Hopp til hovedinnhold
Logo for Norsk Legemiddelhåndbok

Andre hjertestimulerende midler

Revidert:
09.04.2025
Sist endret:
12.06.2026
Forfattere:

Geir Øystein Andersen og Finn Olav Levy

I tillegg til adrenerge agonister og til en viss grad digoksin har vi tilgjengelig i Norge to medikamenter (levosimendan og milrinon) som øker hjertets kontraksjonskraft (positiv inotrop effekt) og samtidig medfører vasodilatasjon. Virkningsmekansimen er dels forskjellig, men begge medikamenter hemmer fosfodiesterase 3 (PDE3) og øker dermed cAMP som igjen medfører økt intracellulært kalsium. Levosimendan har i tillegg en kalsiumsensitiserende effekt. Som for adrenerge agonister vil bruk av medikamenter som øker cAMP og intracellulært kalsium begrenses av uheldige effekter i form av økt energiforbruk og økt oksygenbehov i myokard, forverring av iskemi samt arytmier.

Farmakokinetikken er svært forskjellig. Begge er til bruk som intravenøs infusjon, milrinon virker raskt og effekten forsvinner raskt etter seponering, mens effekten av levosimendan inntrer gradvis og aktive metabolitter har svært lang virketid.

Europeiske retningslinjer fremhever levosimendan eller en PDE3-hemmer som alternativ til adrenerge agonister som dobutamin til pasienter som står på beta-reseptorantagonister da effekten er uavhengig av beta-reseptorblokade.

McDonagh TA et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36): 3599-3726.

Mebazaa A, Nieminen MS, Filippatos GS, Cleland JG, Salon JE, Thakkar R, Padley RJ, Huang B, Cohen-Solal A. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on beta-blockers in SURVIVE. Eur J Heart Fail. 2009;11(3):304-311.

Metra M, Nodari S, D’Aloia A, Muneretto C, Robertson AD, Bristow MR, Cas LD. Beta-blocker therapy influences the hemodynamic response to inotropic agents in patients with heart failure: A randomized comparison of dobutamine and enoximone before and after chronic treatment with metoprolol or carvedilol. J Am Coll Cardiol. 2002;40(7):1248–1258.

Legemidler

Levosimendan

Revidert:
09.04.2025
Sist endret:
24.06.2026
Forfattere:

Geir Øystein Andersen og Finn Olav Levy

Levosimendan har flere virkningskomponenter som synes å oppstå ved til dels ulike virkningsmekanismer. Levosimendan øker hjertets kontraksjonskraft, fører til en viss økning i hjertefrekvens og gir en kombinert arteriell og venøs vasodilatasjon.

Kontraksjonskraften har vært antatt å øke ved at levosimendan øker myofilamentenes følsomhet (sensitivitet) for intracellulært kalsium ved en kalsiumavhengig binding av levosimendan til troponin C, dvs. at bindingen opphører i diastolen når intracellulær kalsiumkonsentrasjon er lav. Levosimendan gir derfor ingen forsinkelse av hjertemuskelens relaksasjon eller økning av diastolisk tensjon. En slik mekanisme vil øke kontraksjonen uten at den systoliske økningen av intracellulært kalsium forsterkes, og hjertet trenger derfor ikke ekstra energi til å transportere kalsium.

Levosimendan hemmer dessuten ett av enzymene (fosfodiesterase 3) som bryter ned cAMP. Dette kan være en årsak til økningen av hjertefrekvensen. Denne mekanismen synes å bidra betydelig til den inotrope effekten, særlig ved samtidig betareseptorstimulering. I så fall vil det medføre økt systolisk kalsium intracellulært. Nyere studier indikerer at fosfodiesterasehemning kan være viktigere enn økningen i kalsiumsensitivitet. Dette er vist både for levosimendan og aktiv metabolitt.

Vasodilatasjonen skyldes åpning av ATP-avhengige kaliumkanaler i årenes glatte muskelceller. Denne effekten gir også økt koronargjennomblødning.

Levosimendan aktiverer også kaliumkanaler i mitokondriene i hjertemuskelcellene. Dette bidrar til en mulig beskyttende effekt av levosimendan på hjertemuskelcellene og at levosimendan kan ha antistunning, antiinflammatoriske og antiapoptotiske virkninger.

Levosimendan reduserer sviktsymptomer ved akutt og dekompensert hjertesvikt, øker minuttvolumet og bedrer en rekke hemodynamiske og nevrohumorale parametre ved korttidsinfusjon hos pasienter med dekompensert hjertesvikt. Blant annet senkes lungekarmotstanden effektivt ved høyre ventrikkelsvikt. Hjertets oksygenforbruk øker ikke signifikant. Levosimendan øker også renal blodfløde og glomerulær filtrasjonsrate (GFR) hos pasienter med dekompensert hjerte- og nyresvikt. Kontrollerte studier har imidlertid ikke vist sikker effekt på mortalitet hverken sammenlignet med dobutamin eller placebo. Det anbefales ikke lenger å gi bolusdose, men gå rett på vedlikeholdsdose.

Metaboliseres fullstendig og hovedsakelig ved konjugering til syklisk eller N-acetylert cysteinylglycin og cysteinkonjugater. 54 % av dosen skilles ut i urin og 44 % i feces. To aktive metabolitter (OR-1855 og OR-1896). Acetyleringsgraden er genetisk bestemt.

Halveringstiden for levosimendan er ca. 1 time, for aktiv metabolitt ca. 80 timer. Eliminasjonen kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon. De aktive metabolittene når maksimal plasmakonsentrasjon ca. 48 timer etter avsluttet 24-timers infusjon, og effektene kan vare opp til 7–9 dager. OR-1855 og OR-1896 gjennomgår konjugasjon eller renal filtrering, og utskilles i hovedsak via urin. Halveringstiden av metabolittene forlenges noe ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Korttidsbehandling av akutt dekompensert alvorlig hjertesvikt. Bør kun brukes som tilleggsterapi i situasjoner hvor konvensjonell terapi ikke er tilstrekkelig og det er behov for inotrop støtte. Kan brukes istedenfor dobutamin, særlig hos pasienter som bruker beta-reseptorantagonister. Kan kombineres med noradrenalin, og i spesielle tilfeller lav-dosert dobutamin, hos pasienter med alvorlig dekompensert hjertesvikt med hypotensjon (spesialistoppgave).

Kun til bruk i sykehus. Finnes som konsentrat til infusjonsvæske og skal fortynnes før perifer eller sentralvenøs infusjon gis. Pasienten bør være optimalisert med tanke på væskebalanse (unngå hypovolemi) før oppstart.

Start infusjon uten ladningsdose, 0,1 μg/kg/min. Hvis systolisk blodtrykk er lavt (< 90–95 mmHg) eller pasienten har betydelig nedsatt nyrefunksjon kan en starte på 0,05 μg/kg/min. Effekten vurderes etter 60 minutter, og infusjonshastigheten justeres ev. (0,05 til maksimum 0,2 μg/kg/min, standard dose 0,1 μg/kg/min). Anbefalt infusjonsvarighet er 24 timer.

Ingen dosejustering nødvendig hos eldre.

Kan kombineres med noradrenalin ved bruk hos hypotensive pasienter. På grunn av svært lang halveringstid for aktiv metabolitt vil en vanligvis ikke gjenta behandling før det er gått tidligst 3–4 uker.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

De vanligste bivirkninger er hypotensjon og hodepine. Det er rapportert atrieflimmer, takykardi, ventrikulære arytmier og i sjeldne tilfeller myokardiskemi. Hypotensjon og takykardi opptrer hyppigst ved høye doser og infusjon lengre enn 24 timer. QT-forlengelse, fall i hemoglobin, hypokalemi, svimmelhet, kvalme, oppkast. De fleste bivirkninger opptrer under selve infusjonen, noen først etter endt infusjon.

Graviditet: Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist embryotoksisk effekt.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler.

Forsiktighet ved moderat reduksjon i leverfunksjon eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Betydelig nedsatt nyrefunksjon kan føre til økte konsentrasjoner av den aktive metabolitten med mer uttalt og forlenget økning av hjertefrekvensen og blodtrykksfall.

Ev. hypokalemi og hypovolemi korrigeres før start av behandling.

Forsiktighet hos pasienter med alvorlig hypotensjon (spesialistbehandling under nøye invasiv monitorering).

Forsiktighet i kombinasjon med andre vasodilaterende legemidler og hos pasienter med pågående iskemisk kardiovaskulær sykdom og anemi, takykardi, atrieflimmer med rask ventrikkelfrekvens, med langt QT-intervall eller behandlet med legemidler som kan forlenge QT-tiden. Alvorlig arytmi må behandles først.

Bør ikke brukes til barn og unge under 18 år.

Alvorlig hypotensjon og takykardi. Tidligere «torsades de pointes»-arytmi. Uttalt mekanisk obstruksjon som påvirker ventrikkelfylling og/eller -tømming. Høygradig aortastenose. Overfølsomhet for levosimendan.

Hemodynamisk overvåkning. Serum-kalium kontrolleres. For pasienter med moderat reduksjon i nyre- eller leverfunksjon, overvåkning over flere dager.

Fedele F, Bruno N, Brasolin B, Caira C, D’Ambrosi A, Mancone M. Levosimendan improves renal function in acute decompensated heart failure: possible underlying mechanisms. Eur J Heart Fail. 2014;16(3):281-288

Mebazaa A, Nieminen MS, Filippatos GS, Cleland JG, Salon JE, Thakkar R, Padley RJ, Huang B, Cohen-Solal A. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on beta-blockers in SURVIVE. Eur J Heart Fail. 2009;11(3):304-311.

Papp Z et al. Levosimendan: Molecular mechanisms and clinical implications: Consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan. Int J Cardiol. 2012;159(2):82-87.

Ørstavik Ø, Ata S, Riise J, Dahl CP, Andersen GØ, Levy FO, Skomedal T, Osnes J-B, Qvigstad E. Inhibition of phosphodiesterase-3 by levosimendan is sufficient to account for its inotropic effect in failing human heart. Br J Pharmacol. 2014;171(23):5169-81.

  • Legemidlet er på godkjenningsfritak
  • Legemidlet er underlagt særlig overvåkning!
  • Forsiktighet ved bilkjøring og betjening av maskiner!
Levosimendan Kalceks AS Kalceks
FormVirkestoff/styrkePakningR.gr.RefusjonPris
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Levosimendan: 2.5 mg/1 ml

1 x 5 mlC8 962,30
Levosimendan Waymade Waymade BV
FormVirkestoff/styrkePakningR.gr.RefusjonPris
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Levosimendan: 2.5 mg/1 ml

1 x 5 mlC8 962,30
Simdax Orion Corporation - Espoo
FormVirkestoff/styrkePakningR.gr.RefusjonPris
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Levosimendan: 2.5 mg/1 ml

1 x 5 mlC8 962,30
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Levosimendan: 2.5 mg/1 ml

4 x 5 mlC35 740,50

Milrinon

Revidert:
09.04.2025
Sist endret:
24.06.2026
Forfattere:

Geir Øystein Andersen og Finn Olav Levy

Milrinon er en hemmer av fosfodiesterase 3, et enzym som bryter ned syklisk AMP (cAMP) og aktiverer derfor samme signalvei i hjertets muskelceller som adrenerge agonister (Adrenerge agonister). Hemming av enzymet fører til økt intracellulær cAMP, aktivering av proteinkinase A som fosforylerer flere proteiner involvert i kalsiumtransport og kontraksjon. Resultatet blir kalsiumøkning som igjen fører til økt kontraktilitet i hjertet (positiv inotrop effekt). Dette medfører økt minuttvolum. I tillegg er milrinon vist å forbedre diastolisk relaksasjon (lusitrop effekt), senke hjertets fylningstrykk (redusert preload) samt medføre relaksasjon av glatt muskulatur i karveggen via cAMP-mediert reduksjon i kalsium og dermed vasodilatasjon (redusert afterload). I tillegg senkes trykket i lungekretsløpet og bedring i høyre ventrikkelfunksjon er påvist. Noen av disse effektene kan skyldes at fosfodiesterase 3, som hemmes av milrinon, også bryter ned syklisk GMP.

Milrinon ble sammenlignet med dobutamin i en relativt stor randomisert studie på pasienter i kardiogent sjokk (DOREMI-studien). Studien viste ingen forskjell mellom gruppene i et kombinert kardiovaskulært endepunkt eller overlevelse. Langtidsbruk med oral formulering av milrinon til pasienter med alvorlig kronisk hjertesvikt medførte økt dødelighet og korttidsinfusjon (48 timer) til pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt medførte ingen forskjell i dødelighet eller liggetid på sykehus sammenlignet med placebo, men forekomst av arytmier og behandlingskrevende hypotensjon var hyppigere i milrinongruppen.

Hos barn har milrinon en sentral rolle i behandling av akutt hjertesvikt, særlig i forbindelse med hjertekirurgi selv om dokumentasjon er mangelfull.

Felles for Andre hjertestimulerende midler:

Voksne: Korttidsbehandling (<48 t) av alvorlig dekompensert hjertesvikt med tegn til lavt minuttvolum, organ hypoperfusjon og høye fylningstrykk.som ikke responderer på vedlikeholdsbehandling. Alternativ til dobutamin eller andre adrenerge agonister ved behov for inotropi hos pasienter som er behandlet med beta-reseptorantagonister.

Barn: Korttidsbehandling av alvorlig kongestiv hjertesvikt som ikke responderer på konvensjonell behandling, inkludert lavt minuttvolum etter hjertekirurgi.

De vanligste bivirkningene er hodepine, ventrikulær ektopisk aktivitet, ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi, supraventrikulære arytmier og hypotensjon. I tillegg vil bruk under et ikke-revaskularisert akutt koronarsyndrom forverre myokardiskemi og potensielt øke infarktstørrelsen.

Voksne: Kontinuerlig infusjon (støtdose anbefales ikke lenger, assosiert med hypotensjon): Vanligvis 0,5 (0,375-0,75) µg/kg/min. Justeres i henhold til hemodynamisk og klinisk respons og mulig utbrudd av bivirkninger som hypotensjon og arytmier.

Barn: Kontinuerlig infusjon: Startes på grunnlag av hemodynamisk respons og mulig utbrudd av bivirkninger på 0,25-0,75 µg/kg/min på en periode på opptil 35 timer. Hos premature eller terminbarn med risiko for /som har patent ductus arteriosus må behovet for behandling veies opp mot potensiell risiko.

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering påkreves. Ved GFR < 30 gis doser mellom 0,2-0,3 µg/kg/min. Milrinon anbefales ikke til barn med nedsatt nyrefunksjon grunnet manglende data. Se SPC for detaljer.

Behandlingsvarighet bør ikke overstige 48 timer.

0,9 % (9 mg/ml) saltvannsoppløsning eller 5 % (50 mg/ml) glukose kan brukes som fortynningsmiddel. Furosemid og bumetanid bør ikke administreres i intravenøse-slanger som inneholder milrinon grunnet utfelling. Intravenøs infusjon med natriumbikarbonat bør ikke brukes til fortynning.

Proteinbinding: 70 %.

Metabolisme og utskillelse: Utskilles hovedsakelig i urin (83 % uforandret, 12 % som O-glukoronid metabolitt).

Halveringstid: Premature spedbarn: 10 timer. Spedbarn og barn: 2-4 timer. Voksne med hjertesvikt: 2,3-2,4 timer. Milrinon forsvinner raskere hos barn enn voksne, men spedbarn og premature spedbarn har lavere clearance enn barn. Forlenget halveringstid hos pasienter med hjertesvikt i forhold til graden av nedsatt nyrefunksjon.

Patent ductus arteriosus: Se SPC.

Kan gi hypotensjon grunnet vasodilatasjon og hjertearytmi ved overdosering. Administrasjonen av milrinon skal reduseres eller midlertidig seponeres til pasientens tilstand stabiliseres. Det finnes ikke motgift, men ved vedvarende hypotensjon bør en gi infusjon med en vasopressor, eks. noradrenalin.

Se også Forgiftninger.

Overfølsomhet for milrinon eller hjelpestoffene. Alvorlig hypovolemi. Uttalt mekanisk obstruksjon som påvirker ventrikkelfylling og/eller -tømming.

Til bruk i intensivavdeling med mulighet for hemodynamisk overvåkning. Pasienter skal nøye overvåkes under behandling med milrinon med tanke på blodtrykk, hjertefrekvens, klinisk tilstand, EKG, væskebalanse, elektrolytter og nyrefunksjon. Som for andre inotrope medikamenter er rutinebruk ved hjertesvikt frarådet. Forsiktighet bør særlig utvises ved pågående myokardiskemi. Bruk skal begrenses til korttidsinfusjon (bruk over 48 timer frarådes).

Reaksjoner på infusjonsstedet er rapportert. Nøye overvåkning av infusjonsstedet skal opprettholdes for å unngå mulig ekstravasasjon.

Milrinon skal ikke gis til pasienter med glukose-galaktosemalabsorpsjon (sjelden).

Pediatrisk populasjon: se SPC.

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er nødvendig (se Dosering og administrasjon). Hypotensjon kan forlenges hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Milrinon kan forsterke den hypotensive effekten av riociguat.

Anagrelid kan øke bivirkninger/toksisk effekt av milrinon.

Graviditet: Manglende data hos mennesker. Skal kun brukes under graviditet hvis fordelene for mor oppveier risikoen for fosteret.

Amming: Ingen data på utskillelse i morsmelk. Fordelene for amming og behandling må vurderes ved beslutning om opphør av amming eller seponering av behandling.

Dyrestudier har ikke påvist at milrinon påvirker fertilitet.

Ahmed H, VanderPluym C. Medical management of pediatric heart failure. Cardiovasc Diagn Ther 2021;11(1):323-335

Cuffe MS, Califf RM, Adams Jr KF, Benza R, Bourge R, Colucci WS, Massie BM, O’Connor CM, Pina I, Quigg R, Silver MA, Ghorghiade M. Short-term Intravenous Milrinone for Acute Exacerbation of Chronic Heart Failure: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2002;287(12):1541–1547.

Mathew R et al. Milrinone as Compared with Dobutamine in the Treatment of Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 2021;385(6):516-525.

Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, Hendrix GH, Bommer WJ, Elkayam U, Kukin ML et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. 1991;325(21):1468-75.

SPC: Milnocor

UpToDate: Milrinone: Drug information. [Hentet 30.05.2024]

  • Legemidlet er på godkjenningsfritak
  • Legemidlet er underlagt særlig overvåkning!
  • Forsiktighet ved bilkjøring og betjening av maskiner!
Milnocor Macure Pharma ApS
FormVirkestoff/styrkePakningR.gr.RefusjonPris
Injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning

Milrinon: 1 mg/1 ml

10 x 10 mlC

H-resept

7 048,80