Dekvalin er et antiinfektivt og antiseptisk middel som tilhører klassen kvartære ammoniumforbindelser. Den primære virkningsmekanismen er en økning av bakteriecellens permeabilitet og tap av enzymaktivitet med hurtig baktericid effekt. Det er ikke etablert brytningspunkter for systemisk bruk av dekvalin. Konsentrasjonene som oppnås i skjeden og MIC-distribusjonsdata tilsier at en rekke grampositive og gramnegative aerobe og anaerobe bakteriearter som er til stede ved bakteriell vaginose er følsomme. Ingen effekt mot Proteus, Chlamydia eller Trichomonas.

10 mg dekvalin vaginaltablett oppløst i ca. 2,5 til 5 ml vaginalvæske gir konsentrasjon på 2000-4000 mg/l. Dekvalin absorberes bare i svært små mengder etter innføring i skjeden, og den systemiske eksponeringen regnes derfor som ubetydelig. Ytterligere farmakokinetiske data foreligger ikke.

Lokalbehandling av bakteriell vaginose.

1 vaginaltablett (10 mg) daglig i 6 dager.

Behandlingen skal avbrytes under menstruasjon og gjenopptas etterpå. Selv om symptomene ofte bedres innen 24 til 72 timer, må behandlingen fullføres. Behandling kortere enn seks dager kan føre til tilbakefall.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.
Behandling: Symptomatisk behandling.

De vanligste bivirkningene er vaginal utflod, pruritus, svie og overvekst av Candida. Sjeldnere forekommende er lokale blødninger, smerter, hodepine, kvalme, allergiske reaksjoner.

Graviditet: Opplysninger mangler.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk ved lokalbehandling mangler. Dekvalin vaginaltabletter kan trolig brukes av ammende med bakteriell vaginose.

Pasientene bør rådføre seg med lege dersom symptomene vedvarer når behandlingen avsluttes. Høyere daglig dose eller langvarig behandling kan øke risikoen for sår i skjeden. Samtidig intravaginal bruk av såper, sæddrepende midler, lateksfrie kondomer eller vaginalskylling anbefales ikke. Ingen effekt- og sikkerhetsdata for kvinner under 18 år eller over 55 år. Bør ikke brukes senere enn 12 timer før fødsel.

Sår i vaginalt epitel og i skjededelen av livmorhalsen. Jenter før menarke skal ikke bruke dekvalin.

Vaginaltablettene skal føres langt inn i skjeden om kvelden før man legger seg. Det er lettest å utføre dette i en tilbakelent stilling med bena litt bøyd. Selv om symptomene bedrer seg eller forsvinner, er det viktig å fullføre hele behandlingen for å unngå tilbakefall. Ta kontakt med lege ved tegn til bivirkninger i form av økt kløe, svie, utflod eller blødning.

Fidaksomicin er et makrosyklisk antibiotikum som binder seg til bakterienes RNA-polymerase og derved hemmer RNA-syntesen på et tidligere trinn enn rifamycinene. Fidaksomicin påvirker ikke gramnegative bakterier og har et smalere grampositivt spektrum enn vankomycin. Fidaksomicin har lang postantibiotisk effekt og virker bakteriedrepende overfor Clostridioides difficile. Det er påvist redusert antall C. difficile-sporer etter behandling med fidaksomicin sammenlignet med vankomycin. Fidaksomicin ser ut til å redusere risikoen for tilbakefall etter avsluttet behandling av C. difficile-infeksjoner. Man antar at dette kan skyldes mindre påvirkning av den øvrige tarmfloraen enn ved alternative behandlingsregimer.

Fidaksomicin administreres peroralt og skilles ut gjennom avføringen. Det er svært lavt systemisk opptak fra normal tarmslimhinne. Det foreligger ikke farmakokinetiske data fra pasienter med alvorlig kolitt eller samtidig inflammatorisk tarmsykdom.

Behandling av C. difficile-infeksjoner / C. difficile-assosiert diaré hos voksne. Det foreligger ikke data fra behandling av barn eller pasienter med alvorlig sykdomsforløp (fulminant pseudomembranøs kolitt, toksisk megakolon). Det er sett noe lavere residivfrekvens etter behandling med fidaksomicin av første gangs C. difficile-infeksjon sammenlignet med andre preparater. Foreløpige studier har kun inkludert pasienter med førstegangs infeksjon eller førstegangs tilbakefall; det foreligger ingen dokumentasjon ved behandling av residiverende C. difficile-infeksjon.

200 mg x 2 i 10 dager.

Det er ikke nødvendig med dosejustering ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon, men fidaksomicin bør brukes med forsiktighet hos slike pasienter pga. begrensede kliniske data.

De vanligste bivirkningene er gastrointestinale plager inkludert kvalme, oppkast og forstoppelse, infeksjoner og generelt ubehag inkludert tap av matlyst, hodepine og svimmelhet.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Absorberes i liten grad systemisk.

Amming: Erfaring med bruk hos ammende mangler. Lav peroral biotilgjengelighet tilsier minimal eksponering av diebarn. Se også antibakterielle midler Om bruk av antimikrobielle midler.

Pga. mangelfull dokumentasjon bør det utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med alvorlig C. difficile-infeksjon, inflammatorisk tarmsykdom, nyre- eller leversvikt og pasienter som behandles med potente P-gp-hemmere (se ovenfor).

Fosfomycin hemmer enzymet enol pyruviltransferase som er nødvendig for syntese av bakterienes cellevegg. Det er ikke kryssresistens med andre antibiotikaklasser.

Det antibakterielle spektrum omfatter mange gramnegative og grampositive bakterier inkludert E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Staphylococcus spp., E. faecalis, P. aeruginosa og Serratia spp. Resistens mot fosfomycin skyldes endret transport av celleveggsmetabolitter, men forekomsten av slike mutasjoner er lavere i sure miljøer. Da det ikke er kryssresistens kan fosfomycin være et aktuelt alternativ ved behandling av gramnegative stavbakterier med ESBL-produksjon eller vankomycinresistente enterokokker.

Fosfomycin kan doseres peroralt eller intravenøst. Biotilgjengeligheten ved peroral dosering er 30-55 %, men opptaket reduseres ved samtidig inntak av mat. Halveringstiden i plasma er ca. 4 timer. Fosfomycin utskilles ved glomerulær filtrasjon, og konsentrasjonen i urin er meget høy selv etter en enkelt dose.

Fosfomycin er i Norge mest aktuelt til peroral behandling av urinveisinfeksjoner der det er resistens mot vanlige førstehåndsmidler, men i enkelte land forskrives midlet også mot en rekke andre infeksjonstilstander som f.eks. osteomyelitt, nosokomiale infeksjoner i nedre luftveier og bakteriell meningitt. Fosfomycin har vært lite brukt i Norge, men er blitt stadig mer aktuelt mot multiresistente stammer, inkludert ESBL-produserende Enterobacteriaceae.

Intravenøs behandling: 12-24 g fordelt på 2-3 doser per dag, avhengig av indikasjon og infeksjonens alvorlighetsgrad. Høyeste enkeltdose 8 g. Redusert dose ved nedsatt nyrefunksjon og til barn. Se preparatomtale, SPC.

Peroral behandling ved ukomplisert nedre urinveisinfeksjon: 3 g granulat (1 pose) som engangsdose.

De vanligste bivirkningene er hodepine, svimmelhet, diaré, kvalme, dyspepsi og vulvo-vaginitt. Det forekommer også allergiske reaksjoner så som anafylaksi, astma og ulike hudreaksjoner. Fosfomycin kan utløse Clostridioides difficile-assosiert diaré på samme måte som andre antibiotika.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Graviditet: Eksisterende erfaring med peroral behandling av gravide med urinveisinfeksjon tilsier lav risiko.

Amming: Trolig minimal overgang til morsmelk. Anses som forenelig med amming. Se antibakterielle midler A.

Det er begrenset dokumentasjon ved bruk hos gravide, ammende og barn, og man bør derfor være forsiktig med forskrivning til slike pasienter. Fosfomycin bør unngås ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. På grunn av høyt natriuminnhold i intravenøs formulering bør det utvises forsiktighet særlig ved kronisk hjertesvikt eller nefrotisk syndrom.

Se Legemidler ved øyesykdommer

For kombinasjoner, se:

Glukokortikoider til bruk på hud og munnslimhinne.

Fusidin virker ved å hemme bakterienes proteinsyntese. Midlet har bakteriostatisk effekt ved lave, men baktericid effekt ved høye konsentrasjoner.

Fusidin er et steroidantibiotikum, men har ingen hormonelle effekter. Kan administreres peroralt eller lokalt (salve).

Virker særlig på stafylokokker, men enkelte kloner av gule stafylokokker som forårsaker bulløs impetigo har vist nedsatt følsomhet for fusidin. Grampositive stavbakterier og anaerobe bakterier (som klostridier og bakteroides) er også ofte følsomme. Gramnegative stavbakterier (som enterobakterier og Pseudomonas) er resistente. Fusidin inaktiveres raskt og har liten økoskygge (se Om bruk av antimikrobielle midler).

Biotilgjengeligheten er 90 % ved peroral tilførsel. Penetrerer godt til dårlig vaskularisert vev og gir høye konsentrasjoner i beinvev og nekrotiske foci. Metaboliseres i stor grad i leveren til aktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er 10-12 timer.

Fusidin brukes primært mot stafylokokker, men må brukes i kombinasjon med et annet antibakterielt middel med effekt på stafylokokker (f.eks. et betalaktamasestabilt penicillin eller klindamycin) for å oppnå synergi og motvirke resistensutvikling under monoterapi.

1. Peroralt: 500 mg × 3. Ved alvorlige infeksjoner kan dosene dobles de første 2-3 døgnene
2. Øyedråper: Første dag 1 dråpe × 4, senere 1 dråpe morgen og kveld
3. Salve: Påsmøres 2-3 ganger daglig. Ved bruk av okklusjon 1 gang daglig

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Lav akutt toksisitet.

Barn: 1 g til 3-åring ga ingen symptomer.

Klinikk: Kvalme, magesmerter og diaré. Allergiske reaksjoner kan forekomme.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Vanlige: Ved peroral bruk, gastrointestinale symptomer som magesmerter, kvalme og oppkast, diaré. Ved parental bruk, smerter og tromboflebitt på injeksjonsstedet, ved ekstravasasjon vevsirritasjon og ev. nekrose.

Potensielt alvorlige: Hematologiske bivirkninger er sjeldne, reversible og sees først og fremst ved behandling utover 2 uker. Allergi/anafylaksi. Hyperbilirubinemi, ikterus, økning i andre leverparametre, hepatorenalt syndrom, akutt nyresvikt. Lokal applikasjon kan gi hypersensitivitetsreaksjon.

Graviditet: Kan fortrenge bilirubin og øke risikoen for kjerneikterus. Dette tilsier tilbakeholdenhet ved systemisk behandling i siste del av svangerskapet.

Amming: Overgang til morsmelk ved systemisk bruk er minimal. Risiko for påvirkning av barnet er liten ved bruk av terapeutiske doser. Lokal bruk er ikke forbundet med skadelige effekter.

Forsiktighet ved leverlidelser; bør ikke brukes ved leversvikt.

Må ikke gis til nyfødte pga. risiko for kjerneikterus.

Leverfunksjon, jevnlig.

Se Legemidler ved øyesykdommer

For kombinasjon, se Deksametason–antibakterielle midler.

Kloramfenikol virker bakteriostatisk ved å binde seg reversibelt til ribosomene og dermed hemme proteinsyntesen. Kloramfenikol har god vevspenetrasjon, men kan i sjeldne tilfeller gi aplastisk anemi, reversibel anemi, eller «grey baby syndrome». Systemisk bruk av kloramfenikol bør derfor følges opp omhyggelig.

Kloramfenikol har et bredt antibakterielt spektrum mot aerobe og anaerobe grampositive og gramnegative bakterier. Resistens er påvist bl.a. hos Salmonella Typhi, Shigella og Haemophilus influenzae. Mykobakterier, Pseudomonas, Acinetobacter, klamydia og mykoplasma påvirkes ikke. Kloramfenikol inaktiveres raskt i naturen og har derfor relativt liten økoskygge.

Kloramfenikol suksinat er en prodrug som etter parenteral tilførsel raskt hydrolyseres til aktiv substans. Biotilgjengeligheten er 30-50 % ved parenteral tilførsel. Data for okulær absorpsjon savnes. God penetrasjon til vev og kroppsvæsker, også cerebrospinalvæsken. Kan akkumuleres i hjernevev, og konsentrasjonen i spinalvæske er 30-50 % av plasmakonsentrasjonen. Det oppnås høye konsentrasjoner i pleura, ascites og øyekammervæske. Kloramfenikol metaboliseres i stor grad i leveren ved glukuronidering. Inaktiv metabolitt. Utskilles hovedsakelig via nyrene, 5-15 % umetabolisert. Halveringstiden er 3-5 timer.

Konjunktivitt. Kloramfenikol kan brukes i kombinasjon med penicillin ved behandling av meningitt av ukjent årsak (se også Akutt bakteriell meningitt). Alternativ ved tyfoidfeber med følsom stamme. Øreinfeksjoner (f.eks. otitis media og ekstern otitt).

1. Intravenøst (langsomt)
   1. Voksne: 1 g × 4
   2. Barn (indisert bare i helt spesielle tilfeller):
      1. Premature og nyfødte: 6 mg/kg kroppsvekt × 4
      2. < 1 måned: 6–12,5 mg/kg kroppsvekt × 4 (plasmakonsentrasjonen må følges)
      3. Eldre barn: 12,5–25 mg/kg × 4
2. Øredråper
   1. 2-4 dråper x 2–3 daglig i 1-2 uker
3. Øyedråper
   1. 1-2 dråper × 8-10 daglig, reduseres til × 4-6 daglig etter 2-3 dager. Kombineres gjerne med øyesalve til kvelden. Samlet behandlingstid 8-10 dager eller til to dager etter symptomfrihet.

Toksisitet: Spedbarn og personer med alvorlig leversykdom er spesielt følsomme. Økt toksisitet ved intravenøs administrering.
Barn: 850 mg intravenøst til nyfødt barn ga svært alvorlig og 1,1 g intravenøst til barn 5 uker ga letal forgiftning. Tilnærmet ingen forgiftningsrisiko ved akutt engangsinntak av øyepreparater.

Klinikk: Akutte inntak gir som regel lette GI-symptomer som ubehagelig smak, kvalme, magesmerter og diaré. Mer alvorlige fenomener kan forekomme ved massive doser (spesielt intravenøst) eller gjentatte høye doser: CNS-depresjon, metabolsk acidose, hypotensjon og hjertesvikt. Ev. benmargsdepresjon (aplastisk anemi) og «Gray baby syndrome» (bl.a. askegrå hudfarge, cyanose og hypertermi).

Behandling: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Vanlige: Kvalme, oppkast og diaré. Soppinfeksjon i gastrointestinaltraktus, spesielt i kolon.

Potensielt alvorlige: Sjeldne, men alvorlige tilfeller av beinmargsdepresjon som ikke alltid er reversibel. Den irreversible typen gir aplastisk anemi som kan komme lenge etter avsluttet behandling. Det er også rapportert overgang til leukemi. Den reversible typen er doseavhengig med modningshemning av erytropoesen, reduksjon i retikulocyttene og levkopeni. Betennelse i synsnerven og perifere nerver er observert etter langvarig behandling med høye doser. «Grey baby-syndrome».

Graviditet: Anses ikke å være fosterskadelig hos menneske, selv om enkelte dyreforsøk har vist teratogen effekt. Kan forårsake «grey baby syndrome» hos nyfødte, og bør derfor ikke brukes systemisk i siste del av svangerskapet. Øyedråper kan brukes av gravide.

Amming: Systemisk behandling av ammende frarådes pga. stoffets toksisitet. Premature barn og barn yngre enn én måned er spesielt utsatte pga. redusert glukuronidkonjugering. Øyedråper kan brukes av ammende.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon. Gamle og avsvekkede, nyfødte og premature.

Gjennomgått eller pågående bloddyskrasier. Porfyri.

Metenamin er en prodrug som spaltes raskt i urinen til formaldehyd og ammoniakk. Det er formaldehydet som har en antimikrobiell effekt. Betegnes ofte som urinveisantiseptikum.

Langtidsprofylakse mot residiverende nedre urinveisinfeksjon etter sanering av infeksjonen. Metenamin kan også brukes profylaktisk i forbindelse med inngrep i urinveiene, kateter etc.

Absorberes raskt ved peroral tilførsel. 90 % utskilles via nyrene og omdannes ved pH 5,5 eller lavere til aktivt formaldehyd. Halveringstiden er 5-8 timer.

• Voksne: 1 g × 2-4 daglig
• Barn: 25 mg/kg kroppsvekt × 2-4 daglig

Toksisitet: Barn: < 2 g forventes ingen eller lette symptomer. 8 g til 2½-åring ga moderat forgiftning.

Klinikk: Kvalme, magesmerter og diaré. Ev. svimmelhet, tinnitus, nyrepåvirkning og metabolsk acidose.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Sørg for god diurese. Ev. alkalinisering av urinen. Symptomatisk behandling.

Mindre vanlige: Irritasjon fra magen (kvalme, brekninger), hud (utslett) og urinveiene (dysuri, albuminuri, hematuri). Rikelig drikke er et forebyggende tiltak.

Graviditet: Ingen holdepunkter for fosterskade.

Amming: Passerer over i morsmelken, men skadelig effekt hos barnet er ikke rapportert.

Bør ikke brukes ved alvorlig nyre (GFR <30 ml/min)‑ og leversvikt, dehydrering og acidose.

Alvorlig nedsatt lever- og nyrefunksjon (GFR <30 ml/min), alvorlig dehydrering, metabolsk acidose. Samtidig bruk av sulfonamider (risiko for krystalluri).

Drikke rikelig.

Nitrofurantoin betegnes som et urinveisantiseptikum. Legemidlet har liten vevspenetrasjon. Dette gjør det kun egnet til behandling av ukompliserte urinveisinfeksjoner.

Grampositive urinveispatogener som enterokokker og Staphylococcus saprophyticus er vanligvis følsomme. Escherichia coli er som regel følsom, også inkludert stammer med ESBL og andre bredspektrede resistensmekanismer. Nitrofurantoin er ikke egnet for behandling av øvrige enterobakterier, Proteus eller Pseudomonas aeruginosa.

Biotilgjengeligheten er ca. 90 % ved peroral tilførsel. Denne øker ved samtidig inntak av mat. God penetrasjon til brystmelk og til placenta. Høy konsentrasjon i nyrelymfen pga. resorpsjon fra distale tubuli til nyrevev. Metaboliseres i kroppsvev til inaktive metabolitter. Utskilles via nyrene, 30-50 % umetabolisert. Aktiv tubulær sekresjon. Halveringstiden er 1 time eller mindre.

Ukompliserte urinveisinfeksjoner, terapeutisk og profylaktisk.

1. Terapeutisk
   1. Voksne: 50-100 mg × 3-4 (uttalt individualisering). Ved akutt ukomplisert nedre urinveisinfeksjon hos ikke-gravide kvinner er det vanligvis tilstrekkelig med 3 dagers behandling, mens gravide og menn bør behandles i 7-10 dager
   2. Barn > 1 måned: 1 mg/kg kroppsvekt × 3-4 i 3 dager
2. Ved langtidsbruk bør dosene reduseres og individualiseres.
3. Profylaktisk: Vanlig dosering
   1. Voksne: 50-100 mg daglig
   2. Barn: 1 mg/kg kroppsvekt daglig
4. Tas som en kveldsdose.

Toksisitet: Barn: < 120 mg forventes ingen eller lette symptomer. 300 mg til 8-åring ga lett forgiftning. 75 mg/dag i 1 uke til barn 10 måneder ga lett intrakraniell trykkstigning.
Voksne: 2,5–3 g ga etter kull lett forgiftning.

Klinikk: Kvalme, magesmerter og diaré. Svimmelhet, hodepine, nystagmus, ataksi og perifer nevropati. Pulmonell overømfintlighetsreaksjon og hudutslett. Ev. hemolytisk anemi hos spedbarn og pasienter med enzymmangel (G6PD).

Behandling: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Sørg for god diurese. Ved alvorlig forgiftning ev. alkalinisering av urinen. Symptomatisk behandling.

Mindre vanlige: Kvalme og brekninger, diaré. Eksantem, urtikaria, kløe, feber, hodepine, svimmelhet og munntørrhet. Brunfarging av urinen.

Potensielt alvorlige: Akutte lungereaksjoner med dyspné, takypné, høy feber, brystsmerter, hodepine, brekninger, eosinofili, lungeinfiltrat og pleuraeksudat kan inntreffe fra noen timer til dager etter oppstart. Kroniske lungereaksjoner med interstitiell pneumonitt og lungefibrose er sjeldnere og rammer som regel eldre pasienter. Lungefibrose er observert ved langtidsbehandling. Alle typer er potensielt fatale. Akutt leveraffeksjon som aktiv kronisk hepatitt eller kolestase kan opptre 4-6 uker etter oppstart og har god prognose. Kronisk leveraffeksjon opptrer etter langvarig terapi (6 måneder) og nesten utelukkende hos kvinner. Begge typer har god prognose etter seponering. Perifer nevropati: Agranulocytose og trombocytopeni er rapportert. Pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel eller som har røde blodlegemer uten tilstrekkelige mengder redusert glutation kan få hemolytisk anemi.

Graviditet: Ingen holdepunkter for teratogene effekter, men pga. mutagene egenskaper in vitro anbefales tilbakeholdenhet i første trimester.

Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Nedsatt nyrefunksjon, anemi, diabetes mellitus, elektrolyttforstyrrelser og B-vitaminmangel øker risiko for perifer nevropati.

Porfyri. Skal ikke gis til pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon, anuri og oliguri eller hvis kreatininclearance er < 60 ml/minutt og serum-kreatinin er økt. Mengde aktiv substans i urin blir da oftest for liten til å ha noen effekt, og faren for akkumulering øker sterkt.

Pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel (forekommer hos befolkningen i Afrika, rundt Middelhavet og i deler av Asia inkludert Afghanistan, men sjelden hos nordeuropeere) eller som har røde blodlegemer uten tilstrekkelige mengder redusert glutation, fordi de kan få hemolytisk anemi. Bør ikke gis til barn < 1 måned fordi disse kan ha røde blodlegemer med utilstrekkelige mengder redusert glutation.

Glukose-6-fosfat før oppstart med langtidsbehandling hos personer med etnisk tilhørighet fra høyprevalensområde. Ved langtidsbruk, særlig hos eldre pasienter, bør pasienten kontrolleres jevnlig mht. lungeaffeksjon, perifer nevropati og leverfunksjon.

Nitrofurantoin bør tas sammen med mat (øker absorpsjonen og reduserer gastrointestinale bivirkninger som kvalme og brekninger og forlenger utskillelsesperioden for aktivt nitrofurantoin i urinen). Kan farge urinen brun.

Retapamulin er et semisyntetisk derivat av pleuromutilin som selektivt hemmer bakterienes proteinsyntese. Retapamulin har et separat bindingssted på ribosomet, og det er ikke påvist kryssresistens med andre proteinsyntesehemmere.

Retapamulin virker bakteriostatisk mot gule stafylokokker og betahemolytiske streptokokker. Det er ikke påvist effekt mot gramnegative stavbakterier eller enterokokker. Retapamulin har samme effekt in vitro mot MRSA som mot andre gule stafylokokker, men pga. enkelte tilfeller av klinisk behandlingssvikt skal ikke retapamulin brukes ved påvist eller mistenkt MRSA-infeksjon.

Retapamulin anvendes kun som salve. Absorpsjonen til plasma er svært lav, og den systemiske metabolismen anses ikke relevant ved klinisk bruk.

Lokal korttidsbehandling av impetigo og mindre, infiserte sår.

Retapamulin salve påsmøres tynt to ganger daglig i fem dager. Det behandlede området skal tildekkes med bandasje. Sikkerhet og effekt er ikke klarlagt ved omfattende impetigo (> 10 lesjoner, > 100 cm²) eller større infiserte sår (> 10 cm, > 100 cm²).

Kun lokale bivirkninger i form av irritasjon (vanlig), smerte, kløe, erytem og kontaktdermatitt på applikasjonsstedet er foreløpig rapportert. Inneholder butylert hydroksytoluen som kan gi lokale reaksjoner som kontaktdermatitt eller irritere slimhinner og øyne.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Lav systemisk eksponering ved lokal behandling.

Amming: Kan brukes av ammende.

Retapamulin skal ikke brukes ved abscesser. Det er ikke vist tilfredsstillende effekt ved MRSA-infeksjoner. Hos pasienter under 18 år bør total behandlingsoverflate ikke overstige 2 % av kroppsoverflaten. Sikkerhet og effekt ikke klarlagt hos pasienter < 9 måneder. Ved lokal hudirritasjon under pågående behandling skal retapamulin seponeres.

Salve må ikke påføres øyne eller slimhinner.

Hemmer mykobakterienes syntese av visse fettsyrer og øker dannelsen av frie oksygenradikaler som er toksiske for bakterien. Baktericid effekt på mykobakterier som vokser. Må alltid anvendes i kombinasjon med andre tuberkulostatika pga. faren for resistensutvikling.

Spesielt effektivt mot Mycobacterium tuberculosis og Mycobacterium bovis, og i noen tilfeller også mot ikke-tuberkuløse mykobakterier.

Biotilgjengeligheten er ca. 90 % ved peroral tilførsel, men nedsettes ved samtidig inntak av mat eller aluminiumholdige antacida. God penetrasjon til vev og kroppsvæsker. Høye konsentrasjoner oppnås i pleura- og ascitesvæske samt i cerebrospinalvæsken. Penetrerer godt til infisert vev. Metaboliseres i leveren via N-acetyltransferaser (se dosering). Inaktive metabolitter. Utskilles via nyrene, 5–30 % umetabolisert ved hurtig acetylering, 25–65 % ved langsom acetylering. Halveringstiden er 1–4 timer.

Tuberkulose.

• Voksne: 5 mg/kg kroppsvekt, maks 300 mg. Gjerne som en samlet morgendose
• Barn: 10–20 mg/kg

Toksisitet: Toksisiteten potenseres av alkohol.
Barn: < 150 mg forrventes ingen eller lette symptomer. 100 mg/kg til 1½-åring ga alvorlig, 900 mg til 8-åring ga moderat, 2–3 g til 3-åring ga alvorlig og 3 g til 15-åring ga svært alvorlig forgiftning.
Voksne: 5–7,5 g ga svært alvorlig forgiftning.

Klinikk: Kramper og metabolsk acidose er hovedproblemet. Ved lett forgiftning kvalme, feber, svimmelhet, tinnitus, tremor, ataksi, hallusinasjoner, CNS-depresjon og takykardi. Ev. myoklonier, parestesier og hyperrefleksi.

Ved alvorlig forgiftning gjentatte generaliserte kramper, uttalt laktacidose, respirasjonsdepresjon, apné, arytmier, hypotensjon, ev. rabdomyolyse, nyresvikt, DIC, hyperglykemi, hyperkalemi og leverpåvirkning. 

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Ved kramper og metabolsk acidose gi pyridoksin intravenøst. Gi 1 g pyridoksin per gram isoniazid inntatt. Ved ukjent dose isoniazid og symptomer gi inntil 5 g pyridoksin intravenøst til voksen (og 70 mg/kg til barn).
Mot kramper forsøk ev. diazepam i tillegg, men unngå fenytoin. Øvrig symptomatisk behandling.
Vurder dialyse ved alvorlig forgiftning. Lav terskel for kontakt med Giftinformasjonen.

Kan gi kvalme, utslett og feber. Potensielt alvorlige: Leverskade. Perifer nevritt (ved store doser) kan motvirkes av pyridoksin (vitamin B6). 10–40 mg × 1.

Graviditet: Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Ved behandling av gravide bør det gis tilskudd av pyridoksin. Amming: Overgang til morsmelk er moderat til høy. Observer barnet for slapphet, anoreksi og oppkast ved brysternæring. Pyridoksintilskudd til barnet kan vurderes.

Vær oppmerksom på økt tendens til epileptiske anfall hos epileptikere som samtidig får fenytoin. Leverfunksjonen bør følges ved mistanke om leversykdom.

Ukjent virkningsmekanisme, god steriliserende effekt på mikrober i surt miljø og på langsomtvoksende tuberkulosebakterier. Brukes bare i behandlingen av tuberkulose og må alltid gis i kombinasjon med andre tuberkulostatika.

Pyrazinamid er en prodrug. Avhengig av lav pH for effekt. Biotilgjengeligheten er tilnærmet 100 % ved peroral tilførsel. God penetrasjon til vev og kroppsvæsker, også til cerebrospinalvæsken. Metaboliseres i leveren ved hydrolyse. Aktiv hovedmetabolitt. Utskilles via nyrene, 1–15 % umetabolisert. Halveringstiden for aktive substanser totalt er 9–15 timer.

Tuberkulose.

• Voksne: Ca. 30 mg/kg kroppsvekt/døgn, maks 2 g, gitt som en eller to doser i kombinasjon med isoniazid og rifampicin
• Barn: Spesialistbehandling

Begrenset erfaring med overdoser.

Leverskade er ikke uvanlig. Bør ikke gis ved noen form for leverlidelser. Leddsmerter, kvalme, brekninger etc. er også sett. Hemmer urinsyreutskillelsen og kan gi arthritis urica.

Graviditet: Opplysninger vedrørende graviditet mangler. Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Leverenzymene følges under behandlingen, og ved nyresvikt bør pyrazinamid unngås eller dosen reduseres.

Virker bakteriostatisk på mykobakterier, sannsynligvis ved å hemme syntesen av visse fettsyrer til celleveggen. Brukes bare til behandling av tuberkulose og atypiske mykobakterieinfeksjoner, i kombinasjon med andre midler. Resistens kan utvikles, men kryssresistens med andre midler synes ikke å forekomme.

Biotilgjengeligheten er 80 % ved peroral tilførsel. Kan nedsettes noe ved samtidig inntak av fettrikt måltid eller antacida. God penetrasjon til de fleste vev og kroppsvæsker, inkludert lunger, nyrer og erytrocytter. Penetrasjonen til cerebrospinalvæsken er varierende. Metaboliseres lite i leveren. Utskilles hovedsakelig via nyrene, opptil 90 % umetabolisert. Aktiv tubulær sekresjon. Halveringstiden er 3–4 timer.

Tuberkulose.

• Voksne: 15–25 mg/kg kroppsvekt, maks 1,6 g, gjerne i en dose
• Barn: Spesialistbehandling

Lav akutt toksisitet, men kan gi optikusnevritt ved terapeutisk bruk.

Retrobulbær optikusnevritt er relatert til dosering og behandlingstid, men er reversibel om den oppdages tidlig. Bivirkningen er doseavhengig, ca. 3 % ved 25 mg/kg, meget sjelden ved 15 mg/kg. Før etambutol gis skal synstest/fargetest utføres. Kan ellers gi hodepine, utslett, feber og forhøyet urinstoff.

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring ved graviditet, men ingen holdepunkter for fosterskade. Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Klinisk erfaring tilsier at etambutol kan brukes av ammende.

Alkoholisme og bruk av tobakk disponerer for optikusnevritt. Pasienten må undersøkes ved synsforstyrrelser. Ved nedsatt nyrefunksjon skal preparatet unngås med mindre man har anledning til å måle serumkonsentrasjonen. Denne skal ikke overstige 5 mg/kg.

Optikusnevritt.

Bedakvilin brukes ved multiresistent tuberkulose, unntatt ved affeksjon av CNS, ledd/skjelett og/eller miliær tuberkulose.

Bedakvilin er et diarylkinolin som spesifikt hemmer c-subenheten i mykobakteriell ATP-syntase i M. tuberculosis. Bedakvilin gir baktericid effekt hos replikerende og ikke-replikerende tuberkelbasiller.

Bedakvilin er bakteriostatisk for mange ikke-tuberkuløse mykobakteriestammer (M. xenopi, M. novocastrense, M. shimoidei, M. flavescens). Ikke-mykobakterier ser ut til å være resistente mot bedakvilin.

Kombinasjonsbehandlingsregime hos voksne og pediatriske pasienter (5-18 år som veier >15 kg) med sykdom forårsaket av Mycobacterium tuberculosis resistent mot minst rifampicin og isoniazid (MDR-TB), men også mot rifampicin (RR-TB) alene. Brukes ikke ved tuberkulose med affeksjon av CNS, ledd/skjelett og/eller miliær tuberkulose.

Absorpsjon: C_max oppnås vanligvis etter ca 5 timer. Biotilgjengeligheten øker ved samtidig inntak av mat (dobles).

Metabolisme: Metaboliseres av CYP3A4 som både danner og også metaboliserer den aktive metabolitten M2 (N-monodesmetyl-bedakvilin). M2 bidrar til den kliniske effekten, men i betydelig mindre grad enn modersubstansen.

Utskillelse: Hovedsakelig i feces. Terminal eliminasjonshalveringstid for bedakvilin og M2 er ca. 5 måneder (2-18 måneder).

Innledes og overvåkes av en lege med erfaring og oppdatert kunnskap innen behandling av multiresistent tuberkulose. Konferer faggruppen for multiresistent tuberkulose.

Brukes i kombinasjon med andre legemidler som pasientens kultur er vist å være følsom for in vitro eller sannsynligvis er følsom for.

Voksne: Uke 1 og 2: 400 mg oralt x1 daglig. Uke 3-24: 200 mg oralt 3 ganger per uke (minst 48 timer mellom hver dose).

Barn (5-18 år):

• 15 kg -<20 kg: Uke 1 og 2: 160 mg oralt 1 x daglig. Uke 3-24: 80 mg oralt 3 ganger per uke (minst 48 timer mellom hver dose)
• 20 kg-<30 kg: Uke 1 og 2: 200 mg oralt 1 x daglig. Uke 3-24: 100 mg oralt 3 ganger per uke (minst 48 timer mellom hver dose)
• 30 kg eller mer: Uke 1 og 2: 400 mg oralt 1 x daglig. Uke 3-24: 200 mg oralt 3 ganger per uke (minst 48 timer mellom hver dose)

Total behandlingstid er 24 uker. Utover 24 uker: se SPC og konferer faggruppen for multiresistent tuberkulose.

Tas med mat (øker biotilgjengelighet).

Anbefalt dosert ved direkte observert terapi (DOT).

Ved glemt dose: Uke 1 og 2: Pasienten skal ikke erstatte den glemte dosen, men fortsette med vanlig doseringsplan. Uke 3-24: Pasienten skal ta den glemte dosen så snart som mulig og deretter gjenoppta «tre ganger i uken»-regime. Total dose bedakvilin i en 7-dagersperiode skal ikke overstige anbefalt ukentlig dose (minst 24 timer mellom hvert inntak).

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. 800 mg til friske voksne ga ingen eller lette symptomer.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger. Økt QT-tid.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

QT-tid forlengelse, kvalme, oppkast, diaré, artralgi, myalgi, svimmelhet, hodepine og økte transaminaser.

Graviditet: Begrenset erfaring hos gravide. Hvis kvinnen ikke har livstruende sykdom bør man vente med behandlingsstart til 2. trimester.

Amming: Skilles ut i morsmelk. Amming bør unngås.

Ingen data hos mennesker. Hos hunnrotter var det ingen effekter av bedakvilinbehandling på parring eller fertilitet, men det ble observert effekter hos hannrotter.

Brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Bedakvilin er ikke undersøkt hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon. Økning i leverenzymer kan øke langsomt og gradvis i løpet av behandlingstiden på 24 uker (se Kontroll og oppfølging og SPC for detaljer). Andre levertoksiske legemidler og alkohol bør unngås under behandlingen.

Bedakvilin kan forlenge QTc-intervallet (se Kontroll og oppfølging).
Bedakvilin er ikke anbefalt til pasienter med hjertesvikt, QT-tid korrigert ved Fridericiametoden (QTcF) > 450 ms (bekreftet ved gjentatt elektrokardiogram), personlig anamnese eller familieanamnese med medfødt QT-forlengelse, tidligere eller pågående hypotyreoidisme, tidligere eller pågående bradyarytmi, tidligere Torsade de Pointe eller hypokalemi med mindre fordelene av bedakvilinbehandling oppveier potensiell risiko. Bedakvilin seponeres ved klinisk signifikant ventrikkelarytmi eller QTcF-tid>500 ms. Ved besvimelse skal EKG tas for å avdekke evt QT-forlengelse.

Hos ungdom mellom 30-40 kg kan eksponeringen av bedakvilin være høyere enn hos voksne. Dette er forbundet med økt risiko for QT-forlengelse eller levertoksisitet.

Brukes med forsiktighet hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance på 30 ml/min) eller terminal nyresvikt. Bedakvilin konsentrasjonen kan bli økt i slike situasjoner.

Svimmelhet har vært rapportert ved behandling, og bør tas hensyn til ved vurdering av pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Samtidig bruk av andre legemidler som kan gi QT-forlengelse (klofazimin, delamanid, fluorokinoloner).

Moderate/sterke CYP3A4-induktorer reduserer bedakvilins plasmakonsentrasjon og kan redusere terapeutisk effekt. Kombinasjonen med CYP3A4-induktorer (efavirenz, etravirin, rifamyciner (rifampicin, rifapentin og rifabutin), karbamazepin, fenytoin, johannesurt) brukt systemisk bør unngås.

Samtidig bruk med CYP3A4-hemmere har ingen klinisk relevant effekt.

Se også DMPs interaksjonssøk.

EKG skal tas før behandlingsstart, ukentlig under innleggelse og senere minst en gang i måneden for å overvåke QTc-intervallet. Kalium, kalsium og magnesium i serum skal måles ved start og korrigeres hvis unormale. Ved påvisning av QT-forlengelse bør det gjennomføres oppfølgende overvåkning av elektrolytter.

Overvåk symptomer og laboratorietester (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase, bilirubin, eGFR og kreatinin) ved baseline, månedlig under behandling og ved behov (se SPC for detaljer).

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene.

Pretomanid brukes ved multiresistent tuberkulose i kombinasjon med bedakvilin, linezolid og moksifloksacin.

Pretomanid er et antimykobakterielt nitroimdazooxazin som dreper aktivt replikerende Mycobacterium tuberculosis ved å hemme biosyntesen av lipider (mycolic acid) og derved hindrer celleveggproduksjonen. For ikke-replikerende bakterier, under anaerobe forhold, virker pretomanid som respiratorisk gift ved frigjøring av nitrogenoksid. Pretomanid er et prodrug som aktiveres av nitroreduktasen Dnd.

Kombinasjonsbehandlingsregime hos voksne og barn ≥14 år med sykdom forårsaket av M. tuberculosis resistent mot rifampicin (RR-TB) eller rifampicin og isoniazid (MDR-TB), med eller uten tillegg av fluorokinolon- og/eller aminoglykosid resistens Kombinasjonsregimet kan brukes uavhengig av hiv-status og ved alle former for lunge- og ekstrapulmonal TB unntatt ved affeksjon av CNS, ledd/skjelett og/eller miliær TB.

Absorpsjon: Absolutt biotilgjengelighet av pretomanid er ikke fastslått. Studier indikerer absolutt biotilgjengelighet >53%. C_max oppnås vanligvis etter 4-5 timer. Biotilgjengeligheten øker ved samtidig inntak av fettrikt, kaloririkt måltid.

Metabolisme: Pretomanid metaboliseres via flere reduktive og oksidative metabolske veier. CYP3A4 står for ca 20% av metabolismen.

Halveringstid: 16 timer

Utskillelse: 53% (hovedsakelig metabolitter) i urin og 38% i feces.

Innledes og overvåkes av en lege med erfaring og oppdatert kunnskap innen behandling av multiresistent tuberkulose. Konferer faggruppen for multiresistent tuberkulose.

200 mg x 1 daglig i 26 uker.

Brukes kun i kombinasjon med bedakvilin og vanligvis også linezolid og moksifloksacin.

Behandling utover 26 uker, kan vurderes individuelt: se SPC og konferer faggruppen for multiresistent tuberkulose.

Tas med mat (øker biotilgjengelighet).

Anbefalt dosert ved direkte observert terapi (DOT).

Ved glemt dose: Glemte doser pretomanid tas igjen på slutten av behandlingen.

Eldre populasjon (>65 år) eller pasienter med nedsatt leverfunksjon eller nyrefunksjon: Sikkerhet og effekt av pretomanid er ikke fastslått.

Ingen erfaring. Generelle tiltak for overdosering anbefales. Se Forgiftninger.

Kvalme, oppkast, redusert matlyst, hudreaksjoner, forlenget QTc tid, hodepine, muskel-skjelettsmerter, perifer polynevropati, anemi og økte transaminaser (rapportert i kombinasjon med bedakvilin og linezolid).

Graviditet: Begrenset erfaring hos gravide. Anbefales ikke brukt til gravide.

Amming: Ukjent om pretomanid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Dyrestudier indikerer utskillelse. Amming er ikke anbefalt for kvinner som bruker pretomanid.

Begrensede data hos mennesker. Det er observert betydelig nedsatt fertilitet i hannrotter ved oral administrasjon av pretomanid, men kliniske studier som har analysert hormonnivåer under pretomanid bruk indikerer at påvirkning av mannlig reproduktiv helse er mindre sannsynlig.

Levertoksisitet kan forekomme ved kombinasjonsregimet (pretomanid, bedakvilin og linezolid). Leverrelaterte laboratorietester bør overvåkes. Alkohol og andre levertoksiske legemidler, bør unngås, spesielt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Se SPC for detaljer.

Bedakvilin kan forlenge QTc-intervallet (se Bedakvilin). Virkningen av pretomanid på QTc-tiden er ikke fullstendig karakterisert, men det er sett høyere QT-forlengelse med kombinasjonen pretomanid og bedakvilin enn det som er forventet med bedakvilin alene. Se Kontroll og oppfølging under Bedakvilin.

Svimmelhet og nedsatt syn har vært rapportert ved behandling, og bør tas hensyn til ved vurdering av pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Moderate/sterke CYP3A4-induktorer kan redusere pretomanid plasmakonsentrasjon og kan redusere terapeutisk effekt. Kombinasjonen med CYP3A4-induktorer (efavirenz, etravirin, rifamyciner (rifampicin, rifapentin og rifabutin), karbamazepin, fenytoin, johannesurt) brukt systemisk bør unngås.

Pretomanid er en induser av CYP2C8 og potensielt CYP2C9 og 2C19. Forskrivere og pasienter skal være oppmerksomme på potensielt redusert effekt av substrater av CYP2C8, 2C9 og 2C19 i kombinasjon med pretomanid.

Pretomanid hemmer OAT3-transportøren og potensielt BCRP, OATP1B3 og Pgp. Det bør kontrolleres for bivirkninger relatert til OAT3- (f.eks metotreksat, benzylpenicillin, indometacin, ciprofloksacin), BCRP- (f.eks. rosuvastatin, prazosin, glyburid, sulfasalazin), OATP1B3- (f.eks valsartan, statiner) og Pgp (f.eks digoksin, dabigatran, verapamil)-substrater ved samtidig bruk av legemidler som er substrater av disse og pretomanid.

Se også DMPs interaksjonssøk.

EKG skal tas før behandlingsstart, ukentlig under innleggelse og senere minst hver 4.-6. uke for å overvåke QTc-intervallet. Kalium, kalsium og magnesium i serum skal måles ved start, ukentlig under innleggelse, deretter hver 4.-6. uke og korrigeres hvis unormale. Stoffskiftet analyseres ved oppstart.

Overvåk symptomer og laboratorietester (Hb, leuk med diff, trc, ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase, bilirubin, eGFR og kreatinin) ved baseline, ukentlig under innleggelse og deretter hver 4.-6. uke under behandling og ved behov (se SPC for detaljer).

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene.