Valproat

Bredspektret antiepileptisk effekt. Særlig effekt ved generaliserte anfallsformer, men er også virksomt ved fokale anfall. Flere virkningsmekanismer inkludert effekter på GABAerge mekanismer. Kan også ha effekt ved bipolar lidelse, særlig akutte manier.

Biotilgjengeligheten er ca. 90 % for enterotablett og ca. 80 % for depotpreparat. Metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig ved mitokondriell betaoksidasjon. CYP2C9 og CYP2C19 er involvert i metabolismen. Inaktive metabolitter, men 4-en-VPA kan bidra til levertoksisitet. Metabolittene utskilles hovedsakelig via nyrene. Halveringstid, se Tabell Antiepileptika: Veiledende dosering. Antatt terapeutiske serumkonsentrasjonsområder.

Generaliserte anfall, særlig ved juvenil myoklon epilepsi. Fokale anfall. Status epilepticus hos voksne. Bipolar lidelse. Valproat er kontraindisert under graviditet, med mindre egnet alternativ behandling ikke finnes. Valproat er kontraindisert for fertile kvinner, med mindre betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet (beskrevet nedenfor) er oppfylt.

• Peroralt: Individuell dosering.
  Voksne: Startdose: 150-300 mg. Økes i trinn á 150-300 mg inntil vedlikeholdsdose 600-2400 mg/d fordelt på 2 doser.
  Barn: 5-10 mg/kg/d (opptil 150-300mg, maks 600mg/d) fordelt på 2 doser/d.
  Gradvis oppbygging til ca. 10 mg/kg/døgn i løpet av 3-7 dager. Ytterligere doseøkning etter behov med 1 ukes intervall. Ved kombinasjon med enzyminduserende antiepileptika kan man starte med 20 mg/kg/døgn. Se også Tabell Antiepileptika: Veiledende dosering. Antatt terapeutiske serumkonsentrasjonsområder. Døgndosen for depotformuleringene deles på to doser.
• Parenteralt: Hos voksne vanligvis 5-10 mg/kg langsomt (5-10 minutter) intravenøst, fulgt av kontinuerlig infusjon eller gjentatte injeksjoner etter behov. Hos barn anbefales en startdose på 20-40 mg/kg/døgn fordelt på 1-2 doser, men erfaringene er begrenset. Ved status epilepticus hos voksne kan det gis en initial støtdose på 900(-1200) mg over 10 minutter. Ny støtdose (300-900 mg/10 minutter) kan ved behov gjentas etter 10 minutter og være etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 100-200 mg/time. Total metningsdose er 25-30 mg/kg, se Tabell 2 i terapikapitlet Kortfattet behandlingsplan for konvulsiv status epilepticus. Valproat er foreløpig ikke godkjent til behandling av status epilepticus hos barn. Sprinkle kapsler med granulat (Deprakote sprinkle på godkjenningsfritak) kan gis i PEG.
• Se også preparatomtalen til Orfiril® (Felleskatalogen).

Etablert terapeutisk serumkonsentrasjon, se Tabell Antiepileptika: Veiledende dosering. Antatt terapeutiske serumkonsentrasjonsområder. Behandlingen bør startes og overvåkes av lege som har erfaring med diagnostisering og behandling av epilepsi eller manisk-depressiv lidelse.

Toksisitet: Barn: < 50 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer. 200 mg/kg har gitt alvorlig forgiftning.
Voksne: < 75 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer. 6 g er en estimert toksisk dose. > 400 mg/kg gir som regel alvorlig forgiftning.
Serumkonsentrasjoner: > 700 μmol/liter forventes lett og > 3000 μmol/liter alvorlig forgiftning.

Klinikk: Ved lett forgiftning: Somnolens, uklarhet, uro, oppkast og diaré. Ved alvorlig forgiftning: Koma, kramper, respirasjonsdepresjon og ev. hjerneødem (forårsaket av valproinindusert karnitinmangel). Takykardi, hypotensjon, forlenget QT-tid og ev. hjertestans. Hypernatremi, hypokalsemi, hypoglykemi, ammoniakkstigning i blod, metabolsk acidose, leukopeni og trombocytopeni. Ev. pankreatitt og leverpåvirkning.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull (ofte behov for store doser kull) hvis indisert. Symptomatisk behandling i hovedsak, men vurder levokarnitin og hemodialyse i tillegg ved alvorlig forgiftning. Følg ev. serumkonsentrasjonen.

Søvnighet, håravfall, vektøkning, skjelving og innsovningsvansker. Leverskade med fatal utgang er rapportert. Stupor med økt plasmakonsentrasjon av ammoniakk kan forekomme. Hamatologiske bivirkninger, særlig trombocytopeni. NB! Forsiktighetsregler. Menstruasjonsforstyrrelser og utvikling av polycystisk ovarialsyndrom. Pankreatitt er rapportert som sjelden bivirkning. Hos enkelte pasienter, særlig hos eldre, kan det opptre en gradvis og snikende utvikling av parkinsonisme og demens som er reversibel etter seponering av valproat.

Se generelt om graviditet og amming ved Epilepsi.
Graviditet: Det europeiske legemiddelkontoret har forsterket advarslene mot bruk av valproat hos jenter og kvinner i fertil alder. Valproat er kontraindisert under graviditet, med mindre egnet alternativ behandling ikke finnes. Valproat er kontraindisert for fertile kvinner, med mindre betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet (se «Kjære helsepersonell-brev» fra 18.10.2018) er oppfylt. Barn av mødre som har brukt valproat i svangerskapet, har høy risiko for alvorlige utviklingsforstyrrelser og medfødte misdannelser:

• Risikoen for medfødte misdannelser kan være inntil 10 %, men det er individuelt og doseavhengig.
• Inntil 40% opplever forsinket psykomotorisk utvikling
• Gjennomsnittlig intelligenskvotient (IQ) reduseres med 7-10 poeng
• Økt forekomst av autismelignende tilstander og ADHD

Det er godt dokumentert at valproat øker risikoen for nevralrørsdefekter (trolig til totalt 1-2 % av de eksponerte fostrene), og slik behandling er indikasjon for prenatal diagnostikk. Bruk av folatsupplement før graviditet kan redusere risikoen for nevralrørsdefekter, noe som kan oppstå i alle svangerskap. Så langt er det imidlertid ikke grunnlag for å si at det forebygger fosterskader eller misdannelser grunnet valproateksponering.

Amming: Kan brukes av ammende.

Risikoen for leverskade er størst når legemidlet brukes sammen med andre antiepileptika hos mindreårige barn, særlig dersom det samtidig foreligger utviklingshemning og spesielt ved mitokondriell sykdom (Obs! POLG-mutasjon). Interkurrent sykdom, inntak av salisylater og sviktende ernæring synes å kunne disponere for leverskade. Valproat må unngås hos pasienter med leverlidelse eller ved mistanke om enzymdefekter i leveren. Kvinner i fertil alder bør overvåkes med henblikk på polycystisk ovarialsyndrom. Fare for legemiddelinteraksjoner, se DMPs interaksjonssøk.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2014) om risiko for unormale utfall av graviditet.

Ytterligere et Kjære helsepersonell-brev er utsendt 18.10.2018 om viktige nye kontraindikasjoner, sterkere advarsler og forholdsregler for å forhindre at gravide eksponeres for valproat.

Fra Kjære helsepersonell-brev fra Sikkerhetsinformasjon Statens legemiddelverk (nå DMP), 18.10.2018:

• Valproat skal ikke brukes av jenter eller fertile kvinner, med mindre de ikke tåler andre behandlinger eller disse er ineffektive.
• Barn som blir eksponert for valproat under svangerskapet har en høy risiko for alvorlige utviklingsforstyrrelser (i opptil 30–40 % av tilfellene) og medfødte misdannelser (i ca. 10 % av tilfellene).
• Nye kontraindikasjoner gjelder for kvinner som er gravide og fertile kvinner:
  • Ved epilepsi
    • Valproat er kontraindisert under graviditet, med mindre egnet alternativ behandling ikke finnes.
    • Valproat er kontraindisert for fertile kvinner, med mindre betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet (se nedenfor) er oppfylt.
  • Ved bipolar lidelse
    • Valproat er kontraindisert ved graviditet.
    • Valproat er kontraindisert for fertile kvinner, med mindre betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet (se nedenfor) er oppfylt.
• For fertile kvinner som for øyeblikket bruker valproat, kan det være nødvendig å revurdere behandlingen for å avgjøre om betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet er oppfylt.
• Forskrivende lege må sikre at pasienten får utlevert skjemaet som informerer om risiko for fosterskade ved behandling med valproat og pasientveiledningen.
• Farmasøyten må sikre at pasientkortet følger med hver utlevering av valproat og at pasienten forstår innholdet, samt understreke sikkerhetsinformasjonen, inkludert behovet for effektiv prevensjon.
• Hovedelementene i det graviditetsforebyggende programmet kan finnes her: Kjære helsepersonell.

Graviditet. Se over under Forsiktighetsregler.

Nedsatt lever‑, nyre‑ eller pankreasfunksjon.

Risikopasienter mht. leveraffeksjon må særlig i behandlingens første halvår overvåkes med henblikk på symptomer i form av kvalme, brekninger, hodepine, sløvhet og ødemer. Slike symptomer kan sammen med en forverret anfallssituasjon være de første tegn til leverskade. Ved mistanke om bivirkninger fra leveren må det umiddelbart utføres laboratoriemessig kontroll av leverprøver (synteseprøver som fibrinogen og INR, samt transaminaser, bilirubin og ammoniakk). Blodprøvekontroller erstatter ikke den kliniske overvåkningen.

NB! Vurdere rekvirering av fri, ubundet valproatkonsentrasjon i tilfeller med bivirkninger eller tegn på toksisitet innenfor referanseområdet for total valproat og ved lavt albumin, uremi, evt. graviditet (der dette likevel forekommer), lav og høy alder og komedikasjon med stiripentol eller cannabidiol.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Pasienter og/eller foreldre må informeres grundig om faresymptomene på leverbivirkninger. Hos eldre barn og voksne som bruker monoterapi og som ellers er friske, er det svært liten risiko for leverskade. Kvinner i fertil alder skal orienteres om potensiell teratogen effekt og mulig påvirkning av barnets kognitive og adferdsmessige utvikling, samt forekomst av menstruasjonsforstyrrelser. Betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet må følges.