hodepine, forvirring og delirium.

Ved overdose seponeres legemiddelet og symptomatisk behandling startes. Bruk av aktivt kull kan vurderes (se Behandling av legemiddelforgiftninger). Legemidler som forsinker utskillelse av kinidin (cimetidin, karbonsyreanhydrasehemmere, diltiazem, tiazider) bør seponeres hvis ikke fortsatt bruk er absolutt nødvendig.

Kinidinbehandling er forbundet med relativt hyppige bivirkninger og til dels toksiske effekter.

Vanlige: Gastrointestinale bivirkninger opptrer hyppig, mest vanlig er diaré, men også nedsatt matlyst, kvalme og oppkast. Elektrolyttforstyrrelser øker risiko for pro-arytmier og kinidinbehandling bør pauses under episoder med diaré. Den viktigste bivirkningen av langtidsbehandling med kinidin er ventrikulær pro-arytmi, vanligvis episoder med polymorf ventrikkeltakykardi med lang QT-tid (torsades de pointes) som kan føre til synkope og plutselig død.

Mindre vanlige: magesmerter, muskelsvakhet, synsforstyrrelser, forvirring, delirium, hodepine, tinnitus, redusert hørsel, lyssensitivitet, svimmelhet, besvimelse og feber.

Sjelden: brystsmerter, feber, leddsmerter, leddhevelser, muskelsmerter, hudutslett, neseblødning og tretthet.

Graviditet: Lite erfaring med bruk hos gravide kvinner. Bør kun brukes ved absolutt behov. Kan ha oksytocin-effekt (mulig abort) ved høye doser.

Amming: Utskilles i morsmelk. Bør unngås.

Brukes med forsiktighet av pasienter med høy risiko for fullstendig AV-blokk.

Fare for kardiovaskulære bivirkninger som hypotensjon, synkope, økt QRS-bredde og myokardial toksisitet. Takyarytmi. Kinidin-indusert «long QT syndrome» har resultert i sjeldne tilfeller av torsades de pointes. Forsiktighet ved samtidig bruk av andre medikamenter som øker QT-tiden.

Det er vist økt dødelighet ved bruk av kinidin sammenlignet med placebo og andre alternative antiarytmika. Skal kun brukes ved livstruende arytmier.

Kan gi interaksjoner med andre legemidler da kinidin er et CYP3A4-substrat og en CYP2D6-hemmer, og også hemmer av p-glykoprotein. Se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Grapefruktjuice kan forsinke opptaket av kinidin og hemme metabolisme gjennom CYP3A4.

Antacida kan redusere opptak av kinidin (tas på ulike tidspunkt). Kan tas med eller uten mat, men mat kan forsinke absorpsjonen.

Pasienter med AV-knute eller idioventrikulær pacemaker, inkludert de med fullstendig AV-blokk.

Tidligere vist kinidin- eller kinin-assosiert trombocytopenisk purpura.

Myastenia gravis eller andre tilstander som kan få uheldige konsekvenser av antikolinerge effekter.

Hypersensitivitet for innholdsstoffene.

Pasienten må ta kontakt ved tegn til overdosering (se overdosering og forsiktighetsregler)