Zofenopril

Felles for Angiotensinkonverterende enzymhemmere:

Hemmer selektivt det angiotensinkonverterende enzym (ACE) og nedsetter derved omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II (karkontraherende) og nedbrytningen av bradykinin (vasodilaterende) som katalyseres av samme enzym. Effektene av ACE-hemmere skyldes først og fremst reduksjonen av angiotensin II. Økningen av bradykinin bl.a. med økt prostaglandinsyntese og NO-dannelse kan bidra til effektene. Reduksjonen av angiotensin II fører til økning av renin som ytterligere øker angiotensin I. Angiotensin I omdannes også av andre enzymer til angiotensin II og til angiotensin II-lignende peptider som har noen av de samme effektene som angiotensin II, men ikke alle. Det er mulig at disse metabolismeveiene av angiotensin I i noen grad begrenser og modifiserer virkningene av ACE-hemmere. Blodtrykket reduseres ved flere mekanismer.

Reduksjonen av angiotensin II nedsetter sympatikusaktiviteten. Det skjer en balansert dilatasjon av arterier og vener. Den perifere karmotstand reduseres. Frisettingen av aldosteron fra binyrene reduseres. Det fører til økt utskillelse av natrium og vann og nedsatt utskillelse av kalium og magnesium. Nyregjennomblødningen øker. Utøver dessuten cellulære protektive effekter i glomeruli.

ACE-hemmere har en gunstig hemodynamisk virkningsprofil og påvirker flere patogenetiske faktorer ved hjertesvikt, hypertensjon og hjerteinfarkt. Ved hjertesvikt reduseres lungekapillærtrykket, preload og afterload reduseres og hjertets minuttvolum øker. Hjertefrekvensen øker ikke. Myokardhypertrofi reduseres. Gir redusert remodellering av hjertet (særlig venstre ventrikkel), noe som bedrer hjertets pumpefunksjon. Minsker sekresjon av antidiuretisk hormon. Tørsten ved hjertesvikt reduseres.

ACE-hemmere reduserer dødeligheten hos pasienter med svekket venstre ventrikkelfunksjon etter hjerteinfarkt, hos pasienter med hjertesvikt med nedsatt systolisk funksjon og hos pasienter med gjennomgått infarkt uten svekket venstre ventrikkelfunksjon. Har også god symptomatisk effekt ved hjertesvikt. Bl.a. bedres skjelettmuskelfunksjonen.

ACE-hemmere reduserer morbiditet og mortalitet også ved hypertensjon og ved andre risikotilstander for hjerte- og karsykdom, spesielt er det gunstig å velge ACE-hemmere ved behandling av hypertensjon hos diabetikere. ACE-hemmere og AT₁-reseptorantagonister har også god dokumentasjon i behandling og forebygging av mikroalbuminuri hos pasienter med hypertensjon eller diabetes. Sannsynligvis bør alle pasienter med diabetes ha behandling med ACE-hemmere eller AT₁-reseptorantagonister. Det er nå god dokumentasjon for at ACE-hemmere har gunstige langtidseffekter også ved koronarsykdom. Samlet sett viser det seg at ACE-hemmere motvirker myokardial og vaskulær remodellering ved hjerte- og karsykdommer.

Klinisk kan det ikke gis strikte kriterier for valg av det ene midlet fremfor det andre i gitte situasjoner.

Studier tyder på at ACE-hemmere reduserer forekomsten av migreneanfall og behov for anfallsbehandling mot migrene, og at de derfor kan brukes som migreneprofylakse (ikke godkjent indikasjon). Dette er best dokumentert for lisinopril.

Individualiseres ut fra effekt og bivirkninger. Dosereduksjon ved nedsatt nyrefunksjon (lengre doseintervall, lavere doser, baseres på kreatininclearance) og ved nedsatt leverfunksjon.

1. Hypertensjon: Vanlig startdose: 15 mg x 1 (7,5 mg ved fare for stort blodtrykksfall), kan økes etter fire uker til 30 mg x 1 (15 mg x 1) og ev. videre til 60 mg daglig, fordelt på en eller to doser.
2. Akutt hjerteinfarkt: Bør starte innen 24 timer etter symptomdebut og fortsette i seks uker, dosert som følger:
   1. 1. og 2. dag: 7,5 mg hver 12. time
   2. 3. og 4. dag: 15 mg hver 12. time
   3. f.o.m. 5. dag: 30 mg hver 12. time

Se tabellen ACE-hemmere. Farmakokinetiske egenskaper. Zofenopril er en prodrug. Absorberes fullstendig etter peroralt inntak og omdannes nesten fullstendig til zofenoprilat. Absorpsjonen forsinkes noe, men reduseres ikke av samtidig matinntak. Utskilles via nyrene (ca. 70–80 %) og leveren (ca. 20–30 %). Halveringstiden til zofenoprilat er ca. 5–6 timer, men øker ved redusert nyre- eller leverfunksjon.

Felles for Angiotensinkonverterende enzymhemmere:

Studiene over ACE-hemmere tyder samlet sett på at de kliniske effektene og dermed indikasjonene gjelder hele legemiddelgruppen. Likevel varierer de formelle indikasjonene noe for de ulike ACE-hemmerne fordi den individuelle dokumentasjon varierer (angitt nedenfor).

1. Hypertensjon: ACE‑hemmere vurderes brukt som førstevalg ved ukomplisert hypertensjon og spesielt når pasienten har hjertesvikt, diabetes eller kardiovaskulær sykdom. Ev. med forsiktighet ved renovaskulær hypertensjon, se forsiktighetsregler (Angiotensinkonverterende enzymhemmere) og lisinopril Lisinopril.
2. Hjertesvikt:
   1. Symptomatisk venstresidig hjertesvikt. Førstevalg sammen med betareseptorantagonist og diuretikum ved behov.
   2. Asymptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon med ejeksjonsfraksjon (EF) under 40 %.
3. Hjerteinfarkt: Denne indikasjonen omfatter en rekke kliniske tilstander relatert til hjerteinfarkt: Sekundærprofylaktisk hos pasienter med redusert venstre ventrikkelfunksjon (EF under 40 %) eller hjertesviktsymptomer i forløpet av et hjerteinfarkt. Om en skal gi sekundærprofylakse med ACE-hemmer til alle pasienter med ukomplisert hjerteinfarkt er omdiskutert.
4. Aterosklerotisk sykdom: Profylaktisk mot kardiovaskulære komplikasjoner hos høyrisikopasienter (ramipril, perindopril). Hvorvidt ACE-hemmere også er indisert hos pasienter med intermediær risiko er under diskusjon.
5. Diabetisk glomerulær nefropati: Mikroalbuminuri ved type 1-diabetes (kaptopril, ramipril). Nefropati ved type 2-diabetes (lisinopril, ramipril).
6. Ikke-diabetisk glomerulær nefropati (ramipril).
7. Migreneprofylakse (Best dokumentert for lisinopril. Ikke godkjent indikasjon.)

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk og behandling: Se Angiotensinkonverterende enzymhemmere nedenfor.

Felles for Angiotensinkonverterende enzymhemmere:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Inntak av én terapeutisk voksendose til hjertefriske barn forventes ikke å gi forgiftning. Det er begrenset erfaring med ACE-hemmere, men man antar at de har lav akutt toksisitet.

Personer med hjertesykdom (ofte eldre) tolererer mindre enn friske personer. Kombinasjon med andre legemidler som påvirker sirkulasjonen kan potensere forgiftningen.

Klinikk for gruppen: Hovedproblemet er hypotensjon. Reflektorisk takykardi kan forekomme, men er uvanlig. Hyperkalemi, hyponatremi og metabolsk acidose. Nyrepåvirkning. Ev. angioødem (sjelden bivirkning).

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. For de fleste er overvåking, væsketilførsel og ev. pressor (noradrenalin) tilstrekkelig behandling. Korriger syre-base og elektrolytter. Symptomatisk behandling.

Felles for Angiotensinkonverterende enzymhemmere:

Relativt hyppige ved moderate og store doser, mens små doser vanligvis tolereres godt. Tørrhoste er relativt vanlig, særlig om natten og særlig hos kvinner (kan forsvinne ved dosereduksjon). Denne bivirkningen skyldes sannsynligvis økning av bradykinin og andre inflammasjonsmediatorer. Redusert smakssans (doseavhengig). Tretthet, asteni, kvalme, hypotensjon (inkludert ortostatisk), svimmelhet og hodepine. Stomatitt. Økte leverenzymer. Eksantem, kløe, fotosensibilisering, angioødem og feber. Økning av serum-kalium. Risiko for betydelig økning av serum-kreatinin hos pasienter med generell arteriosklerose pga. hyppig forekomst av nyrearteriestenose. Risikopasienter er også menn med prostatisme og eldre pasienter med risiko for dehydrering. Akutt uremiutvikling samt kaliumstigning kan skje hos disse. Levkopeni. Agranulocytose er rapportert ved bruk av kaptopril.

Felles for Angiotensinkonverterende enzymhemmere:

Graviditet. Alvorlig aorta- eller mitralstenose. Nyresvikt med hyperkalemi.

Felles for Angiotensinkonverterende enzymhemmere:

Graviditet: Skal ikke brukes hos gravide. Risiko for nyreskade hos fosteret (renal dysplasi), vekstrestriksjon og fosterdød, spesielt ved eksponering i 2. eller 3. trimester. Nyere data tyder også på at bruk i 1. trimester kan øke risikoen for misdannelser. Amming: For enalapril og kaptopril er det vist at overgangen til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende. Observer barnet for hypotensjon. Opplysninger om de øvrige mangler.

Felles for Angiotensinkonverterende enzymhemmere:

Den initiale blodtrykksreduksjon kan være svært kraftig etter saltfattig kost, ved salttap (svetting, brekninger, diaré), ved diuretikabehandling og hos dialysepasienter. Kan unngås ved dosereduksjon eller forbigående seponering av diuretika når man starter behandling med ACE-hemmer, og/eller ved anvendelse av lav initial dose. Kontroll av nyrefunksjon med kreatininbestemmelse før behandling og etter 14 dager. ACE-hemmere kan gi noe økt serum-kreatinin. Ved mer enn 30 % økning må dosereduksjon vurderes. Vær oppmerksom på at i noen tilfeller skyldes betydelig kreatininstigning hypovolemi, slik at man da skal redusere diuretikadosen. Kontroll av natrium og kalium i serum under behandling. Uventet stort blodtrykksfall kan gi mistanke om ensidig nyrearteriestenose. Blodtrykksfallet varer betydelig lenger med enalapril, lisinopril, prandolapril, ramipril og i mindre grad zofenopril enn med kaptopril. ACE-hemmere er indisert ved renovaskulær hypertensjon, men må brukes ved forsiktighet (risiko for forverret nyrefunksjon) med kontroll av kreatinin og kalium. Forsiktighet må også utvises ved perifer arteriesykdom fordi det da er betydelig økt forekomst av nyrearteriestenose. Både glomerulær og systemisk hypotensjon kan gi nyreskade ved overbehandling med ACE-hemmere. Glomerulonefritt er observert. Risiko for cerebral iskemi hos pasienter med carotisstenose.

Brukes med forsiktighet hos pasienter med systolisk blodtrykk under 100 mm Hg (lav startdose). ACE-hemmere er generelt kontraindisert ved alvorlige klaffestenoser (brukes dog av og til ved disse tilstandene etter nøye vurdering; spesialistoppgave). Hos pasienter med nyrearteriestenose eller manifest nyresvikt (kreatinin > 200 μmol/l) kan ACE-hemmere forverre nyrefunksjonen betydelig og føre til farlig hyperkalemi. Særlig forsiktighet bør utvises ved kombinasjonsbehandling med aldosteronantagonist. Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller renin-hemmer (aliskiren) er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS. Slike kombinasjoner frarådes derfor. Hvis kaliumsparende diuretika gis samtidig med en ACE-hemmer, må det gjøres under nøye kontroll av serum-kalium. Skal ikke brukes sammen med NSAID pga. risiko for forverring av nyrefunksjon og motvirkning av behandlingseffekten. Sikkerhet og effekt hos barn er ikke klarlagt.