Fenazon har analgetisk og antipyretisk, muligens også antiinflammatorisk effekt. Gir ikke ventrikkelirritasjon og øker ikke blødningstendensen. Virkningstiden kan være dobbelt så lang som for acetylsalisylsyre og paracetamol. Internasjonalt sett er fenazon nå et lite brukt legemiddel. Også i Norge brukes det lite pga. fare for bivirkninger.

Koffein virker sentralstimulerende hovedsakelig via blokade av adenosin-reseptorer. Dette øker våkenhet og forsinker behovet for søvn og kan redusere utmattelse/tretthet som assosieres med smerte. Den analgetiske effekten er omdiskutert, men kan tenkes å virke analgetisk ved migrene via vasokonstriksjon av cerebrale kar. Koffein har muligens også en viss analgetisk effekt på andre typer hodepine. Det er usikkert om koffein øker den smertestillende effekten av andre analgetika som gis samtidig.

1. Fenazon: Absorberes raskt og nesten fullstendig ved peroral tilførsel. Maksimal plasmakonsentrasjon etter 1–2 timer. Metaboliseres i leveren ved hydroksylering og konjugering med glukuronsyre. Metabolitters aktivitet er ikke klarlagt. Utskilles via nyrene, ca. 5 % umetabolisert. Halveringstiden er ca. 11 timer, med store individuelle variasjoner.
2. Koffein: Absorberes raskt og nesten fullstendig ved peroral tilførsel. Maksimal plasmakonsentrasjon etter 1/4–1 time. Metaboliseres i leveren ved demetylering og oksidering. Utskilles via nyrene, ca. 10 % umetabolisert. Halveringstiden er ca. 4 timer. Se Koffein og koffeinsalter

Som for paracetamol. Ikke førstevalgspreparat. Forsøkes av og til mot spinalhodepine, men effekten er mot spinal hodepine er ikke godt dokumentert, se DOI 10.1097.

Fenazon-Koffein/Fanalgin: 1–2 tabletter inntil 3 ganger daglig. Fenazon-Koffein sterke: 1 tablett inntil 3 ganger daglig. Tablettene tas med drikke. Pediatrisk populasjon: Bør ikke gis til barn under 15 år.

Fenazon: Forgiftningsrisikoen er antakelig liten. Beslektede pyrazolonderivater er vist å kunne gi agranulocytose og sentralnervøse bivirkninger. Fare for anafylaktiske reaksjoner. Store doser av fenazon kan farge urinen rød. Kan gi hodepine ved seponering.

Koffein: Nervøsitet, svimmelhet. Når koffein i anbefalte doser kombineres med annet koffeininntak, øker potensialet for koffeinrelaterte bivirkninger som søvnløshet, rastløshet, engstelse, irritabilitet, hodepine, gastrointestinalt ubehag, takykardi, ekstrasystoler, tremor, eksitasjon og insomni.

Fenazon:

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 1,5 g forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: < 3 g forventes ingen symptomer.

Klinikk: Brekninger, somnolens og kramper. Ev. cyanose, nyrepåvirkning og methemoglobinemi.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Se i tillegg også Koffein og koffeinsalter.

Graviditet: Fenazon: Ingen kjent risiko. Koffein: Nyere studier tyder på at koffein øker risikoen for spontanabort og lav fødselsvekt. Totalt koffeininntak bør fortrinnsvis ikke overskride 200 mg per dag (tilsvarer 2 tabletter fenazon-koffein eller ca. 2 kopper kaffe)

Amming: Fenazon: Overgang til morsmelk er moderat. Kan brukes av ammende ved sporadisk bruk i terapeutiske doser. Koffein: Overgang til morsmelk er moderat. Koffein har lang plasmahalveringstid hos spedbarn. 3–5 kopper kaffe daglig ansees som forenlig med amming. Risiko for irritabilitet hos barnet ved høye doser.

Forsiktighet ved ulcus/dyspepsi, nedsatt lever- eller nyrefunksjon, hypertensjon og hjertesykdom. Anbefales ikke til eldre pga. vesentlig langsommere eliminasjon. Forbruket er fallende og i tråd med legemiddelmyndighetenes anbefaling pga. bivirkningsprofil og sikkerhet. I råd om reseptfrie smertestillende på helsenorge.no forfattet av DMP, anbefales ikke bruk av fenazon og ASA ved egenbehandling av smerter.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Paracetamol har dels lignende, dels andre mekanismer for smertelindring og febernedsettende virkning enn acetylsalisylsyre (ASA) og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID inkl. koksiber). Paracetamol kan optimalt dosert ha lignende smertelindrende virkning, men har mindre analgetisk effekt enn NSAID når smertene er relatert til uttalt inflammasjon. Pga. mindre bivirkningsbelastning anbefales paracetamol som regel som førstevalg, selv om enkelte høyt doserte NSAID kan gi noe bedre smertelindring enn paracetamol (0,5–1 g x 3 daglig). I motsetning til acetylsalisylsyre og NSAID påvirker ikke paracetamol blodplateaggregasjonen i nevneverdig grad og skader ikke ventrikkelslimhinnen. Den analgetiske effekten er som for NSAID, både via sentrale (bl.a. svak COX-2-hemning og stimulering av serotonerg smertehemning) og perifere mekanismer (bl.a. svak COX-2-hemning i CNS). Den antipyretiske effekten skjer ved påvirkning på varmereguleringssenteret i hypothalamus. Tabletter og mikstur gir likeverdig effekt. Kan også gis som stikkpiller med langsommere innsettende og noe mer usikker effekt. Intravenøs infusjon gir rask og sikker effekt.

Biotilgjengeligheten er 60–100 % ved peroral tilførsel, 30–40 % ved rektal tilførsel. Tas opp i tynntarm og effekten er derfor uforutsigbar/dårlig ved ventrikkelretensjon. Penetrerer blodhjernebarrieren med signifikante konsentrasjoner 20 minutter etter parenteral tilførsel. Responstid 0,5 timer etter peroral tilførsel. Varighet av effekt er doseavhengig, knapt 4 timer etter en dose på 1 g til voksen pasient. Metaboliseres raskt i leveren til inaktive glukuronid- og sulfatkonjugater. En mindre del (3–10 % ved terapeutiske doser) oksyderes via CYP2E1 og CYP3A4 i leveren og nyrene til en reaktiv metabolitt. Denne detoksifiseres normalt ved konjugering til glutation og utskilles etter ytterligere konjugering med cystein og merkaptopurinsyre. Denne metabolitten kan akkumuleres ved overdosering, forårsake irreversibel leverskade, og i verste fall livstruende leversvikt. Aktiv substans (opptil 4 %) og metabolitter utskilles hovedsakelig via nyrene. Halveringstiden er 2–4 timer. Ved uttalt leversvikt kan halveringstiden øke til ca. 15 timer.

Muskel , skjelettsmerter, hodepine, menstruasjonssmerter, smerter ved traumer, postoperative smerter og kreftsmerter. Fordi optimalt dosert paracetamol tåles godt av de fleste pasienter, bør paracetamol være førstevalg. NSAID eller opioidanalgetika kan legges til paracetamol for å øke og forlenge den smertestillende virkningen når smertene er sterkere enn det paracetamol kan lindre alene. Det er ikke alltid påkrevet å senke feber, men når det er nødvendig å senke høy feber, er paracetamol førstevalg. Pga. den korte virketiden vil pasientens temperatur fort gå opp igjen, ofte ledsaget av plagsomme feberfrysninger. Dose og doseintervall er derfor viktig også ved denne indikasjon for paracetamol.

1. Paracetamol po
   1. Voksne over 50 kg uten alvorlig leveraffeksjon: Startdose ved akutte smerter 1–2 g peroralt. Deretter 1 g × 4. Maksimal døgndose 4 g i opptil 2 uker, deretter 1g x 3.
   2. Voksne under 50 kg uten alvorlig leveraffeksjon: Startdose ved akutte smerter 1–1,5 g peroralt. Deretter 750mg × 4 (alt. 1g x 3). Maksimal døgndose 3 g i opptil 2 uker, deretter 750 mg 3 (alt. 500 mg x 4).
   3. Barn (over 3 måneder): Startdose 40 mg/kg kroppsvekt rektalt eller 20 mg/kg peroralt. Deretter 20 mg/kg × 4 inntil 1 uke. Deretter 15 mg/kg × 4.
   4. Barn 3-6 kg (0-4 måneder): Mikstur 2 ml 3 ganger i døgnet, alternativt 1 stikkpille à 60 mg 3 ganger i døgnet.
2. Dosering rettes etter terapeutisk effekt.
   Paracetamol til barn: Se Relis, Paracetamol til barn og Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn - Smertebehandling.
3. Paracetamol til intravenøs infusjon
   1. Voksne over 50 kg uten alvorlig leveraffeksjon: Startdose 1–2 g. Deretter 1 g × 4
   2. Ungdom og voksne 33–50 kg: 15 mg/kg × 4
   3. Barn 10–33 kg: 15 mg/kg × 4
   4. Barn under 1 år: 7,5 mg/kg × 4

Toksisitet:

Spedbarn/premature 0–3 måneder: Risikogruppe, kontakt Giftinformasjonen .

Barn 3 måneder–6 år: <170 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne og barn > 6 år: < 150 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer (inntil 12 g, som alltid er toksisk). Ved doser over dette, til sykehus (gjelder barn og voksne). Subakutt og terapeutisk overdosering kan gi forgiftning, og gjentatte overdoser gir særlig økt risiko.

Klinikk: Kvalme, brekninger og magesmerter i løpet av det første døgnet. Pasienten kan også være uten symptomer. Innen 1,5 døgn starter vanligvis tegn på leverskade: Smerter i øvre mageregion, økning i ALAT/ASAT, INR og bilirubin (lett forhøyet INR opptil 1,5 uten ASAT/ALAT-stigning er relativt vanlig og medfører ikke risiko for levernekrose). Innen 3–4 døgn utvikling av maks. levertoksisitet: Leverkoma, koagulasjonsforstyrrelser og hypoglykemi. Akutt nyresvikt kan også forekomme.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Ved akutt overdose (tatt innenfor 1 time) mål serumkonsentrasjonen 4 timer etter inntaket, eller så snart som mulig etter dette. Vurder indikasjon for acetylcystein (se Acetylcystein (antidot)) spesielt ut fra anamnese og sannsynlighet for subakutt forgiftning, men vurder også serumparacetamol og klinikk. Gi acetylcystein ved sannsynlig inntak av toksisk dose. Lav terskel for acetylcystein ved gjentatte inntak eller inntak over flere dager. Følg leververdier og ev. nyrefunksjon. Symptomatisk behandling. Økt acetylcysteindose og eksperimentell tilleggsbehandling kan være aktuelt med store overdoser. Kontakt Giftinformasjonen ved behov. Levertransplantasjon kan bli aktuelt i spesielt alvorlig tilfeller.

Folkehelseinstituttet advarer: Forgiftninger med paracetamol øker blant unge jenter. FHI Nyheter 9. mars 2017. https://fhi.no/nyheter/2017/roper-varsko-om-paracetamolforgiftning-bant-unge-jenter/

Få bivirkninger ved korttidsbruk og i terapeutiske doser. Allergilignende reaksjoner, leukopeni, trombocytopeni og hemolytisk anemi kan forekomme. Risiko for leverskade ved langvarig bruk av store doser. Som for NSAID gir også paracetamol økt risiko for kardiovaskulære komplikasjoner ved høyt forbruk gjennom lang tid. Risikoen er doseavhengig, og den er høyere for røykere. Enkelte pasienter får blodtrykksfall ved rask intravenøs administrering av paracetamol.

Legemiddelrelatert hodepine: Ved langtidsbruk (> 3 mnd.) av paracetamol med inntak annenhver dag eller oftere, kan hodepine utvikles eller forverres. Hodepine utløst av overforbruk (MOH – medication-overuse headache) bør ikke behandles med doseøkning. I slike tilfeller bør paracetamol seponeres i samråd med lege. Se godkjent preparatomtale pkt. 4.4.

Graviditet: Mulig økt risiko for kryptorkisme/testisretensjon hos foster. Ved intoksikasjoner er det høy frekvens av fosterdød og spontanaborter. Pga. mulig teratogen effekt anbefaler legemiddelverket at gravide bruker laveste effektive dose over så kort tid som mulig. Gravide bør oppsøke lege ved smerter som varer mer enn noen få dager.

Amming: Overgang til morsmelk er liten til moderat. Fremdeles førstehåndsvalg blant smertestillende midler til gravide og ammende.

Det må utvises varsomhet ved påviste lever‑ og nyreskader (jfr. overdosering Paracetamol). Forsiktighet hos pasienter i dårlig ernæringstilstand (lavt glutation) og pasienter med mulig eller sikkert redusert levermetabolisme. Ved kronisk alkoholmisbruk og hos pasienter som er i dårlig ernæringstilstand (lavt glutation) er toksiske lever‑ og nyreskader rapportert også ved ordinære døgndoser. NB! Risiko for overdosering ved samtidig bruk av andre paracetamolholdige legemidler (analgetikakombinasjoner). NB! Natriuminnholdet i brusetabletter (hypertoni, hjertesvikt).

Alvorlig leverinsuffisiens.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Advar mot overdosering, spesielt ved kombinasjon av reseptfrie og reseptpliktige legemidler som inneholder paracetamol.

Kodein–paracetamol

Paracetamol–koffein

Paracetamol–acetylsalisylsyre–koffein

For mer informasjon og vedrørende kontraindikasjoner og informasjon til pasient, se preparatomtale for respektive preparat.

Kombinasjon av paracetamol og koffein.

Se separate omtaler av paracetamol og koffein f.eks. Koffein og koffeinsalter.

Lette til moderate kortvarige smerter. Ubehag ved feber. Under legekontroll, forebyggende mot komplikasjoner ved høy feber, langvarige hodesmerter og muskel- og leddplager.

Voksne og barn over 12 år (> 40 kg): 1–2 tabletter inntil 3 ganger daglig med et intervall på minst 4 timer. Høyeste enkeltdose er 1 g paracetamol (2 tabletter), maksimal daglig dose er 3 g paracetamol (6 tabletter).

Pediatrisk populasjon: Legemidlet skal ikke brukes av barn under 12 år.

Nedsatt nyrefunksjon: Ved GFR 50–10 ml/min: 1 tablett hver 6. time. Ved GFR < 10 ml/min: 1 tablett hver 8. time.

1. Paracetamol: Se Paracetamol
2. Koffein: Nervøsitet, svimmelhet. Når koffein i anbefalte doser kombineres med annet koffeininntak, øker potensialet for koffeinrelaterte bivirkninger som søvnløshet, rastløshet, engstelse, irritabilitet, hodepine, gastrointestinalt ubehag, takykardi, ekstrasystoler, tremor, eksitasjon og insomni. Se også Koffein og koffeinsalter

Se Paracetamol og Koffein.

1. Paracetamol: Se Paracetamol
2. Koffein:
   Graviditet: Nyere studier tyder på at koffein øker risikoen for spontanabort og lav fødselsvekt. Totalt koffeininntak bør fortrinnsvis ikke overskride 200 mg per dag (tilsvarer ca. 2 kopper kaffe)
   Amming: Overgang til morsmelk er moderat. Koffein har lang plasmahalveringstid hos spedbarn. Risiko for irritabilitet hos barnet ved høye doser

Overdrevent inntak av kaffe eller te mens man tar tablettene bør unngås. Forøvrig som for paracetamol (se Paracetamol).

• Kodein–paracetamol
• Paracetamol–koffein
• Paracetamol–acetylsalisylsyre–koffein

For mer informasjon og vedrørende kontraindikasjoner og informasjon til pasient, se Paracetamol og Acetylsalisylsyre.

Kombinasjon av paracetamol, acetylsalisylsyre og koffein. Koffein forsterker den analgetiske effekten av paracetamol og reduserer symptomer på tretthet for en kort periode.

Se separate omtaler av paracetamol, acetylsalisylsyre og koffein.

Hodepine ved migrene, spenningshodepine. Til voksne og barne over 12 år.

Voksne og barn over 12 år: 1–2 tabletter inntil 3 ganger daglig, med et intervall på minst 4 timer.

Nedsatt nyrefunksjon: Ved GFR 10–50 ml/min: doseringsintervall minst 6 timer, ved GFR < 10 ml/min: doseringsintervall minst 8 timer.

Nedsatt leverfunksjon: Doseringsintervall bør være minst 6 timer.

1. Paracetamol: Se Paracetamol
2. Acetylsalisylsyre: Se Acetylsalisylsyre
3. Koffein: Nervøsitet, svimmelhet. Når kombinasjonen paracetamol-koffein i anbefalte doser kombineres med annet koffeininntak, kan den resulterende høyere dosen koffein øke potensialet for koffeinrelaterte bivirkninger som søvnløshet, rastløshet, engstelse, irritabilitet, hodepine, gastrointestinalt ubehag og palpitasjoner. Se også Koffein og koffeinsalter.

Se Paracetamol, Acetylsalisylsyre og Koffein.

1. Paracetamol: Se Paracetamol
2. Acetylsalisylsyre: Se Acetylsalisylsyre
3. Koffein:
   Graviditet: Nyere studier tyder på at koffein øker risikoen for spontanabort og lav fødselsvekt. Totalt koffeininntak bør fortrinnsvis ikke overskride 200 mg per dag (tilsvarer ca. 2 kopper kaffe)
   Amming: Overgang til morsmelk er moderat. Koffein har lang plasmahalveringstid i spedbarn. 3–5 kopper kaffe daglig ansees som forenlig med amming. Risiko for irritabilitet hos barnet ved høye doser.

Bør kun brukes unntaksvis hos pasienter med vedvarende nedsatt nyrefunksjon, med diabetes mellitus, dehydrering, kronisk lavt blodtrykk, traumer eller som behandles med antirevmatiske legemidler. Overdrevent inntak av kaffe eller te mens man tar tablettene bør unngås. For øvrig som for paracetamol og som for ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID). Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Kodein–paracetamol

Paracetamol–koffein

Paracetamol–acetylsalisylsyre–koffein

For mer informasjon, se Paracetamol og Ibuprofen.

Kombinasjonspreparater med paracetamol og ibuprofen foreligger som tabletter og som infusjonsvæske.

Paracetamol: Virkningsmekanisme for analgetisk effekt er ikke helt klarlagt.

Ibuprofen: Analgetisk, antiinflammatorisk (NSAID) og antipyretisk effekt. Hemmer prostaglandinsyntesen med effekt på COX-enzymer.

Absorpsjon Tabletter T_maks 10-60 minutter, infusjonsvæske 15 minutter.

Proteinbinding Ibuprofen: 90-99%. 

Halveringstid Paracetamol: T_1/2 1-3 timer. Ibuprofen: T_1/2 1,9-2,2 timer. 

Metabolisme Paracetamol metaboliseres i leveren til inaktive glukoronid- og sulfatkonjugater. Ibuprofen metaboliseres i leveren primært via glukuronidering. 

Utskillelse Via nyrene.

Tabletter: Midlertidig lindring av akutte smerter forbundet med hodepine (ikke migrene), ryggsmerter, tannsmerter, muskelsmerter og vond hals. Feber.

Infusjonsvæske: Til kortvarig, symptomatisk behandling av akutte, moderate smerter hos voksne der en i.v. administreringsvei er vurdert klinisk nødvendig og​/​eller når andre administreringsveier ikke er mulig.

Tabletter

Det bør brukes lavest mulig effektive dose i kortest mulig tidsperiode som er nødvendig for å kontrollere symptomene. Til kortvarig bruk. Lege må kontaktes hvis symptomene vedvarer i >3 dager eller forverres, eller ved bruk >3 dager.

Voksne >18 år 1-2 tabletter hver 6. time, etter behov, opptil maks. 8 tabletter i løpet av 24 timer. 

Spesielle pasientgrupper

• Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet utvises. Individuell dosering. Dosen skal holdes lavest mulig. Ved nedsatt leverfunksjon eller Gilberts syndrom bør dosen reduseres eller doseintervallet forlenges.
• Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet utvises. Individuell dosering. Dosen skal holdes lavest mulig og nyrefunksjonen overvåkes. Ved nedsatt nyrefunksjon skal dosen reduseres. GFR 10-50 ml​/​minutt: 1 tablett hver 6. time. GFR <10 ml​/​minutt: 1 tablett hver 8. time.
• Barn og ungdom <18 år: Bør ikke brukes.
• Eldre: Ingen spesiell dosejustering kreves. Hvis NSAID anses nødvendig, skal laveste effektive dose brukes i kortest mulig tid. Pasienten skal overvåkes regelmessig for gastrointestinal blødning under behandlingen.

Administrering Tas med eller uten mat, med et fullt glass vann. For å minimere bivirkninger anbefales det at preparatet tas med mat. Tablettene kan deles (delestrek) for å lette svelging, ikke for å dele i like doser.

Infusjonsvæske

Kun til i.v. administrering og korttidsbruk i opptil 2 dager. Bivirkninger kan reduseres ved å bruke laveste effektive dose med kortest mulig varighet for å kontrollere symptomer.

• Voksne ≥50 kg Gi 1 hetteglass (100 ml) som infusjon over 15 minutter, hver 6. time ved behov. Ikke overskrid en total daglig dose på 4 hetteglass (400 ml), som tilsvarer 4000 mg (4 g) paracetamol og 1200 mg ibuprofen.
• Voksne ≤50 kg Dosen skal beregnes etter vekt, med en dose på 1,5 ml pr. kg (paracetamol 15 mg/kg + ibuprofen 4,5 mg​/​kg), som infusjon over 15 minutter, hver 6. time ved behov. Dette tilsvarer en maks. enkeltdose på 75 ml (destruer gjenværende oppløsning i hetteglasset), og en total daglig dose på 3000 mg (3 g) paracetamol og 900 mg ibuprofen.
• Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Bruk av paracetamol ved høyere doser enn anbefalt kan føre til levertoksisitet inkl. leversvikt og dødsfall. Ved ytterligere risikofaktorer for levertoksisitet, som hepatocellulær svikt, kronisk alkoholisme, kronisk underernæring (lave glutationreserver i leveren) eller dehydrering, bør en total daglig dose på 3000 mg (3 g) paracetamol ikke overskrides. Bruk ved alvorlig leversvikt er kontraindisert. Ved symptomer​/​tegn på nedsatt leverfunksjon eller unormale leverfunksjonsprøver, bør det undersøkes for risikoen for å utvikle en mer alvorlig leverreaksjon ved behandling, og behandlingen bør seponeres. Se også Forsiktighetsregler.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet bør utvises ved bruk av ibuprofen ved nedsatt nyrefunksjon. Bruk er kontraindisert ved alvorlig nyresvikt. Doseringen bør fastsettes individuelt. Startdosen bør reduseres ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Dosen bør holdes lavest mulig og brukes over kortest mulig tid for å kontrollere symptomene. Nyrefunksjonen bør overvåkes. Se også Forsiktighetsregler.
  • Barn og ungdom <18 år: Bruk er kontraindisert.
  • Eldre: Varsomhet bør utvises ved valg av dose, og startes vanligvis i det laveste doseintervallet. Dette er mtp. den høye frekvensen av nedsatt lever-, nyre- eller hjertefunksjon og samtidig sykdom eller annen legemiddelbehandling. Eldre har økt risiko for alvorlige konsekvenser av bivirkninger. Dersom NSAID anses nødvendig, bør laveste effektive dose brukes over kortest mulig tid. Behandlingen bør følges opp regelmessig, og seponeres dersom man ikke ser nytte eller det oppstår intoleranse. Pasienten bør overvåkes regelmessig for gastrointestinal blødning ved NSAID-behandling.

Administrering Gis som i.v. infusjon over 15 minutter. Nøye overvåkning er nødvendig, spesielt mot slutten av infusjonen, uavhengig av administreringsvei. Overvåkningen mot slutten av infusjonen er spesielt viktig ved infusjon via sentralt venekateter for å unngå luftembolisme.

Kliniske studier med Oprixxa^® har ikke antydet noen andre bivirkninger enn de som oppstår for paracetamol alene eller ibuprofen alene.

Tabletter

• Overfølsomhet for paracetamol, ibuprofen eller andre NSAID, eller noen av hjelpestoffene.
• Alkoholproblemer, da kronisk overdrevet alkoholinntak kan gjøre pasienter disponert for hepatotoksisitet (pga. paracetamol).
• Pasienter som har opplevd astma, urtikaria eller allergiske reaksjoner etter inntak av acetylsalisylsyre (ASA) eller andre NSAID.
• Har hatt eller har gastrointestinal blødning eller magesår.
• 3. trimester av graviditet.
• Alvorlig lever- eller nyresvikt.
• Cerebrovaskulær eller annen blødning.
• Koagulasjonsforstyrrelser og tilstander som involverer økt blødningstendens.
• Alvorlig hjertesvikt (NYHA IV).

Infusjonsvæske

• Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre NSAID.
• Alvorlig hjertesvikt (NYHA-klasse IV).
• Pasienter med aktiv alkoholisme ettersom kronisk overdrevet alkoholinntak kan predisponere for levertoksisitet (pga. paracetamolinnholdet).
• Pasienter som har fått astma, urtikaria eller allergilignende reaksjoner etter bruk av ASA eller andre NSAID.
• Pasienter med gastrointestinal blødning eller perforasjon i anamnesen relatert til tidligere behandling med NSAID.
• Pasienter med aktivt eller tidligere tilbakevendende magesår​/​blødning (2 eller flere forskjellige episoder med påvist sårdannelse eller blødning).
• Alvorlig lever- eller nyresvikt.
• Pasienter med cerebrovaskulær eller annen akutt blødning.
• Pasienter med blodlevringssykdommer og tilstander med økt tendens til blødning.
• Pasienter med alvorlig dehydrering (som skyldes oppkast, diaré eller utilstrekkelig væskeinntak).
• 3. trimester av graviditeten.
• Pasienter <18 år.
• Alvorlig hjertesvikt (NYHA IV).

DMP interaksjonssøk for tabletter, se Oprixxa^® og for infusjonsvæske, se Comboval^®.

Se paracetamol og ibuprofen.

Graviditet:

Ibuprofen: Ibuprofen hemmer prostaglandinsyntesen og dette kan ha skadelig effekt på svangerskapsforløpet og​/​eller embryonal​/​føtal utvikling. Studier indikerer økt risiko for spontanabort, hjertemisdannelser og gastroschisis etter bruk tidlig i svangerskapet. Den absolutte risikoen for kardiovaskulære misdannelser er økt fra <1% til 1,5%. Risikoen antas å øke med dose og behandlingsvarighet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Bruk av ibuprofen etter svangerskapsuke 20 kan gi for lite fostervann (oligohydramnion) pga. renal dysfunksjon hos fosteret. Dette kan inntreffe kort tid etter behandlingsstart, men vil vanligvis reverseres ved seponering. I tillegg er det rapportert innsnevring av ductus arteriosus etter behandling i 2. trimester, de fleste tilfeller ble reversert ved seponering. Ibuprofen skal ikke brukes under 1. og 2. trimester, hvis ikke strengt nødvendig. Dersom ibuprofen brukes av kvinner som forsøker å bli gravide, eller i 1. og 2. trimester, bør dosen være så lav og behandlingsvarigheten så kort som mulig. Det skal vurderes om fostervannsmengden og innsnevring av ductus arteriosus bør overvåkes dersom ibuprofen brukes over flere dager etter svangerskapsuke 20. Ibuprofen skal seponeres dersom redusert mengde fostervann eller innsnevring av ductus arteriosus blir påvist.

Bruk i 3. trimester er kontraindisert, da bruk kan gi kardiopulmonal toksisitet, renal dysfunksjon, mulig forlenget blødningsperiode eller hemming av rieaktivitet og dermed forsinket​/​forlenget fødsel.

Paracetamol: En stor mengde data på gravide indikerer hverken misdannelser eller toksisitet hos foster eller det nyfødte barnet. Hvis klinisk nødvendig kan paracetamol brukes under graviditet med lavest mulig effektive dose i kortest mulig tid og med lavest mulig frekvens.

Amming: Både ibuprofen og paracetamol utskilles i morsmelk. Ingen skadelige effekter på det diende barnet er kjent. Det er ikke nødvendig å avbryte ammingen for kortvarig behandling med den anbefalte dosen av dette preparatet.

Fertilitet: Anbefales ikke til kvinner som forsøker å bli gravide, da preparatet kan nedsette fertilitet. Hos kvinner som har problemer med å bli gravide, eller som er under utredning for infertilitet, bør seponering av legemidlet vurderes.

Tabletter

Se DMP legemiddelsøk Oprixxa® for oppdatert preparatomtale.

Samtidig bruk med andre preparater som inneholder NSAID, inkl. COX-2-hemmere og doser med ASA >75 mg daglig, bør unngås pga. økt risiko for alvorlige gastrointestinale bivirkninger. Samtidig bruk med andre paracetamolholdige preparater bør unngås pga. økt risiko for alvorlig leverskade. Pasienter som behandles med NSAID over tid, bør få regelmessig legetilsyn for å overvåke bivirkninger. 

Nedsatt leverfunksjon: Brukes med forsiktighet ved nedsatt leverfunksjon da paracetamol i høyere doser kan føre til hepatotoksisitet, leversvikt og død. Ved nedsatt leverfunksjon bør leverfunksjonen overvåkes regelmessig. Alvorlig leverreaksjon, inkl. gulsott og fatalt utfall, er rapportert sjeldent ved bruk av ibuprofen. Pasienten bør rådes til å ikke bruke andre paracetamol- eller ibuprofenholdige legemidler samtidig.

Nedsatt nyrefunksjon: Brukes med forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon. Bruk av NSAID kan føre til dårligere nyrefunksjon. Dosen bør holdes så lav som mulig, og nyrefunksjonen skal vurderes før behandlingsstart og deretter regelmessig. Samtidig bruk med ACE-hemmere eller angiotensin-reseptorblokkere, antiinflammatoriske legemidler og tiaziddiuretika, øker risikoen for nedsatt nyrefunksjon.

Metabolsk acidose med høyt aniongap (HAGMA): Forsiktighet anbefales dersom paracetamol brukes samtidig med flukloksacillin, pga. en økt risiko for HAGMA, spesielt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, sepsis, underernæring og andre kilder til glutationmangel (f.eks. kronisk alkoholisme) samt de som bruker maks. antall daglige paracetamoldoser. Nøye overvåkning, inkl. måling av 5-oksoprolin i urinen, anbefales.

Eldre: Eldre som trenger behandling >3 dager, skal oppsøke lege for overvåkning av tilstanden. Brukes med forsiktighet hos eldre, pga økt risiko for bivirkninger, som hjertesvikt, gastrointestinal ulcerasjon og nedsatt nyrefunksjon. Dolerin skal ikke tas av eldre >65 år uten at komorbiditeter og samtidig medisinering vurderes av legen.

Hematologiske effekter: Bloddyskrasier er rapportert sjelden. Regelmessig hematologisk overvåkning bør gjennomgås ved langtidsbehandling med ibuprofen.

Koagulasjonsdefekter: Brukes med forsiktighet ved koagulasjonsdefekter og hos pasienter på antikoagulasjonsbehandling. Ibuprofen kan hemme blodplateaggregering, samt forlenge blødningstid.

Gastrointestinale hendelser: Brukes med forsiktighet hos pasienter med ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, porfyri og vannkopper, da øvre gastrointestinale ulcerasjoner, kraftige blødninger eller perforering er kjent ved bruk av NSAID. Risikoen øker med dose og behandlingsvarighet, og er vanligere hos eldre >65 år. Skal seponeres ved påvist gastrointestinal blødning.

Kardiovaskulære trombotiske hendelser: Bruk av ibuprofen ved høye doser (2400 mg​/​dag) kan være assosiert med en liten økt risiko for arterielle trombotiske hendelser (som myokardinfarkt eller slag). Pasienter med ukontrollert hypertensjon, hjertesvikt med stuvning (NYHA II-III), etablert iskemisk hjertesykdom, perifer arteriesykdom eller cerebrovaskulær sykdom, skal bare behandles med ibuprofen etter grundig vurdering, og høye doser (2400 mg​/​dag) bør unngås. En grundig vurdering må også legges til grunn før oppstart av langtidsbehandling av pasient med risikofaktorer for kardiovaskulære hendelser (f.eks. hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, røyking), spesielt ved behov for høye ibuprofendoser (2400 mg​/​dag).

Hypertensjon: NSAID kan gi utbrudd av ny hypertensjon eller forverring. Pasienter som bruker antihypertensiver samtidig med NSAID, kan få nedsatt antihypertensiv respons. Forsiktighet anbefales ved forskriving av NSAID til pasienter med hypertensjon. Blodtrykket bør overvåkes nøye under oppstart av NSAID og deretter regelmessig.

Hjertesvikt: Brukes med forsiktighet hos pasienter med hjertesvikt, da væskeretensjon og ødem er sett.

Alvorlige hudreaksjoner: Alvorlige hudreaksjoner, inkl. eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er sett i sjeldne tilfeller ved bruk av NSAID. Disse kan være fatale. De fleste tilfellene oppstår i løpet av 1. behandlingsmåned. Akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP) er sett ved ibuprofenbruk. Dolerin bør seponeres umiddelbart ved symptomer på alvorlige hudreaksjoner, som utslett, slimhinnelesjoner eller andre tegn på hypersensitivitet. Pasienten bør få informasjon om tegn​/​symptomer på alvorlige hudreaksjoner og om å kontakte lege så snart de oppdager et hudutslett eller andre tegn på overfølsomhet.

Eksisterende astma: Brukes med forsiktighet hos pasienter med astma.

Oftalmologiske effekter: Øyebivirkninger er sett ved bruk av NSAID. Ved synsforstyrrelser bør pasienten gjennomgå en oftalmologisk undersøkelse.

Åndedrettsforstyrrelser: Hos pasienter som lider av eller tidligere har hatt bronkospasme eller allergisk sykdom, kan NSAID utløse bronkospasme.

Systemisk lupus erytematosus (SLE) og blandet bindevevssykdom: Hos pasienter med SLE og blandede bindevevssykdommer, kan det være økt risiko for aseptisk meningitt.

Aseptisk meningitt: Er også sett i sjeldne tilfeller hos pasienter som behandles med ibuprofen.

Nedsatt kvinnelig fertilitet: Preparatet kan gi nedsatt fertilitet hos kvinner, se Graviditet, amming og fertilitet.

Maskering av symptomer på underliggende infeksjoner: Ibuprofen kan maskere symptomer på infeksjon, noe som kan føre til forsinket oppstart av riktig behandling og dermed forverre følgene av infeksjonen. Dette er sett ved bakteriell samfunnservervet lungebetennelse og bakterielle komplikasjoner til varicella. Når ibuprofen brukes til lindring av feber og smerter relatert til en infeksjon, anbefales overvåkning av infeksjonen. Ved behandling utenfor sykehus skal pasienten kontakte lege dersom symptomer vedvarer eller forverres.

Legemiddelutløst hodepine (MOH): Kan oppstå eller forverres ved langvarig bruk (>3 måneder) ved bruk hver 2. dag eller oftere. I slike tilfeller skal bruk seponeres i samråd med lege.

Hjelpestoff: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ibuprofen har generelt ingen negativ påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Men ettersom bivirkninger som fatigue, svimmelhet og synsforstyrrelser kan oppstå ved høye doser, kan evnen til å kjøre bil og bruke maskiner bli nedsatt hos noen pasienter.

Infusjonsvæske

Preparatet er ment til korttidsbruk, og bruk anbefales ikke >2 dager. Samtidig bruk med andre NSAID, inkl. selektive COX-2-hemmere, bør unngås. Unngå risiko for overdosering ved å kontrollere at andre legemidler ikke inneholder paracetamol eller NSAID, og observer maks. anbefalt dose.

For utdypende, se oppdatert preparatomtale DMP legemiddelsøk Comboval^® pkt 4.4.

Kort nevnes: Kardiovaskulære trombotiske hendelser, nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon, kombinert bruk av ACE-hemmer, angiotensinreseptorantagonist (ARB), antiinflammatorisk legemiddel og tiaziddiuretikum, eldre, hematologiske effekter, anafylaktoid reaksjn, koagulasjonsdefekt, gastrointestinal blødning, sårdannelse eller perforasjon, hypertensjon, hjertesvikt, eksisterende astma, alvorlige hudreaksjoner, oftalmologiske effekter, aseptisk meningitt, maskering av underliggende infeksjon, medikamentoverforbrukshodepine, fertilitet, forstyrrelse i porfyrinmetabolismen og alkohol.

Se oversikt over visse tilstander som kan forverres og som derfor krever varsomhet.

Forsiktighet anbefales dersom paracetamol brukes samtidig med flukloksacillin pga. økt risiko for høyt aniongap (HAGMA), spesielt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, sepsis, underernæring og andre kilder til glutationmangel (f.eks. kronisk alkoholisme), samt hos de som bruker maks. daglige paracetamoldoser. Tett overvåkning, inkl. måling av 5-oksoprolin i urin, anbefales. 

Tabletter: Oppbevares ved høyst 30°C og i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Infusjonsvæske: Oppbevares ved høyst 25°C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Sentralnervesystemet har systemer som hemmer eller forsterker smerteimpulsene som kommer inn til bakhornet i ryggmargen. Disse systemene påvirker hvordan disse sendes videre til hjernen, der de kan bli til en bevisst og emosjonell smerteopplevelse. Opioidreseptorer (μ-,κ-,δ- og «opioid receptor like» ORL1-reseptorer) finnes i nerveceller som har med smertehemningsmekanismene i CNS å gjøre. Endogene opioidligander (endorfin, enkefalin og dynorfin) virker på disse. Felles virkningsmekanismer for opioidanalgetika er at de bindes til opioidreseptorer i sentralnervesystemet og øker aktiviteten i noen av disse endogene smertehemningssystemene. Opioidreseptorer finnes i mange andre celler i det sentrale og perifere nervesystem og gir opphav til andrevirkninger, oftest uønskede bivirkninger.

1. Opioidreseptorer. Det finnes flere typer reseptorer som opioidanalgetika og de endogene opioidene bindes til med ulik affinitet. Stimulering av de ulike reseptorene gir forskjellige effekter. Avhengig av hvilken fysiologisk respons bindingen til reseptoren gir, inndeles opioidene i rene agonister, partielle agonister/antagonister og rene antagonister. Rene agonister vil kunne gi maksimal biologisk respons. Alle tilgjengelige opioider i Norge er μ-reseptoragonister. Buprenorfin er i tillegg antagonist på κ- og δ-reseptorene. Buprenorfin er en ren agonist på μ-reseptoren og er antagonist på κ- og δ-reseptoren. Morfin er agonist på μ-reseptoren og svak agonist på κ-reseptoren. Derfor er det additiv virkning på μ-reseptoren (som gir smertelindring og respirasjonshemning) når morfin og buprenorfin gis samtidig. Det er gamle dyreforsøk som har gitt opphav til troen på at buprenorfin er en antagonist til morfin og andre rene μ-reseptoragonister. Senere dyreforsøk har ikke vist denne effekten.
2. Opioiders virkninger
   1. Analgesi. Smertelindring.
   2. Respirasjonsdepresjon. Alle opioider nedsetter respirasjonssenterets følsomhet for karbondioksid, som er hovedstimulatoren for respirasjon under normale forhold. Smerte stimulerer respirasjonssenteret og vil derfor delvis motvirke opioiders respirasjonshemmende effekt.
   3. Sedasjon. Opioidene virker sedativt, spesielt i begynnelsen av behandlingen. Etter noen dagers bruk av samme dose vil døsigheten avta, og de fleste pasientene vil oppnå smertelindring uten sjenerende sedasjon. Den sedative effekten av opioider har konsekvenser for førerkort. Se Helsedirektoratet Førerkortveilederen kap. 14. Midler som kan påvirke kjøreevnen (§§ 35–37).
   4. Konfusjon, hallusinasjoner og delir forekommer, oftest hos eldre pasienter og mest pga. antikolinerg virkning.
   5. Svimmelhet og ustøhet forekommer også, hyppigst hos eldre, og kan skyldes postural hypotensjon eller påvirkning av likevektsapparatet.
   6. Depresjon. Ved lengre tids opioidterapi kan en del av pasientene få depresjonssymptomer. Imidlertid har de fleste pasientene som behandles med slike legemidler gjennom lengre tid nokså alvorlige smerter. Dette kan gjøre pasienten deprimert, slik at det ofte er vanskelig å avgjøre om det er legemidlet, sykdommen eller livssituasjonen som er avgjørende for utviklingen av depresjonen.
   7. Kvalme og brekninger. Alle opioider kan gi kvalme og brekninger. Det skjer sannsynligvis gjennom tre mekanismer:
      1. Stimulering av kjemoreseptorsonen («kvalmesenteret») nær 4. ventrikkel i den forlengede marg.
      2. Overfølsomhet for impulser fra likevektsapparatet.
      3. Hemning av peristaltikken i gastrointestinaltraktus med tendens til ventrikkelretensjon, refluks og obstipasjon.
         
         Pga. påvirkningen av likevektsapparatet er kvalmen mest uttalt hos oppegående pasienter eller ved bevegelser. (NB! Ambulansetransport!) Det er ikke vist noen klar forskjell mellom de ulike legemidlene. Likevel kan den enkelte pasients toleranse for de ulike midlene variere, slik at uttalt kvalme ved ett opioid kan reduseres ved å gå over til et annet.
   8. Virkninger på gastrointestinaltraktus. Opioidene hemmer sekresjon og peristaltikk i gastrointestinaltraktus og gir økt kontraksjon av sfinktere. (Unntak: Gastroøsofageale lukkemekanisme.) Dette medfører munntørrhet (dårligere tannhelse), refluksdyspepsi og forsinket ventrikkeltømming og dermed langsommere absorpsjon av føde og farmaka. Opioider øker trykket i gallegangene, og dette kan gi opphav til magesmerter. Obstipasjon forekommer hos de aller fleste som bruker opioider. Enhver pasient som behandles langvarig med opioidanalgetika skal samtidig behandles med ekstra fiber i kosten, bløtgjørende middel og laksantia. Om dette er utilstrekkelig, skal perifert virkende μ-opioidantagonist brukes (f.eks. metylnaltrekson som injeksjon eller nalokson i depottablett).
   9. Virkninger på urogenitaltraktus. Opioidene har en antidiuretisk effekt som vanligvis ikke har klinisk betydning. Lukkemuskelen i blæren kontraheres av morfin og alle andre opioider, slik at urinretensjon kan forekomme.
   10. Virkninger på det kardiovaskulære systemet. De fleste opioidanalgetika gir en svak perifer vasodilatasjon og hemning av baroreseptorreflekser. Pasientene kan derfor få redusert blodtrykk, spesielt ved hypovolemi. Den cerebrale sirkulasjonen er ikke affisert av terapeutiske doser med morfin. Ved nedsatt bevissthet kan CO₂ hopes opp pga. redusert respirasjon indusert av legemiddelet. Det kan føre til cerebral vasodilatasjon og dermed økt intrakranielt trykk.
   11. Virkninger på det endokrinologiske systemet (særlig viktig ved langtidsbehandling). LH-sekresjonen hemmes ved opioidbehandling. Dette medfører nedsatt testosteronproduksjon med påfølgende nedsatt libido, ereksjonsforstyrrelse og retardert eller manglende ejakulasjon. Opioider kan også gi endrede verdier for de fleste endokrine organer, f.eks. tyreoideafunksjon.
   12. Virkninger på immunforsvaret. Både akutt og kronisk behandling med opioider er vist å kunne hemme immunfunksjonen ved å påvirke antistoffproduksjon, «natural killer cell»-aktivitet, cytokiner og fagocytose.
   13. Toleranseutvikling er karakterisert av at en gradvis doseøkning over tid er nødvendig for å opprettholde samme effekt. Problematisk toleranseutvikling skjer ikke alltid i forbindelse med en langtids opioidbehandling. Når det forekommer, vil det ofte vise seg ved en forkortet virkningsvarighet i forhold til tidligere og vil av pasienten beskrives som forverret smerte. Ved doseøkning øker dessverre også doseavhengige bivirkninger, særlig de uønskede gastrointestinale virkningene.
   14. Opioidindusert hyperalgesi er et fenomen hvis kliniske relevans diskuteres. Men vi vet at populasjoner av pasienter som bruker analgetika fast, er mer smertefølsomme enn de som ikke bruker analgetika, og de som bruker opioider er mer smertefølsomme enn de som ikke bruker opioider. Imidlertid er assosiasjonen mellom smertesensitivitet, kronisk smerte og analgetikabruk uklar. Økt smertesensitivitet kan være både en årsak til og en konsekvens av kronisk smerte og analgetikabruk.
   15. Abstinens. Opioide analgetika må ikke seponeres raskt etter langvarig bruk. Har pasienten brukt slike midler daglig i mer enn ca. 14 dager, vil rask seponering kunne gi abstinens. Pasienten føler seg urolig, er angstfylt og kan også ha kraftige symptomer som nasal og lakrimal sekresjon, kort og rask respirasjon, svetting, dilaterte pupiller og kraftig økt smerte. Noe senere kan pasienten få takykardi, tremor, kvalme, brekninger, diaré og sterk angst.
   16. Fysisk avhengighet er definert ved abstinenssymptomer i forbindelse med rask dosereduksjon eller seponering av opioidpreparatet. Signifikant fysisk avhengighet, som gir plagsomme seponeringssymptom, vil etableres i løpet av 2–4 uker med daglig opioidbruk. Hverken fysisk avhengighet eller toleranseutvikling skal oppfattes som komplikasjoner til, men som forventede og til dels uunngåelige konsekvenser av langvarig opioidbehandling. Det er viktig å fastslå at ingen av disse forhold indikerer avhengighetssyndrom. Flere norske fagmiljøer har nå blitt enige om å benytte denne diagnosen/begrepet (i stedet for en rekke begrep som benyttes) når den fysiske avhengigheten utvikler seg til å bli det som har blitt betegnet som psykisk avhengighet.
   17. Avhengighetssyndrom i følge ICD-10: “Et syndrom av fysiologiske, atferdsmessige og kognitive fenomener der bruken av en substans eller en klasse av substanser får mye høyere prioritet for en person enn annen atferd som tidligere var av stor verdi. Et sentralt beskrivende kjennetegn for avhengighetssyndromet er ønske (ofte sterkt, noen ganger overveldende) om å ta psykoaktive stoffer (som kan eller ikke kan ha vært medisinsk foreskrevet)".
       Diagnosen er knyttet til at man oppfyller minimum tre av seks kriterier:
       1. Et sterkt ønske eller følelse av tvang til å innta substansen
       2. Problemer med kontrollere bruk, mengde og tidspunkt
       3. Abstinensproblemer
       4. Toleranseutvikling
       5. Økende likegyldighet overfor andre gleder eller interesser som følge av bruken
       6. Den økende bruken opprettholdes til tross for åpenbare tegn på negative konsekvenser.

Man må være oppmerksom på faren for overdiagnostisering av pasienter som får problemer under opioidbehandling for langvarige smerter. Dette fordi de to kriteriene abstinensproblemer og toleranseutvikling utvikles hos alle som bruker opioider daglig over tid, også de som får slik behandling f.eks. i palliativt øyemed. Dessuten er det fare for overdiagnostisering fordi tre av de fire gjenværende kriteriene kan forveksles med atferden til pasienter som fortsatt har sterke smerter til tross for opioidbehandling. Imidlertid er det også slik at sterke smerter ikke er et eksklusjonkriterium for avhengighetssyndrom. Pasienter som både har sterke smerter og er opioidavhengige kan være krevende å behandle. En biopsykososial tverrfaglig tilnærming er ofte nødvendig.

Opioid-panel (CYP2D6, OPRM1, COMT)

Det er individuell variasjon i den smertelindrende effekten av opioider. Noe av denne variasjonen kan være genetisk betinget og relatert til OPRM1-genet som koder for µ-opioidreseptoren, COMT-enzymet og polymorfisme i CYP2D6 som metaboliserer noen opioider. I opioid-panelet analyseres OPRM1, COMT og CYP2D6, og det gis en felles tolkning av hvilken betydning pasientens genvarianter har for forventet effekt, og risiko for bivirkninger av opioider, se Senter for psykofarmakologi, Farmakogenetiske analyser.

CYP2D6: Opioidene kodein og tramadol er prodrugs som omdannes via CYP2D6 til aktive metabolitter. Noen genvarianter av CYP2D6 kan gi tap av enzymaktivitet og manglende omdanning til aktiv metabolitt og dermed manglende effekt av disse opioidene. På den andre siden kan duplikasjon av CYP2D6-genet gi økt omdanning til aktiv metabolitt og økt risiko for bivirkninger/toksisitet av kodein og tramadol. Også oksykodon omdannes til en viss grad via CYP2D6 til en aktiv metabolitt. Men størstedelen av metabolismen går via CYP3A4, slik at varianter av CYP2D6 har mindre betydning for oksykodon. Øvrige opioider metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4. Forekomsten av CYP2D6 med tap av funksjon («poor metaboliser», PM) er 5-10 % hos europeere, mens duplikasjon av CYP2D6 gir økt metabolisme som finnes hos 1-2 %.

OPRM1: En genvariant av OPRM1 (c.118 A>G) gir aminosyrebytte fra asparagin til aspartat (Asn40Asp), som igjen medfører endret funksjon av µ-opioidreseptoren. Pasienter som har G-varianten er i studier vist å ha mindre smertelindrende effekt av opioider, og kan trenge høyere doser for å oppnå smertelindring. Spesielt gjelder dette de som er homozygote med GG-genotype. Varianter av OPRM1-genet er hovedsakelig vist å ha betydning for dosebehovet ved akutt/postoperativ smertebehandling. Forekomsten av OPRM1 118A>G er ca. 16% hos europeere, 39% hos asiatere og 1% hos afrikanere.

I tillegg analyseres en sjeldnere variant, OPRM1 c.541 C>T, som gir aminosyreendring fra arginin til cystein i posisjon 181 (Arg181Cys). Denne endringen har stor klinisk konsekvens. Pasienter som har homozygot T/T-genotype har manglende funksjon av µ-opioidreseptoren, og er dermed svært vanskelige å smertelindre med opioider. De heterozygote (C/T) har sterkt nedsatt funksjon av reseptoren. Forekomsten av disse genotypene er estimert til henholdsvis 1 av 10000 og 1 av 100.

COMT: Enzymet COMT (catechol-O-methyltransferase) metaboliserer dopamin, adrenalin og noradrenalin. Dopamin påvirker regulering av µ-opioidreseptorer i hjernen. En vanlig genvariant av COMT, Val158Met (rs4680), er vist å påvirke aktiviteten til COMT-enzymet slik at dopaminmetabolismen endres. Endret dopaminmetabolisme medfører en endret regulering av µ-opioidreseptorer i hjernen (sensitivitet og antall) som igjen kan påvirke smertelindring. Pasienter som har G/G-varianten er vist å ha lavere respons på opioider enn pasienter med A/G eller A/A-varianten, og kan ha behov for høyere doser for å oppnå smertelindring.

Se CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) sine retningslinjer for CYP2D6, OPRM1 and COMT genotyper og utvalgte opioidbehandlinger PMID: 33387367.

Det er svært mange faktorer som har betydning for smertefølsomhet og effekt/manglende effekt av smertelindrende medisin. Toleranseutvikling utvikles etter kort tids bruk av opioider og er en hyppig årsak til at opioider «ikke virker». Ved slik bortfall av effekt over tid, og/eller behov for stadig høyere doser, er det ikke relevant med farmakogenetisk analyse.

Se Helsekrav til førerkort

Se Avmedisinering

Overdoseringsavsnittet nedenfor er en generell omtale som ikke nødvendigvis gjelder for alle legemidler i gruppen. Teksten er hentet inn i de individuelle omtalene der den er relevant, og er i flere tilfeller supplert av konkret informasjon om det enkelte legemiddel.

Se derfor de individuelle omtalene for informasjon om overdosering.

Toksisitet for gruppen: Opioider er generelt mer toksiske for barn, eldre eller svekkede personer. Toksisiteten potenseres av alkohol og andre legemidler som påvirker CNS. Individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. For toksiske doser, se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: CNS-depresjon er hovedproblemet. Kvalme og obstipasjon. Blek, fuktig hud, hypotermi, respirasjonsdepresjon (ofte mindre uttalt ved typisk hostedempende opioider), miose og kramper (særlig barn). Sirkulasjonssvikt. Ev. acidose, rabdomyolyse og nyresvikt.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert, men vurder fare for raskt innsettende CNS-depresjon. Nalokson ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon. Gjentatte doser med nalokson er vanligvis nødvendig (kortere halveringstid for nalokson enn for mange opioider, særlig metadon). Respiratorbehandling ved pulmonale komplikasjoner eller manglende effekt av nalokson. Symptomatisk behandling.

Graviditet: Opioide analgetika kan fremkalle hypotoni («floppy infant syndrome»), respirasjonsdepresjon, nedsattsugeevne eller gi lettere psykomotorisk påvirkning av det nyfødte barn. Brukt over lengre tid kan de gi abstinensreaksjoner etter fødselen. Uheldige effekter på fosterets sentralnervesystem og mentale utvikling kan ikke utelukkes.

Amming: Ved bruk av gjentatte doser under amming er det risiko for legemiddeleffekt på det brysternærte barnet. Dette gjelder spesielt hvis barnet i tillegg har vært eksponert i tredje trimester eller er < 2måneder gammel. Ved langtidsbruk bør barnet observeres for døsighet, dårlig sugeevne og hypotoni. Sedasjon, apné, cyanose og bradykardi er blitt rapportert hos brysternærte barn. Langtidseffekter på kognitiv og psykomotorisk utvikling kan ikke utelukkes. Ved akutte sterke smerter hos den ammende kvinnen er korttidsbehandling med opioide analgetika trygt og antagelig mindre uheldig for mor og barn enn sterke smerter som ikke lindres.

• Helfo: Individuell stønad til opioider ved langvarige ikke-kreftrelaterte smerter, inkl. tabell for beregning av antall mg orale morfinekvivalenter.
• Individuell stønad til opioider ved kroniske ikke-maligne smerter. SLV Nytt om legemidler. T. nr. 6/17
• CPIC^®Guideline for Opioids and CYP2D6, OPRM1, and COMT.

Morfinderivat med analgetisk, antitussiv og en viss sedativ effekt. Kodein brukes vanligvis i kombinasjonspreparater med paracetamol. Kodein har en liten affinitet til opioidreseptorer. Den analgetiske virkningen skyldes derfor overveiende omdannelse ved O-demetylering til morfin, katalysert av CYP2D6. Metabolismegraden er genetisk betinget: Rask/langsom.

Ca. 10 % av befolkningen omdanner kodein langsomt til morfin og har derfor mindre virkning.

Noen har arvelige varianter av leverenzymene som omdanner kodeinet svært hurtig. Dette kan selv ved normale doser føre til pustestopp. Ved å erstatte kodein med morfin (peroralt) får man sikrere kontroll med virkningen av en gitt dose.

Kodein og dets metabolitter kan være tilstede i morsmelk i meget lave doser.

For mer informasjon, se også Opioidanalgetika.

Biotilgjengeligheten er ca. 60 % ved peroral og rektal tilførsel. Responstid 30–60 minutter. Virketid 4–6 timer, doseavhengig. Metaboliseres i leveren, hovedsakelig ved glukuronidering, mest til inaktive metabolitter. Ca. 10 % metaboliseres via CYP2D6 til morfin og via CYP3A-isoenzymer til norkodein, begge aktive substanser. Utskilles hovedsakelig via nyrene, i fri konjugert form: kodein 70 %, norkodein 10 %, morfin 10 %, normorfin 4 %, hydrokodon 1 %. Halveringstiden er 2–4 timer.

Voksne > 18 år: Tørrhoste og annen uproduktiv hoste. Smertestillende ved moderate til sterke smerter.

Barn og ungdom < 18 år: Ikke godkjent for bruk. Se Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn, Alternativ til kodein til barn med smerter 23.09.2015 og DMP.

Merk: Kodein i kombinasjonspreparater med paracetamol er ikke godkjent for bruk hos barn under 12 år eller til ungdom under 18 år som har gjennomgått tonsillektomi på grunn av søvnapné.

1. Smertestillende: Voksne >18 år: 1-2 tabletter (25-50 mg) inntil 4 ganger daglig med minst 6 timer mellom hver dose. Kan ev. kombineres med perifert virkende analgetikum. For kombinasjonstabletter er det paracetamoldosen som begrenser maksimalt antall tabletter med kodein per dag.
2. Hostedempende: Voksne >18 år: 1-2 tabletter (25-50 mg) inntil 3 ganger daglig.
3. Diaré: 1–6 tabletter (25-150 mg)/døgn. Utenom godkjent indikasjon ("off label")
4. Administrering: Kan knuses. Kan deles (delestrek).

Toksisitet: Spedbarn: Lege/sykehus ved alle inntak.
Barn over 1 år: < 3 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer. Risiko for alvorlig respirasjonsdepresjon ved doser > 5 mg/kg. 20 mg i løpet av 24 timer til spedbarn (3 kg) ga alvorlig og 30 mg til barn 11 måneder ga lett forgiftning.
Voksne (ikke tilvendt): 640 mg ga alvorlig forgiftning.

Klinikk: Se Opioidanalgetika nedenfor. I tillegg erytem og ansiktsødem.

Behandling: Se Opioidanalgetika nedenfor.

Fra omtale av Opioidanalgetika:

Toksisitet for gruppen: Opioider er generelt mer toksiske for barn, eldre eller svekkede personer. Toksisiteten potenseres av alkohol og andre legemidler som påvirker CNS. Individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. For toksiske doser, se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: CNS-depresjon er hovedproblemet. Kvalme og obstipasjon. Blek, fuktig hud, hypotermi, respirasjonsdepresjon (ofte mindre uttalt ved typisk hostedempende opioider), miose og kramper (særlig barn). Sirkulasjonssvikt. Ev. acidose, rabdomyolyse og nyresvikt.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert, men vurder fare for raskt innsettende CNS-depresjon. Nalokson ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon. Gjentatte doser med nalokson er vanligvis nødvendig (kortere halveringstid for nalokson enn for mange opioider, særlig metadon). Respiratorbehandling ved pulmonale komplikasjoner eller manglende effekt av nalokson. Symptomatisk behandling.

De vanligste er kvalme, munntørrhet, døsighet og obstipasjon i likhet med de andre opioidanalgetika. Kvalmen er ofte mest uttalt når pasienten er i bevegelse. Respirasjonsdepresjon. Øker tonus i glatt muskulatur og kan gi smerter pga. galleveiskolikksmerter.

Graviditet: Ingen kjent risiko under graviditet.

Amming: Ammende skal ikke bruke kodeinholdige preparater. Dersom ammende har fått i seg kodeinholdige preparater, må diebarnet observeres med tanke på slapphet og sedasjon. Se Graviditet og amming K om kvinner med ultrarask genotype av CYP2D6 der hurtig omdannelse av kodein til morfin kan påvirke barnet. Se ellers Opioidanalgetika.

FDA utstedte 20.04.2017 en styrket advarsel til mødre at amming ikke er anbefalt om man tar kodein eller tramadol på grunn av risiko for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes. Disse kan omfatte uttalt søvnighet, redusert sugekraft eller alvorlige respirasjonshemming som i verste fall kan være dødelig.

Risiko for feilbruk og misbruk. Kodeinholdige preparater er de mest brukte opioide analgetika i Norge. En liten del av dette representerer et overforbruk i forhold til smertelindring som kan oppnås med kodein. Enkelte omdanner kodein svært raskt til morfin og risikerer derfor betydelig forsterket effekt.

Pga. fare for alvorlige pusteproblemer, frarådes både kodein og tramadol til pasienter mellom 12 og 18 år med enten overvekt, obstruktiv søvnapné eller uttalt lungesykdom. Ref. FDA Safelty Announcement 20.04.2017 eller Direktoratet for medisinske produkter.

Skal ikke brukes hos barn under 12 år, ungdom under 18 år som har gjennomgått tonsillektomi pga. søvnapné eller av ammende kvinner.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Rekvirert dose må ikke overstiges. Trafikkfarlig. Fare for paracetamoloverdosering ved bruk av kombinasjonspreparatene, særlig ved samtidig bruk av andre paracetamolholdige preparater, både reseptfrie og reseptpliktige.

Nasjonalt kompetansesenter for legemidler til barn: Alternativer til kodein ved smertebehandling av barn.

For utfyllende legemiddelomtale, se kodein og paracetamol.

1. Kodein: Se Kodein
2. Paracetamol: Se Paracetamol

Voksne: 30–60 mg kodein peroralt, ev. rektalt, hver 4.–8. time, tilsvarer 0,4–1 g paracetamol per dose. Se Førerkortforskriften Kap 14 § 36.

Barn: Ved sterke akutte smerter: > 40 kg (> 12 år): 30 mg kodein som tablett/brusetablett eller stikkpille inntil x 4 daglig. Kodeinholdige preparater er ikke godkjent for bruk hos barn under 12 år eller til ungdom under 18 år som har gjennomgått tonsillektomi pga. søvnapne. Anbefalt behandlingstid hos barn over 12 år er maksimalt 3 dager. Til barn < 12 år som har behov for noe mer enn paracetamol, vil alternativet være et NSAID eller morfin dråper/mikstur. På sykehus der man kan overvåke pasientens respirasjon og våkenhet bedre, vil man ofte velge å gi titrerte doser opioider parenteralt også til barn.

Se Kodein og Paracetamol.

For mer informasjon, se også Opioidanalgetika.

Prodrug til et svakt opioidanalgetikum. En metabolitt er μ-agonist. Den analgetiske effekten kommer sent (ca. 1 time etter peroralt inntak), men den varer noe lenger enn for kodein. Som for kodein er ca. 10 % av befolkningen langsomme omdannere av tramadol til aktiv metabolitt og har liten analgetisk virkning. Tramadol er en racemisk blanding, og enantiomerene har en hemmende effekt på reopptaket av serotonin og noradrenalin, noe som kan hende kan medvirke til den analgetiske effekten. Denne effekten gir også risiko for serotonergt syndrom. Derfor skal tramadol ikke kombineres med MAO-hemmere, TCA, SSRI- og SNRI-preparater. Kombinasjon med karbamazepin kan redusere omdanning av tramadol og den smertelindrende effekten. Statens Legemiddelverks sjekkliste for legemiddelsamstemming og legemiddelgjennomgang fraråder bruk av tramadol til pasienter > 65 år pga. fare for alvorlige bivirkninger.

Selv om tramadol er et svakt opioid, er det som ved alle opioider fullt mulig å bli avhengig av det. Prinsippene ved forskrivning og administrasjon må derfor være de samme som for andre opioider. Det vil si at tramadol er ment brukt ved akutte sterke smerter, og bør unngås ved langvarige ikke-maligne smerter.

Biotilgjengeligheten er ca. 75 % ved peroral tilførsel av vanlige tabletter, 85–90 % ved tilførsel av depottabletter. Initial responstid 1 time. Virketid 4–6 timer. Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP2B6, CYP2D6 og CYP3A4 og ved glukuronidkonjugering, demetylering og sulfatering. Aktiv metabolitt. Utskilles via nyrene, 30 % umetabolisert. Halveringstiden er ca. 6 timer.

Se Farmakogenetikk, avsnitt CYP2D6 under Opioidanalgetika.

Moderate akutte og kroniske smerter. Til voksne og barn > 12 år.

Voksne og barn > 12 år: Inntil 100 mg × 4. Alternativt OD 400 mg × 1.

Depottabletter: 100–200 mg x 2. Tramagetic OD depottabletter: 150–400 mg x 1. Maks 400 mg per døgn.

Toksisitet: Store individuelle variasjoner. Toksisiteten potenseres av andre agens som påvirker CNS. Toleranseutvikling.

Spedbarn (under 1 år): Til sykehus. Barn: < 50 mg forventes ingen eller lette symptomer. 50 mg til 1-åring ga lett, 100 mg til 2-åring ga etter kull ingen, 100 mg (rektalt) til barn 5 uker (27 mg/kg) og 100 mg (rektalt) til barn 6 måneder ga alvorlig forgiftning.
Voksne: Inntil 600 mg ga ingen eller lett, 600 mg–2 g ga lett til moderat og mer enn 2 g ga moderat til alvorlig forgiftning. Doser over 1,5 g gir økt risiko for kramper (finnes enkeltstående kasus med kramper ved lavere doser).

Klinikk: Kvalme, obstipasjon, munntørrhet, CNS-depresjon, miose, kramper og hypotensjon. Respirasjonsdepresjon er mindre vanlig, men forekommer ved store doser (> 4 g til voksne). Ev. serotonergt syndrom. 

Behandling: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert. Nalokson ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon. Gjentatte doser med nalokson kan være nødvendig (noe kortere halveringstid for nalokson enn for tramadol). Øvrig symptomatisk behandling.

1. Vanlige: Kvalme, brekninger, munntørrhet. Svette, svimmelhet, hodepine, tretthet.
2. Mindre vanlige: Somnolens, tremor, uro, takykardi, hypertensjon, obstipasjon, diaré, abdominal smerte, dyspepsi, hudkløe, miksjonsvansker, synsforstyrrelser, øresus og serotonergt syndrom.
3. Merk også: SLV/DMP har mottatt meldinger om bla. søvnvansker, humørsvingninger, hallusinasjoner, forvirring, uro og angst. Risikoen for psykiske bivirkninger er antagelig størst hos eldre pasienter. Kombinasjon av tramadol og antidepressive legemidler kan i sjeldne tilfeller utløse serotonergt syndrom. Som alle andre opioide legemidler kan tramadol gi avhengighet.
4. Se godkjent preparatomtale for utdypende.

Graviditet: Dyrestudier med tramadol viste ved svært høye doser effekter på organutvikling, bendannelse og neonatal mortalitet. Teratogene effekter er ikke sett. Tramadol går over i placenta. Sikkerhet ved bruk under graviditet er ikke klarlagt, da human erfaring er utilstrekkelig. Bør ikke brukes ved graviditet. Tramadol administrert før eller under fødsel påvirker ikke livmorsammentrekningene. Hos nyfødte kan det medføre forandringer i respirasjonsfrekvensen. Disse forandringene er vanligvis ikke klinisk relevante. Kronisk bruk under svangerskapet kan føre til neonatale seponeringssymptomer.

Amming: Ca. 0,1% av dosen skilles ut i human morsmelk. I den umiddelbare postpartumperioden tilsv. dette i gjennomsnitt 3% av morens vektjusterte dose, ved orale daglige doser på inntil 400 mg. Preparatet bør ikke brukes under amming, eller alternativt, bør amming stoppes under behandling. Ved én enkelt tramadoldose er det vanligvis ikke nødvendig å avbryte ammingen. FDA utstedte 20.04.2017 en styrket advarsel til mødre at amming er ikke anbefalt om man tar kodein eller tramadol på grunn av risiko for alvorlige bivirkninger hos det ammende spedbarn. Disse kan omfatte uttalt søvnighet, problemer med amming eller alvorlige pusteproblemer som kan føre til død.

Fertilitet: Dyrestudier og overvåkning etter markedsføring har ikke vist effekt på fertilitet.

Hodeskader med økt intrakranielt trykk. Betydelig nedsatt lever- og nyrefunksjon. Krampetendens. Sjokktilstander. Bør ikke brukes sammen med TCA, SSRI, SNRI. Bør unngås hos alkohol- og legemiddelmisbrukere. Risiko for feilbruk og misbruk hos ca. 10 % av langtidsbrukere. Brukes med forsiktighet til eldre da disse er særlig utsatt for bivirkninger som forvirring og synsforstyrrelser. Disse nevrologiske bivirkningene kan trolig føre til mer ubalanse/ustøhet/falltendens.

Pga. fare for alvorlige pusteproblemer, frarådes både kodein og tramadol til pasienter mellom 12 og 18 år med enten overvekt, obstruktiv søvnapné eller uttalt lungesykdom. Ref. FDA Safelty Announcement 20.04.2017.

Pågående behandling med MAO-hemmere og i 2 uker etter avsluttet slik behandling.

Skal ikke brukes hos barn under 12 år, ungdom under 18 år som har gjennomgått tonsillektomi pga. søvnapné. Ref. FDA Safety Announcement 20.04.2017.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

For utfyllende legemiddelomtale, se tramadol og paracetamol.

1. Tramadol: Se Tramadol
2. Paracetamol: Se Paracetamol

Voksne: Startdose 2 tabletter. Maks 8 tabletter i døgnet.

Tramadolholdige preparater anbefales ikke til barn under 12 år, se kodein.

Buprenorfin er en μ-opioidagonist og en svak κ- og δ-antagonist.

For mer informasjon, se Opioidanalgetika

For buprenorfin–nalokson (Suboxone SPC) se Buprenorfin–nalokson.

Biotilgjengeligheten er 100 % ved intramuskulær tilførsel, ca. 30 % ved sublingval og 15% ved transdermal tilførsel. Responstid ved intramuskulær tilførsel er 15–30 minutter og ca. 30 minutter ved sublingval tilførsel. Maks effekt av plaster etter 3 dager. Virketid 4–6 timer, 7 dager for plaster. Førstepassasjemetabolisme i leveren ved CYP3A4. Noe aktiv hovedmetabolitt, norbuprenorfin. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces, men også ca. 30 % via nyrene. Er gjenstand for enterohepatisk sirkulasjon. Halveringstiden for buprenorfin er tofasisk; initialt 2 timer, terminalt 20–25 timer. Halveringstiden for hovedmetabolitt er 34 timer.

Buprenorfin har både antagonistisk og agonistisk virkning. Pasienter som bruker buprenorfin plaster vil ha effekt av morfin ved en akutt smerte. Det er rapportert at enkelte pasienter som bruker andre opioider kan få abstinenssymptomer ved tilførsel av buprenorfin, forenlig med dets partielle antagonist-egenskaper.

I tillegg til buprenorfin inneholder implantatformuleringen etylenvinylacetatkopolymer. Se SPC.

Depotplaster er beregnet på behandling av langvarig smerte av moderat styrke, spesielt hos pasienter som tidligere ikke er behandlet med opioidanalgetika. De lave buprenorfindosene egner seg ikke til behandling av meget sterke smerter hos kreftpasienter eller hos pasienter som tidligere har brukt opioidanalgetika.

Resoribletter og parenteralt: Akutte nyresteinsanfall og gallesteinsanfall. Postoperative smerter og kreftsmerter.

Implantat: Vedlikeholdsbehandling for opioidavhengighet hos klinisk stabile voksne som ikke krever >8 mg/dag med sublingval buprenorfin, innen en ramme av medisinsk, sosial og psykologisk behandling.

Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet (Buvidal, Subutex), se Buprenorfin (opioidavhengighet).

1. Depotplaster: Laveste dose, 5 μg/time, er anbefalt startdose. Titreres opp etter behov. Ved førstegangsbruk av depotplaster: Maksimal effekt etter 3 dager. Hvert depotplaster får sitte på huden i 7 døgn (og avgir buprenorfin med konstant hastighet). Bytte av påføringssted er nødvendig.
2. Resoribletter: 0,2–1,2 mg hver 4.–8. time.
3. Parenteralt: Intramuskulært eller langsomt intravenøst: 0,2–0,6 mg. Doseres etter effekt. Ved vanlige doser er det ikke noe problem å skifte mellom buprenorfin og rene opioidagonister. Ved dårlig effekt av de anbefalte doser kan enkeltdosen økes ytterligere.
4. Depotinjeksjonsvæske: Se godkjent preparatomtale/SPC
5. Implantat: Minikirurgisk subkutan applikasjon, se SPC.

Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet er en spesialistoppgave.

Døsighet, svimmelhet, svetting, munntørrhet og kvalme er de vanligste bivirkningene, særlig uttalt hos ambulante pasienter. Obstipasjon. Kombinasjon med andre sederende sentraltvirkende midler vil gi økt sedasjon som for andre opioider. Buprenorfin kan som alle μ-reseptoragonister gi respirasjonsstans. Midlet har en sterk binding til opioidreseptorene, og vanlige opioidantagonister (f.eks. nalokson i vanlige doser) er bare delvis virksomme. Virkningen av doksapram (anbefalt av produsenten) kan være for kortvarig. Ved uttalt respirasjonsdepresjon bør assistert/kontrollert ventilasjon gis inntil egenrespirasjon er tilstrekkelig. Depotplasteret kan gi lokal hudirritasjon.

Lokal hudirritasjon av plaster.

Implantat: Se SPC.

Toksisitet: Store individuelle variasjoner. Toksisiteten potenseres av alkohol og andre legemidler som påvirker CNS. Toleranseutvikling.
Barn: < 0,2 mg forventes ingen eller lette symptomer. 4 mg til 2½-åring ga etter kull moderat forgiftning.
Voksne: 16 mg (delvis sublingvalt) ga etter ventrikkeltømming lett til moderat forgiftning.

Klinikk: Svimmelhet, svette, miose, munntørrhet, kvalme og obstipasjon. Eufori, hallusinasjoner. Bradykardi og hypotensjon. Respirasjonsdepresjon og CNS-depresjon (ofte langsomt innsettende og mindre uttalt sammenlignet med morfin, men lengre varighet).

Behandling: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert. Nalokson i normal dose har begrenset effekt på respirasjonsdepresjon, men store doser kan forsøkes. Øvrig symptomatisk behandling.

Graviditet: Begrensede data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Risiko for mennesker er ukjent. I siste del av graviditeten kan buprenorfin indusere respirasjonsdepresjon hos det nyfødte barnet selv etter kort tids bruk. Langvarig bruk av buprenorfin i løpet av de siste 3 månedene av graviditeten kan gi abstinenssymptomer hos det nyfødte barnet (f.eks. hypertoni, neonatal tremor, neonatal uro, myoklonus eller kramper). Syndromet er vanligvis forsinket i flere timer til flere dager etter fødselen. Neonatal overvåkning i flere dager mot slutten av graviditeten bør vurderes for å forebygge risiko for respirasjonshemming eller abstinenssyndrom hos nyfødte..

Amming: Buprenorfin og dets metabolitter går over i morsmelk. Preparatet skal derfor ikke brukes under amming. Nalokson: Overgang i morsmelk er ukjent.

Fertilitet: Reduksjon i fertilitet hos hunndyr er sett ved høye doser, ukjent effekt hos mennesker.

Døsighet potenseres ved kombinasjon med alkohol og andre sentralt dempende legemidler. Misbrukspotensial som for sterkere opioidanalgetika. Selv om buprenorfin i lave doser er et relativt svakt opioid, er buprenorfin i Norge plassert i utleveringsgruppe A fordi de sublingvale tablettene ble misbrukt ved oppløsning og injeksjon.

Implantat: Se SPC.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Implantat: Se SPC.

Buprenorfinimplantat (Sixmo): Se beslutning 13.12.2021.

For mer informasjon se også Opioidanalgetika

Morfin bør være førstevalg ved behov for et parenteralt sterktvirkende analgetikum. Ved nedsatt nyrefunksjon skilles aktive metabolitter (morfin-6-glukuronid) langsommere ut, effekten varer lenger og tegn på morfin-overdosering kan oppstå (sedasjon, respirasjonsstans, hallusinasjoner, rykninger, hyperalgesi). Morfin kan brukes ved nyresvikt, men ved tegn på opphopning av metabolitter, bør man bytte til oksykodon. Ved vedvarende smertetilstander hos pasienter med dårlig livsprognose brukes helst peroralt depotpreparat av morfin eller andre sterke opioider som oksykodon.

Det er ikke holdepunkter for at ett opioid er bedre enn de øvrige, men det er dokumentasjon for at man ved dårlig balanse mellom effekt og bivirkninger av ett opioid, kan ha nytte av å forsøke et annet. Petidin egner seg ikke til langvarig behandling pga. metabolitten norpetidin som har lang halveringstid og kan gi kramper og dysfori. De senere årene har oksykodon fått økt popularitet på bekostning av morfin, svakere opioidagonister og kombinasjonspreparater med svake opioider. Det er viktig å være klar over at oksykodon er omtrent 1,5 ganger mer potent enn morfin. Dette gjelder også bivirkninger som respirasjonsdepresjon. Samtidig som utskrivingen av opioider og da særlig oksykodon har økt, har også overdoser av reseptbelagte opioider økt. Siden 2016 har sterke opioider skrevet ut av lege vært den vanligste årsaken til overdosedødsfall i Norge.

Fentanyl er et opioid som er 100 ganger mer potent enn morfin. Det har vært på markedet siden 1960-tallet som injeksjonspreparat for bruk i anestesien. Fentanyl finnes også som depotplaster for bruk som analgetikum ved kronisk smerte (spesielt hos kreftpasienter). Fordi man har en rimelig jevn frigjøring av analgetikum, får man en jevnere effekt. Fentanyl depotplaster kan brukes for stabile smertetilstander, men er mindre egnet for vanskelig håndterbar smerte. Fentanyl plaster kan være et godt alternativ hos kreftpasienter i de tilfellene pasienten har god smertelindring av morfin, men ikke ønsker å ta tabletter, eller har problemer med peroral tilførsel. Fentanyl finnes også for nasal og oral transmucosal administrasjon ved gjennombruddssmerte hos kreftpasienter. Fentanyl, sufenatyl, alfentanil og remifentanil brukes hovedsakelig i forbindelse med anestesi, på intensivavdelinger og i akuttmedisinske sammenhenger. Fentanyl og sufentanil brukes også til epidural og intratekal smertelindring.

Alle opioidene har sterkt varierende biologisk tilgjengelighet etter peroral tilførsel pga. førstepassasjemetabolisme i leveren. Ved regelmessig og individuelt tilpasset peroral dose oppnås likevel tilstrekkelig effekt ved mange typer smerter. Morfin gir mindre risiko for uønsket akkumulasjon enn metadon pga. kortere og mer konstant plasmahalveringstid.

1. Morfin, oksykodon, hydromorfon, petidin, metadon, tapentadol, fentanyl depotplaster: Se Behandling av akutte smerter og under de enkelte legemidlene.
2. Fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, se Opioider i anestesien
3. Dropizol dråper, opiumsdråper: alvorlig diaré.

Vanlig dosering er angitt under de enkelte legemidlene. Se også tabell 1 Ekvianalgetiske doser av opioidanalgetika og virkningstid. Det er vanskelig å angi doseintervall, og rettesnor ved akutte smerter må være å dosere etter behov (titrere). NB! En del av de angitte perorale dosene er relativt mindre enn de parenterale, da graden av smerte bør påvirke valg av administrasjonsform.

1. Parenteral dosering: Ekvianalgetiske enkeltdoser fremgår av L20.2 Tabell 1.
2. Peroral/rektal administrasjon: Dosene må være høyere enn ved parenteral dosering, se Tabell 1 Ekvianalgetiske doser av opioidanalgetika og virkningstid. Det er store individuelle variasjoner. Doseringen må alltid titreres til tilfredsstillende smertelindring. Det kreves ofte l–2 dager før full effekt oppnås. Dokumentasjonen for bruk av stikkpiller er ufullstendig for alle opioider (usikker absorpsjon).
3. Epidural injeksjon og kontinuerlig subkutan infusjon ved smerter hos pasienter med kort livsprognose.
4. Ekvianalgetiske doser gjelder ved oppstart av behandling hos opioidnaive pasienter. Ved bytte av opioid eller administrasjonsform bør man for å unngå overdosering dosere lavere enn ekvianalgetisk dose tilsier, og så titrere til effekt.
   

Se tabellen Forslag til nedtrappingsskjema for sterke opioider.

Se også G12 O. Respirasjonsdepresjon kan reverseres med nalokson. Hos pasienter som har vært smertebehandlet i lengre tid med opioider, bør nalokson i fortynnet løsning brukes, med titrering (0,05–0,1 mg av gangen til voksne) til akseptabel respirasjonsfrekvens. Fraksjonert dosering etter behov er ønskelig fordi større doser også opphever opioidenes gunstige virkninger (analgesi, sedasjon). Gjentatte naloksondoser kan være nødvendig etter respirasjonsdepresjon, da nalokson har kortere virkningstid enn de fleste opioidene. Etter store opioiddoser kan større naloksondoser være nødvendig. I enkelte tilfeller med overdosering av opioider med lang halveringstid slik som metadon, kan det bli behov for nalokson infusjon i flere dager.

Kvalme og brekninger, særlig hvis pasienten er oppegående. Kvalmen er ofte situasjonsbetinget og mindre uttalt ved adekvat smertelindring. Døsighet forekommer for alle preparatene. Ketobemidon (og den mulig spasmolytiske, antikolinerge komponenten i Ketogan – difenyldimetylaminobuten) og petidin kan gi mer munntørrhet enn morfin. Alle opioidene i denne gruppen gir tilnærmet samme respirasjonsdepresjon i ekvianalgetiske doser. Obstipasjon og økt tonus i glatt muskulatur er mest uttalt for morfin. Eufori, miose, urinretensjon, svekket hosterefleks.

Opioiddosene må reduseres ved høy alder og/eller nedsatt allmenntilstand. Alle opioidanalgetika kan gi abstinenssymptomer etter regelmessig eller stadig gjentatt bruk i mer enn ca. 10–14 døgn. Må derfor seponeres gradvis (10–20 % reduksjon ved hver dosereduksjon). Rusvirkning og abstinensubehag kan føre til misbruk.

Opioidene er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men ved langtidsbruk med konstant dose av «depot»-tabletter eller plaster, er trygg bilkjøring mulig dersom pasienten føler seg uthvilt og opplagt, ikke tar sedativa eller alkohol i tillegg, og dersom pasientens lege vurderer bilkjøring som nødvendig for pasientens livskvalitet og i samråd med pasienten vurderer dette trygt.

Stor forsiktighet ved intrakraniell trykkstigning og spontanrespirasjon, alvorlig obstruktiv lungesykdom, cor pulmonale. I slike situasjoner bør man titrere seg frem med mindre intravenøse doser inntil ønsket effekt.

Forsiktighet med petidin og morfin ved nyresvikt pga. fare for akkumulering av norpetidin (epileptogent) og aktive morfinmetabolitter og økende bivirkninger (delvis sentrale antikolinerge som økende søvnighet/bevisstløshet, motorisk uro/myoklone rykninger (NB: Ikke epileptiske kramper), uklarhet, deliriøse symptom (før bevisstløshet)). Morfins aktive metabolitt, morfin-6-glukuronid, utskilles også renalt og har lang halveringstid, vil akkumuleres ved langvarig bruk hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Ingen forutsigbar relasjon mellom blodkonsentrasjon av morfin og analgetisk respons. Minimum effektiv konsentrasjon vil variere, særlig ved tidligere behandling med potente opioidagonister. Risiko for serotonergt syndrom ved samtidig bruk av fentanyl og serotonerge legemidler (SSRI, SNRI, MAO-hemmere). Ved langvarige smerter som ikke skyldes terminal sykdom, skal opioider som regel ikke benyttes.

Respirasjonsdepresjon. Akutt forgiftning og/eller overdosering med alkohol, hypnotika (benzodiazepiner), sentraltvirkende analgetika, opioider, psykofarmaka eller andre stoffer med virkning på CNS. Skal ikke gis til pasienter som får MAO-hemmere eller som har fått det de siste 2 ukene.

Se Eldre og legemidler og tabellen START pkt K.

Potent, korttidsvirkende, syntetisk μ-reseptor agonist.

Felles for Sterke opioidagonister:

Morfin bør være førstevalg ved behov for et parenteralt sterktvirkende analgetikum. Ved nedsatt nyrefunksjon skilles aktive metabolitter (morfin-6-glukuronid) langsommere ut, effekten varer lenger og tegn på morfin-overdosering kan oppstå (sedasjon, respirasjonsstans, hallusinasjoner, rykninger, hyperalgesi). Morfin kan brukes ved nyresvikt, men ved tegn på opphopning av metabolitter, bør man bytte til oksykodon. Ved vedvarende smertetilstander hos pasienter med dårlig livsprognose brukes helst peroralt depotpreparat av morfin eller andre sterke opioider som oksykodon.

Det er ikke holdepunkter for at ett opioid er bedre enn de øvrige, men det er dokumentasjon for at man ved dårlig balanse mellom effekt og bivirkninger av ett opioid, kan ha nytte av å forsøke et annet. Petidin egner seg ikke til langvarig behandling pga. metabolitten norpetidin som har lang halveringstid og kan gi kramper og dysfori. De senere årene har oksykodon fått økt popularitet på bekostning av morfin, svakere opioidagonister og kombinasjonspreparater med svake opioider. Det er viktig å være klar over at oksykodon er omtrent 1,5 ganger mer potent enn morfin. Dette gjelder også bivirkninger som respirasjonsdepresjon. Samtidig som utskrivingen av opioider og da særlig oksykodon har økt, har også overdoser av reseptbelagte opioider økt. Siden 2016 har sterke opioider skrevet ut av lege vært den vanligste årsaken til overdosedødsfall i Norge.

Fentanyl er et opioid som er 100 ganger mer potent enn morfin. Det har vært på markedet siden 1960-tallet som injeksjonspreparat for bruk i anestesien. Fentanyl finnes også som depotplaster for bruk som analgetikum ved kronisk smerte (spesielt hos kreftpasienter). Fordi man har en rimelig jevn frigjøring av analgetikum, får man en jevnere effekt. Fentanyl depotplaster kan brukes for stabile smertetilstander, men er mindre egnet for vanskelig håndterbar smerte. Fentanyl plaster kan være et godt alternativ hos kreftpasienter i de tilfellene pasienten har god smertelindring av morfin, men ikke ønsker å ta tabletter, eller har problemer med peroral tilførsel. Fentanyl finnes også for nasal og oral transmucosal administrasjon ved gjennombruddssmerte hos kreftpasienter. Fentanyl, sufenatyl, alfentanil og remifentanil brukes hovedsakelig i forbindelse med anestesi, på intensivavdelinger og i akuttmedisinske sammenhenger. Fentanyl og sufentanil brukes også til epidural og intratekal smertelindring.

Alle opioidene har sterkt varierende biologisk tilgjengelighet etter peroral tilførsel pga. førstepassasjemetabolisme i leveren. Ved regelmessig og individuelt tilpasset peroral dose oppnås likevel tilstrekkelig effekt ved mange typer smerter. Morfin gir mindre risiko for uønsket akkumulasjon enn metadon pga. kortere og mer konstant plasmahalveringstid.

Som opioidkomponenten i generell anestesi, eller i et analgosedasjons-regime ved intensivsedasjon. Som analgesi ved små, korte, men smertefulle inngrep.

Felles for Sterke opioidagonister:

1. Morfin, oksykodon, hydromorfon, petidin, metadon, tapentadol, fentanyl depotplaster: Se Behandling av akutte smerter og under de enkelte legemidlene.
2. Fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, se Opioider i anestesien
3. Dropizol dråper, opiumsdråper: alvorlig diaré.

Responstiden er 2 minutter ved intravenøs tilførsel, 5 minutter ved intramuskulær tilførsel. Virketid 10 minutter gitt intravenøst, 60 minutter gitt intramuskulært. Metaboliseres i leveren ved CYP3A4. Inaktive metabolitter. Utskilles via nyrene, metabolisert. Halveringstiden er 1–3 timer.

Spesialistoppgave. Se godkjent preparatomtale.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Relativt kort virketid. Høypotent opioidanalgetikum.

Klinikk og behandling: Som for fentanyl.

Felles for Sterke opioidagonister:

Kvalme og brekninger, særlig hvis pasienten er oppegående. Kvalmen er ofte situasjonsbetinget og mindre uttalt ved adekvat smertelindring. Døsighet forekommer for alle preparatene. Ketobemidon (og den mulig spasmolytiske, antikolinerge komponenten i Ketogan – difenyldimetylaminobuten) og petidin kan gi mer munntørrhet enn morfin. Alle opioidene i denne gruppen gir tilnærmet samme respirasjonsdepresjon i ekvianalgetiske doser. Obstipasjon og økt tonus i glatt muskulatur er mest uttalt for morfin. Eufori, miose, urinretensjon, svekket hosterefleks.

Felles for Sterke opioidagonister:

Respirasjonsdepresjon. Akutt forgiftning og/eller overdosering med alkohol, hypnotika (benzodiazepiner), sentraltvirkende analgetika, opioider, psykofarmaka eller andre stoffer med virkning på CNS. Skal ikke gis til pasienter som får MAO-hemmere eller som har fått det de siste 2 ukene.

Se godkjent preparatomtale.

Graviditet: Alfentanil er et opioid analgetikum og skal ikke brukes i andre fødselsfase og ved for tidlig nedkomst fordi det kan gi neonatal respirasjonsdepresjon hos barnet. Ved langvarig behandling av moren med opioider ved graviditet er det sett neonatal abstinens som kramper, irritabilitet, brekninger og økt dødelighet. Preparatet skal bare brukes ved graviditet hvis fordelen oppveier en mulig risiko, og hvis opioidbruk kreves for en lengre periode hos en gravid kvinne, skal pasienten informeres om risikoen for neonatal opioidabstinenssyndrom. Intravenøs administrasjon under fødsel (inkludert keisersnitt) er ikke anbefalt fordi alfentanil passerer placenta og kan hemme spontanrespirasjon i nyfødtperioden. Dersom alfentanil likevel gis må assistert ventilasjon være lett tilgjengelig for bruk ved behov. En opioidantagonist til barnet skal alltid være tilgjengelig. Da halveringstiden til opioidantagonisten kan være kortere enn halveringstiden til alfentanil, kan det være nødvendig med gjentatt administrasjon av opioidantagonisten.

Amming: Alfentanil går over i morsmelk. Derfor er det ikke anbefalt å amme de første 12 timene etter administrering av alfentanil. Melk som er pumpet i denne perioden, bør kastes.

Felles for Sterke opioidagonister:

Opioiddosene må reduseres ved høy alder og/eller nedsatt allmenntilstand. Alle opioidanalgetika kan gi abstinenssymptomer etter regelmessig eller stadig gjentatt bruk i mer enn ca. 10–14 døgn. Må derfor seponeres gradvis (10–20 % reduksjon ved hver dosereduksjon). Rusvirkning og abstinensubehag kan føre til misbruk.

Opioidene er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men ved langtidsbruk med konstant dose av «depot»-tabletter eller plaster, er trygg bilkjøring mulig dersom pasienten føler seg uthvilt og opplagt, ikke tar sedativa eller alkohol i tillegg, og dersom pasientens lege vurderer bilkjøring som nødvendig for pasientens livskvalitet og i samråd med pasienten vurderer dette trygt.

Stor forsiktighet ved intrakraniell trykkstigning og spontanrespirasjon, alvorlig obstruktiv lungesykdom, cor pulmonale. I slike situasjoner bør man titrere seg frem med mindre intravenøse doser inntil ønsket effekt.

Forsiktighet med petidin og morfin ved nyresvikt pga. fare for akkumulering av norpetidin (epileptogent) og aktive morfinmetabolitter og økende bivirkninger (delvis sentrale antikolinerge som økende søvnighet/bevisstløshet, motorisk uro/myoklone rykninger (NB: Ikke epileptiske kramper), uklarhet, deliriøse symptom (før bevisstløshet)). Morfins aktive metabolitt, morfin-6-glukuronid, utskilles også renalt og har lang halveringstid, vil akkumuleres ved langvarig bruk hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Ingen forutsigbar relasjon mellom blodkonsentrasjon av morfin og analgetisk respons. Minimum effektiv konsentrasjon vil variere, særlig ved tidligere behandling med potente opioidagonister. Risiko for serotonergt syndrom ved samtidig bruk av fentanyl og serotonerge legemidler (SSRI, SNRI, MAO-hemmere). Ved langvarige smerter som ikke skyldes terminal sykdom, skal opioider som regel ikke benyttes.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Biotilgjengeligheten er ca. 50 % ved bruk av sugetablett, opp til 90–100 % ved transmukosal tilførsel. Absorpsjonen ved transdermal tilførsel er temperaturavhengig og øker ved stigende kroppstemperatur. Responstiden er 5–15 minutter ved peroral tilførsel, 12–24 timer ved transdermal tilførsel. Virketid 1–2 timer ved parenteral tilførsel, opp til 72 timer ved transdermal tilførsel. Er gjenstand for førstepassasjemetabolisme i leveren ved CYP3A4. Inaktive metabolitter. Metabolitter og 10 % umetabolisert utskilles via nyrene. Halveringstiden ved korttidsbruk er 3–4 timer, etter lengre tids bruk er den forlenget. Ved nasal administrasjon er maks. serumkonsentrasjon 12-15 minutter og halveringstid 3-4 timer.

• Plaster/Transdermalt: Ved sterke kreftrelaterte smerter og til behandling av akutte, moderate til sterke postoperative smerter.
• Sugetabletter og nesespray: Bare ved gjennombruddssmerter til kreftpasienter.
• Parenteralt: Smertestillende i forbindelse med narkose.

Merk: Bruk av fentanyl hos barn er en kompleks medisinsk beslutning som bør gjøres av erfarne medisinske fagpersoner.

Felles for Sterke opioidagonister:

1. Morfin, oksykodon, hydromorfon, petidin, metadon, tapentadol, fentanyl depotplaster: Se Behandling av akutte smerter og under de enkelte legemidlene.
2. Fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, se Opioider i anestesien
3. Dropizol dråper, opiumsdråper: alvorlig diaré.

1. Sugetabletter: En enhet skal tas i løpet av 15 minutter. Titreres til effekt på gjennombruddssmerter. Pasienten må overvåkes nøye under titreringsprosessen. Tas ut umiddelbart dersom det oppstår tegn på for sterk opioidvirkning.
2. Sublingvaltabletter: En lettoppløselig tablett legges under tungen. Er indisert for gjennombruddssmerter hos pasienter med alvorlig grunnsykdom som behandles med sterke opioidanalgetika. Individuell dosering.
3. Plaster: Skiftes etter 72 timer. Doseres etter respons, oftest til pasienter som tidligere har brukt opioide analgetika per os. Opioidnaive pasienter må i oppstartfasen ikke få sterkere plaster enn 12 μg/time. Doseøkning med 12–25 μg/kg/t. Etter en doseøkning kan det ta inntil 6 dager før pasientens likevekt på det nye dosenivået nås. Derfor bør pasienten etter en doseøkning bruke depotplasteret med høyere dose i to 72-timersperioder før en ev. ytterligere økning av dosenivået.
   Pasienten bør gjøres oppmerksom på mulighet for utilsiktet overføring av plasteret til huden hos en annen person (spesielt et barn) som deler seng eller er i nær fysisk kontakt med en som bærer plasteret, og passe på at plasteret sitter godt (tilfeller av opioidoverdoser hos familiemedlemmer er rapportert).
4. Nesespray: Pasienten bør stå oppreist, sitte eller ligge med hevet overkropp ved administrering og legge seg ned like etter. Pasienten følges nøye under titrering. Startdose 50 μg i ett nesebor, titreres oppover om nødvendig. Tilsvarende dose kan gis i det andre neseboret tidligst etter 10 minutter. Vedlikeholdsdose fastslås. Maksimal daglig dose er 2 doser med 10 minutters mellomrom ved inntil 4 episoder. Det bør være minst 4 timer mellom behandlingene.
5. Parenteralt: Spesialistoppgave. Se SPC for respektive preparat.

Toksisitet: Terapeutisk dosering av sugetabletter eller plaster med høy styrke har gitt alvorlig forgiftning. Svelging av plaster kan gi alvorlig og langvarig forgiftning. Voksne (ikke-brukere): 15 μg/kg intravenøst og 25 μg/time (plaster) ga alvorlig forgiftning.

Klinikk: Respirasjonsdepresjon, apné og CNS-depresjon. Bradykardi og hypotensjon. Miose. Muskelrigiditet (som kan hindre ventilasjonen), myoklonier. Ev. uro og eksitasjon. Kvalme og brekninger.

Behandling: Ventrikkelskylling og kull sjelden indisert. Nalokson ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon. Gjentatte doser med nalokson kan være nødvendig (kortere halveringstid for nalokson enn fentanyl). Alvorlig rigiditet kan kreve muskelrelaksering og ev. respiratorbehandling. Øvrig symptomatisk behandling.

Se SPC for respektive preparat.

Graviditet: Se Opioidanalgetika Graviditet Amming:Parenteral tilførsel: Overgang til morsmelk er liten. Kan brukes av ammende ved engangsdosering eller dosering over kort tid. Noen anbefaler likevel at amming utsettes til 6 timer etter eksponering. Depotplaster: Overgang til morsmelk er moderat. Observer barnet for farmakologiske effekter.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev(2014) om potensialet for livstruende skader fra utilsiktet eksponering for transdermalt fentanyl (depotplaster).

Felles for Sterke opioidagonister:

Opioiddosene må reduseres ved høy alder og/eller nedsatt allmenntilstand. Alle opioidanalgetika kan gi abstinenssymptomer etter regelmessig eller stadig gjentatt bruk i mer enn ca. 10–14 døgn. Må derfor seponeres gradvis (10–20 % reduksjon ved hver dosereduksjon). Rusvirkning og abstinensubehag kan føre til misbruk.

Opioidene er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men ved langtidsbruk med konstant dose av «depot»-tabletter eller plaster, er trygg bilkjøring mulig dersom pasienten føler seg uthvilt og opplagt, ikke tar sedativa eller alkohol i tillegg, og dersom pasientens lege vurderer bilkjøring som nødvendig for pasientens livskvalitet og i samråd med pasienten vurderer dette trygt.

Stor forsiktighet ved intrakraniell trykkstigning og spontanrespirasjon, alvorlig obstruktiv lungesykdom, cor pulmonale. I slike situasjoner bør man titrere seg frem med mindre intravenøse doser inntil ønsket effekt.

Forsiktighet med petidin og morfin ved nyresvikt pga. fare for akkumulering av norpetidin (epileptogent) og aktive morfinmetabolitter og økende bivirkninger (delvis sentrale antikolinerge som økende søvnighet/bevisstløshet, motorisk uro/myoklone rykninger (NB: Ikke epileptiske kramper), uklarhet, deliriøse symptom (før bevisstløshet)). Morfins aktive metabolitt, morfin-6-glukuronid, utskilles også renalt og har lang halveringstid, vil akkumuleres ved langvarig bruk hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Ingen forutsigbar relasjon mellom blodkonsentrasjon av morfin og analgetisk respons. Minimum effektiv konsentrasjon vil variere, særlig ved tidligere behandling med potente opioidagonister. Risiko for serotonergt syndrom ved samtidig bruk av fentanyl og serotonerge legemidler (SSRI, SNRI, MAO-hemmere). Ved langvarige smerter som ikke skyldes terminal sykdom, skal opioider som regel ikke benyttes.

Se SPC for respektive preparat.

• respirasjonsdepresjon uten kunstig ventilasjon.
• samtidig behandling med MAO-inhibitorer eller innen to uker etter avsluttet anvendelse av MAO-inhibitorer.
• høynet intrakranisk trykk og hjernetrauma.
• hypovolemi og hypotensjon.
• myasthenia gravis.

Felles for Sterke opioidagonister:

Respirasjonsdepresjon. Akutt forgiftning og/eller overdosering med alkohol, hypnotika (benzodiazepiner), sentraltvirkende analgetika, opioider, psykofarmaka eller andre stoffer med virkning på CNS. Skal ikke gis til pasienter som får MAO-hemmere eller som har fått det de siste 2 ukene.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Felles for Sterke opioidagonister:

Morfin bør være førstevalg ved behov for et parenteralt sterktvirkende analgetikum. Ved nedsatt nyrefunksjon skilles aktive metabolitter (morfin-6-glukuronid) langsommere ut, effekten varer lenger og tegn på morfin-overdosering kan oppstå (sedasjon, respirasjonsstans, hallusinasjoner, rykninger, hyperalgesi). Morfin kan brukes ved nyresvikt, men ved tegn på opphopning av metabolitter, bør man bytte til oksykodon. Ved vedvarende smertetilstander hos pasienter med dårlig livsprognose brukes helst peroralt depotpreparat av morfin eller andre sterke opioider som oksykodon.

Det er ikke holdepunkter for at ett opioid er bedre enn de øvrige, men det er dokumentasjon for at man ved dårlig balanse mellom effekt og bivirkninger av ett opioid, kan ha nytte av å forsøke et annet. Petidin egner seg ikke til langvarig behandling pga. metabolitten norpetidin som har lang halveringstid og kan gi kramper og dysfori. De senere årene har oksykodon fått økt popularitet på bekostning av morfin, svakere opioidagonister og kombinasjonspreparater med svake opioider. Det er viktig å være klar over at oksykodon er omtrent 1,5 ganger mer potent enn morfin. Dette gjelder også bivirkninger som respirasjonsdepresjon. Samtidig som utskrivingen av opioider og da særlig oksykodon har økt, har også overdoser av reseptbelagte opioider økt. Siden 2016 har sterke opioider skrevet ut av lege vært den vanligste årsaken til overdosedødsfall i Norge.

Fentanyl er et opioid som er 100 ganger mer potent enn morfin. Det har vært på markedet siden 1960-tallet som injeksjonspreparat for bruk i anestesien. Fentanyl finnes også som depotplaster for bruk som analgetikum ved kronisk smerte (spesielt hos kreftpasienter). Fordi man har en rimelig jevn frigjøring av analgetikum, får man en jevnere effekt. Fentanyl depotplaster kan brukes for stabile smertetilstander, men er mindre egnet for vanskelig håndterbar smerte. Fentanyl plaster kan være et godt alternativ hos kreftpasienter i de tilfellene pasienten har god smertelindring av morfin, men ikke ønsker å ta tabletter, eller har problemer med peroral tilførsel. Fentanyl finnes også for nasal og oral transmucosal administrasjon ved gjennombruddssmerte hos kreftpasienter. Fentanyl, sufenatyl, alfentanil og remifentanil brukes hovedsakelig i forbindelse med anestesi, på intensivavdelinger og i akuttmedisinske sammenhenger. Fentanyl og sufentanil brukes også til epidural og intratekal smertelindring.

Alle opioidene har sterkt varierende biologisk tilgjengelighet etter peroral tilførsel pga. førstepassasjemetabolisme i leveren. Ved regelmessig og individuelt tilpasset peroral dose oppnås likevel tilstrekkelig effekt ved mange typer smerter. Morfin gir mindre risiko for uønsket akkumulasjon enn metadon pga. kortere og mer konstant plasmahalveringstid.

Felles for Sterke opioidagonister:

Kvalme og brekninger, særlig hvis pasienten er oppegående. Kvalmen er ofte situasjonsbetinget og mindre uttalt ved adekvat smertelindring. Døsighet forekommer for alle preparatene. Ketobemidon (og den mulig spasmolytiske, antikolinerge komponenten i Ketogan – difenyldimetylaminobuten) og petidin kan gi mer munntørrhet enn morfin. Alle opioidene i denne gruppen gir tilnærmet samme respirasjonsdepresjon i ekvianalgetiske doser. Obstipasjon og økt tonus i glatt muskulatur er mest uttalt for morfin. Eufori, miose, urinretensjon, svekket hosterefleks.

Felles for Sterke opioidagonister:

Morfin bør være førstevalg ved behov for et parenteralt sterktvirkende analgetikum. Ved nedsatt nyrefunksjon skilles aktive metabolitter (morfin-6-glukuronid) langsommere ut, effekten varer lenger og tegn på morfin-overdosering kan oppstå (sedasjon, respirasjonsstans, hallusinasjoner, rykninger, hyperalgesi). Morfin kan brukes ved nyresvikt, men ved tegn på opphopning av metabolitter, bør man bytte til oksykodon. Ved vedvarende smertetilstander hos pasienter med dårlig livsprognose brukes helst peroralt depotpreparat av morfin eller andre sterke opioider som oksykodon.

Det er ikke holdepunkter for at ett opioid er bedre enn de øvrige, men det er dokumentasjon for at man ved dårlig balanse mellom effekt og bivirkninger av ett opioid, kan ha nytte av å forsøke et annet. Petidin egner seg ikke til langvarig behandling pga. metabolitten norpetidin som har lang halveringstid og kan gi kramper og dysfori. De senere årene har oksykodon fått økt popularitet på bekostning av morfin, svakere opioidagonister og kombinasjonspreparater med svake opioider. Det er viktig å være klar over at oksykodon er omtrent 1,5 ganger mer potent enn morfin. Dette gjelder også bivirkninger som respirasjonsdepresjon. Samtidig som utskrivingen av opioider og da særlig oksykodon har økt, har også overdoser av reseptbelagte opioider økt. Siden 2016 har sterke opioider skrevet ut av lege vært den vanligste årsaken til overdosedødsfall i Norge.

Fentanyl er et opioid som er 100 ganger mer potent enn morfin. Det har vært på markedet siden 1960-tallet som injeksjonspreparat for bruk i anestesien. Fentanyl finnes også som depotplaster for bruk som analgetikum ved kronisk smerte (spesielt hos kreftpasienter). Fordi man har en rimelig jevn frigjøring av analgetikum, får man en jevnere effekt. Fentanyl depotplaster kan brukes for stabile smertetilstander, men er mindre egnet for vanskelig håndterbar smerte. Fentanyl plaster kan være et godt alternativ hos kreftpasienter i de tilfellene pasienten har god smertelindring av morfin, men ikke ønsker å ta tabletter, eller har problemer med peroral tilførsel. Fentanyl finnes også for nasal og oral transmucosal administrasjon ved gjennombruddssmerte hos kreftpasienter. Fentanyl, sufenatyl, alfentanil og remifentanil brukes hovedsakelig i forbindelse med anestesi, på intensivavdelinger og i akuttmedisinske sammenhenger. Fentanyl og sufentanil brukes også til epidural og intratekal smertelindring.

Alle opioidene har sterkt varierende biologisk tilgjengelighet etter peroral tilførsel pga. førstepassasjemetabolisme i leveren. Ved regelmessig og individuelt tilpasset peroral dose oppnås likevel tilstrekkelig effekt ved mange typer smerter. Morfin gir mindre risiko for uønsket akkumulasjon enn metadon pga. kortere og mer konstant plasmahalveringstid.

Virkningsmekanisme: Sentral smertestillende effekt. Hydromorfon er en selektiv agonist på μ1-opioidreseptorer. Effekt inntrer vanligvis innen 5 minutter og 5–10 minutter for hhv. i.v. og s.c. injeksjon, og varer i 3–4 timer.

Halveringstid: 2,6 timer.

Metabolisme: I lever, hovedsakelig ved glukuronidering.

Utskillelse: I urin, hovedsakelig som konjugert hydromorfon.

Felles for Sterke opioidagonister:

1. Morfin, oksykodon, hydromorfon, petidin, metadon, tapentadol, fentanyl depotplaster: Se Behandling av akutte smerter og under de enkelte legemidlene.
2. Fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, se Opioider i anestesien
3. Dropizol dråper, opiumsdråper: alvorlig diaré.

Avhengig av smerteintensitet og individuell respons, titreres til optimal analgetisk effekt. Skal gis i laveste effektive dose og ikke lengre enn absolutt nødvendig. Ved behov for langtidsbehandling kreves grundig og regelmessig oppfølging for å sjekke om og i hvilken grad videre behandling er nødvendig. Kun 2 mg/ml er egnet ved oppstart av behandling. Høydoseformene skal kun brukes ved utilstrekkelig respons på lavere doser av hydromorfon eller analgetika av tilsvarende styrke, ved kronisk smertebehandling. 10 mg, 20 mg eller 50 mg kan brukes i smertepumpe da dosekontroll sikres ved pumpekalibrering.

Voksne og ungdom > 12 år: Bolusinjeksjon: 1–1,5 mg gis langsomt i.v. over minst 2–3 minutter hver 3.–4. time, eller 1–2 mg gis s.c. hver 3.–4. time. Infusjon: 0,15–0,45 mg/time eller 0,004 mg/kg kroppsvekt/time gis s.c. eller i.v. PCA: 0,2 mg bolus gis s.c. eller i.v., stoppintervall 5–10 minutter.

Spesielle pasientgrupper:Nedsatt lever- eller nyrefunksjon: Kan trenge lavere dose og bør titreres til klinisk effekt. Barn <12 år: Anbefales ikke. Eldre >75 år: Kan trenge lavere dose og bør titreres til klinisk effekt.

Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegget. Skal sjekkes visuelt før bruk. Kun klar oppløsning fri for partikler skal brukes. Kun til engangsbruk. Skal ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt i pakningsvedlegget/SPC.

Administrering: I.v. eller s.c. injeksjon eller infusjon.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: Til sykehus.

Klinikk og behandling: Se Opioidanalgetika nedenfor.

Felles for Opioidanalgetika:

Toksisitet for gruppen: Opioider er generelt mer toksiske for barn, eldre eller svekkede personer. Toksisiteten potenseres av alkohol og andre legemidler som påvirker CNS. Individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. For toksiske doser, se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: CNS-depresjon er hovedproblemet. Kvalme og obstipasjon. Blek, fuktig hud, hypotermi, respirasjonsdepresjon (ofte mindre uttalt ved typisk hostedempende opioider), miose og kramper (særlig barn). Sirkulasjonssvikt. Ev. acidose, rabdomyolyse og nyresvikt.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert, men vurder fare for raskt innsettende CNS-depresjon. Nalokson ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon. Gjentatte doser med nalokson er vanligvis nødvendig (kortere halveringstid for nalokson enn for mange opioider, særlig metadon). Respiratorbehandling ved pulmonale komplikasjoner eller manglende effekt av nalokson. Symptomatisk behandling.

Felles for Sterke opioidagonister:

Kvalme og brekninger, særlig hvis pasienten er oppegående. Kvalmen er ofte situasjonsbetinget og mindre uttalt ved adekvat smertelindring. Døsighet forekommer for alle preparatene. Ketobemidon (og den mulig spasmolytiske, antikolinerge komponenten i Ketogan – difenyldimetylaminobuten) og petidin kan gi mer munntørrhet enn morfin. Alle opioidene i denne gruppen gir tilnærmet samme respirasjonsdepresjon i ekvianalgetiske doser. Obstipasjon og økt tonus i glatt muskulatur er mest uttalt for morfin. Eufori, miose, urinretensjon, svekket hosterefleks.

Felles for Sterke opioidagonister:

Respirasjonsdepresjon. Akutt forgiftning og/eller overdosering med alkohol, hypnotika (benzodiazepiner), sentraltvirkende analgetika, opioider, psykofarmaka eller andre stoffer med virkning på CNS. Skal ikke gis til pasienter som får MAO-hemmere eller som har fått det de siste 2 ukene.

Se SPC for respektive preparat.

Graviditet: Tilstrekkelige data på bruk hos gravide foreligger ikke. Bør ikke brukes under graviditet og fødsel pga. nedsatt uterin kontraksjonsevne og risiko for respirasjonsdepresjon hos den nyfødte. Langvarig bruk under graviditeten kan føre til neonatalt abstinenssyndrom.

Amming: Utskilles i morsmelk i små mengder. Skal ikke brukes under amming.

Felles for Sterke opioidagonister:

Opioiddosene må reduseres ved høy alder og/eller nedsatt allmenntilstand. Alle opioidanalgetika kan gi abstinenssymptomer etter regelmessig eller stadig gjentatt bruk i mer enn ca. 10–14 døgn. Må derfor seponeres gradvis (10–20 % reduksjon ved hver dosereduksjon). Rusvirkning og abstinensubehag kan føre til misbruk.

Opioidene er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men ved langtidsbruk med konstant dose av «depot»-tabletter eller plaster, er trygg bilkjøring mulig dersom pasienten føler seg uthvilt og opplagt, ikke tar sedativa eller alkohol i tillegg, og dersom pasientens lege vurderer bilkjøring som nødvendig for pasientens livskvalitet og i samråd med pasienten vurderer dette trygt.

Stor forsiktighet ved intrakraniell trykkstigning og spontanrespirasjon, alvorlig obstruktiv lungesykdom, cor pulmonale. I slike situasjoner bør man titrere seg frem med mindre intravenøse doser inntil ønsket effekt.

Forsiktighet med petidin og morfin ved nyresvikt pga. fare for akkumulering av norpetidin (epileptogent) og aktive morfinmetabolitter og økende bivirkninger (delvis sentrale antikolinerge som økende søvnighet/bevisstløshet, motorisk uro/myoklone rykninger (NB: Ikke epileptiske kramper), uklarhet, deliriøse symptom (før bevisstløshet)). Morfins aktive metabolitt, morfin-6-glukuronid, utskilles også renalt og har lang halveringstid, vil akkumuleres ved langvarig bruk hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Ingen forutsigbar relasjon mellom blodkonsentrasjon av morfin og analgetisk respons. Minimum effektiv konsentrasjon vil variere, særlig ved tidligere behandling med potente opioidagonister. Risiko for serotonergt syndrom ved samtidig bruk av fentanyl og serotonerge legemidler (SSRI, SNRI, MAO-hemmere). Ved langvarige smerter som ikke skyldes terminal sykdom, skal opioider som regel ikke benyttes.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Ketobemidon (Ketorax^®) og ketobemidon i kombinasjon med difenyldimetylaminobuten (Ketogan^®) ble avregistrert i Norge (og Danmark og Sverige) i 2024. Omtalen beholdes inntil videre av historisk interesse, men vil ikke bli oppdatert.

Analgetiske, respirasjonsdepressive, sedative og sentralnervøse effekter. For parenteral eller peroral administrasjon er ketobemidon uten tilsatt difenyldimetylaminobuten (Ketorax^®), mens ketobemidon for rektaladministrasjon er med difenyldimetylaminobuten (Ketogan^®). Difenyldimetylaminobuten er et antikolinergikum, og hensikten med kombinasjonen er å oppnå spasmeløsende effekt. Det foreligger ikke dokumentasjon for dette.

Felles for Sterke opioidagonister:

Morfin bør være førstevalg ved behov for et parenteralt sterktvirkende analgetikum. Ved nedsatt nyrefunksjon skilles aktive metabolitter (morfin-6-glukuronid) langsommere ut, effekten varer lenger og tegn på morfin-overdosering kan oppstå (sedasjon, respirasjonsstans, hallusinasjoner, rykninger, hyperalgesi). Morfin kan brukes ved nyresvikt, men ved tegn på opphopning av metabolitter, bør man bytte til oksykodon. Ved vedvarende smertetilstander hos pasienter med dårlig livsprognose brukes helst peroralt depotpreparat av morfin eller andre sterke opioider som oksykodon.

Det er ikke holdepunkter for at ett opioid er bedre enn de øvrige, men det er dokumentasjon for at man ved dårlig balanse mellom effekt og bivirkninger av ett opioid, kan ha nytte av å forsøke et annet. Petidin egner seg ikke til langvarig behandling pga. metabolitten norpetidin som har lang halveringstid og kan gi kramper og dysfori. De senere årene har oksykodon fått økt popularitet på bekostning av morfin, svakere opioidagonister og kombinasjonspreparater med svake opioider. Det er viktig å være klar over at oksykodon er omtrent 1,5 ganger mer potent enn morfin. Dette gjelder også bivirkninger som respirasjonsdepresjon. Samtidig som utskrivingen av opioider og da særlig oksykodon har økt, har også overdoser av reseptbelagte opioider økt. Siden 2016 har sterke opioider skrevet ut av lege vært den vanligste årsaken til overdosedødsfall i Norge.

Fentanyl er et opioid som er 100 ganger mer potent enn morfin. Det har vært på markedet siden 1960-tallet som injeksjonspreparat for bruk i anestesien. Fentanyl finnes også som depotplaster for bruk som analgetikum ved kronisk smerte (spesielt hos kreftpasienter). Fordi man har en rimelig jevn frigjøring av analgetikum, får man en jevnere effekt. Fentanyl depotplaster kan brukes for stabile smertetilstander, men er mindre egnet for vanskelig håndterbar smerte. Fentanyl plaster kan være et godt alternativ hos kreftpasienter i de tilfellene pasienten har god smertelindring av morfin, men ikke ønsker å ta tabletter, eller har problemer med peroral tilførsel. Fentanyl finnes også for nasal og oral transmucosal administrasjon ved gjennombruddssmerte hos kreftpasienter. Fentanyl, sufenatyl, alfentanil og remifentanil brukes hovedsakelig i forbindelse med anestesi, på intensivavdelinger og i akuttmedisinske sammenhenger. Fentanyl og sufentanil brukes også til epidural og intratekal smertelindring.

Alle opioidene har sterkt varierende biologisk tilgjengelighet etter peroral tilførsel pga. førstepassasjemetabolisme i leveren. Ved regelmessig og individuelt tilpasset peroral dose oppnås likevel tilstrekkelig effekt ved mange typer smerter. Morfin gir mindre risiko for uønsket akkumulasjon enn metadon pga. kortere og mer konstant plasmahalveringstid.

1. Ketobemidon: Biotilgjengeligheten er 35 % ved peroral tilførsel av vanlige tabletter og 35–60 % ved rektal tilførsel. Effekten inntrer etter 10–30 minutter. Virketid 3–5 timer, avhengig av preparatformen. Er gjenstand for førstepassasjemetabolisme i leveren ved metylering, hydroksylering og konjugering. Inaktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via nyrene, 5–17 % umetabolisert. Halveringstiden er 2–3 timer.
2. Difenyldimetylaminobuten: Biotilgjengeligheten er ca. 33 % ved rektal tilførsel. Halveringstiden er ca. 4 timer. Utfyllende farmakokinetiske data savnes.

Felles for Sterke opioidagonister:

1. Morfin, oksykodon, hydromorfon, petidin, metadon, tapentadol, fentanyl depotplaster: Se Behandling av akutte smerter og under de enkelte legemidlene.
2. Fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, se Opioider i anestesien
3. Dropizol dråper, opiumsdråper: alvorlig diaré.

Voksne (lavest dose hos eldre):

1. Ketobemidon parenteralt (intravenøst, intramuskulært): Ved sterke, akutte smerter (f.eks. postoperative smerter): langsom intravenøs titrering med små doser svarende til 1–2,5 mg ketobemidon hvert 2. til 5. minutt inntil smertelindring eller bivirkninger. Vanlig doseintervall intramuskulært er hver 3.–6. time.
2. Ketobemidon peroralt: 5–15 mg hver 4.–6. time.
3. Ketobemidon + difenyldimetylaminobuten rektalt: Produsenten angir: 5–10 mg hver 3.–5. time.

Difenyldimetylaminobuten

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.
Behandling: Symptomatisk behandling.

Ketobemidon

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Toksiske doser tilsvarende morfin.
Barn: Til sykehus.
Voksne: Se Morfin.

Klinikk: Se Opioidanalgetika nedenfor. I tillegg antikolinerge fenomener som eksitasjon, hallusinasjoner, mydriasis, munntørrhet og urinretensjon.

Behandling: Se Opioidanalgetika nedenfor.

Fra omtale av Opioidanalgetika:

Toksisitet for gruppen: Opioider er generelt mer toksiske for barn, eldre eller svekkede personer. Toksisiteten potenseres av alkohol og andre legemidler som påvirker CNS. Individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. For toksiske doser, se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: CNS-depresjon er hovedproblemet. Kvalme og obstipasjon. Blek, fuktig hud, hypotermi, respirasjonsdepresjon (ofte mindre uttalt ved typisk hostedempende opioider), miose og kramper (særlig barn). Sirkulasjonssvikt. Ev. acidose, rabdomyolyse og nyresvikt.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert, men vurder fare for raskt innsettende CNS-depresjon. Nalokson ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon. Gjentatte doser med nalokson er vanligvis nødvendig (kortere halveringstid for nalokson enn for mange opioider, særlig metadon). Respiratorbehandling ved pulmonale komplikasjoner eller manglende effekt av nalokson. Symptomatisk behandling.

Felles for Sterke opioidagonister:

Kvalme og brekninger, særlig hvis pasienten er oppegående. Kvalmen er ofte situasjonsbetinget og mindre uttalt ved adekvat smertelindring. Døsighet forekommer for alle preparatene. Ketobemidon (og den mulig spasmolytiske, antikolinerge komponenten i Ketogan – difenyldimetylaminobuten) og petidin kan gi mer munntørrhet enn morfin. Alle opioidene i denne gruppen gir tilnærmet samme respirasjonsdepresjon i ekvianalgetiske doser. Obstipasjon og økt tonus i glatt muskulatur er mest uttalt for morfin. Eufori, miose, urinretensjon, svekket hosterefleks.

Felles for Sterke opioidagonister:

Respirasjonsdepresjon. Akutt forgiftning og/eller overdosering med alkohol, hypnotika (benzodiazepiner), sentraltvirkende analgetika, opioider, psykofarmaka eller andre stoffer med virkning på CNS. Skal ikke gis til pasienter som får MAO-hemmere eller som har fått det de siste 2 ukene.

Se SPC for respektive preparat.

Graviditet: Se Opioidanalgetika.

Amming: Overgang til morsmelk er liten. Se Opioidanalgetika.

Felles for Sterke opioidagonister:

Opioiddosene må reduseres ved høy alder og/eller nedsatt allmenntilstand. Alle opioidanalgetika kan gi abstinenssymptomer etter regelmessig eller stadig gjentatt bruk i mer enn ca. 10–14 døgn. Må derfor seponeres gradvis (10–20 % reduksjon ved hver dosereduksjon). Rusvirkning og abstinensubehag kan føre til misbruk.

Opioidene er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men ved langtidsbruk med konstant dose av «depot»-tabletter eller plaster, er trygg bilkjøring mulig dersom pasienten føler seg uthvilt og opplagt, ikke tar sedativa eller alkohol i tillegg, og dersom pasientens lege vurderer bilkjøring som nødvendig for pasientens livskvalitet og i samråd med pasienten vurderer dette trygt.

Stor forsiktighet ved intrakraniell trykkstigning og spontanrespirasjon, alvorlig obstruktiv lungesykdom, cor pulmonale. I slike situasjoner bør man titrere seg frem med mindre intravenøse doser inntil ønsket effekt.

Forsiktighet med petidin og morfin ved nyresvikt pga. fare for akkumulering av norpetidin (epileptogent) og aktive morfinmetabolitter og økende bivirkninger (delvis sentrale antikolinerge som økende søvnighet/bevisstløshet, motorisk uro/myoklone rykninger (NB: Ikke epileptiske kramper), uklarhet, deliriøse symptom (før bevisstløshet)). Morfins aktive metabolitt, morfin-6-glukuronid, utskilles også renalt og har lang halveringstid, vil akkumuleres ved langvarig bruk hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Ingen forutsigbar relasjon mellom blodkonsentrasjon av morfin og analgetisk respons. Minimum effektiv konsentrasjon vil variere, særlig ved tidligere behandling med potente opioidagonister. Risiko for serotonergt syndrom ved samtidig bruk av fentanyl og serotonerge legemidler (SSRI, SNRI, MAO-hemmere). Ved langvarige smerter som ikke skyldes terminal sykdom, skal opioider som regel ikke benyttes.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Felles for Sterke opioidagonister:

Morfin bør være førstevalg ved behov for et parenteralt sterktvirkende analgetikum. Ved nedsatt nyrefunksjon skilles aktive metabolitter (morfin-6-glukuronid) langsommere ut, effekten varer lenger og tegn på morfin-overdosering kan oppstå (sedasjon, respirasjonsstans, hallusinasjoner, rykninger, hyperalgesi). Morfin kan brukes ved nyresvikt, men ved tegn på opphopning av metabolitter, bør man bytte til oksykodon. Ved vedvarende smertetilstander hos pasienter med dårlig livsprognose brukes helst peroralt depotpreparat av morfin eller andre sterke opioider som oksykodon.

Det er ikke holdepunkter for at ett opioid er bedre enn de øvrige, men det er dokumentasjon for at man ved dårlig balanse mellom effekt og bivirkninger av ett opioid, kan ha nytte av å forsøke et annet. Petidin egner seg ikke til langvarig behandling pga. metabolitten norpetidin som har lang halveringstid og kan gi kramper og dysfori. De senere årene har oksykodon fått økt popularitet på bekostning av morfin, svakere opioidagonister og kombinasjonspreparater med svake opioider. Det er viktig å være klar over at oksykodon er omtrent 1,5 ganger mer potent enn morfin. Dette gjelder også bivirkninger som respirasjonsdepresjon. Samtidig som utskrivingen av opioider og da særlig oksykodon har økt, har også overdoser av reseptbelagte opioider økt. Siden 2016 har sterke opioider skrevet ut av lege vært den vanligste årsaken til overdosedødsfall i Norge.

Fentanyl er et opioid som er 100 ganger mer potent enn morfin. Det har vært på markedet siden 1960-tallet som injeksjonspreparat for bruk i anestesien. Fentanyl finnes også som depotplaster for bruk som analgetikum ved kronisk smerte (spesielt hos kreftpasienter). Fordi man har en rimelig jevn frigjøring av analgetikum, får man en jevnere effekt. Fentanyl depotplaster kan brukes for stabile smertetilstander, men er mindre egnet for vanskelig håndterbar smerte. Fentanyl plaster kan være et godt alternativ hos kreftpasienter i de tilfellene pasienten har god smertelindring av morfin, men ikke ønsker å ta tabletter, eller har problemer med peroral tilførsel. Fentanyl finnes også for nasal og oral transmucosal administrasjon ved gjennombruddssmerte hos kreftpasienter. Fentanyl, sufenatyl, alfentanil og remifentanil brukes hovedsakelig i forbindelse med anestesi, på intensivavdelinger og i akuttmedisinske sammenhenger. Fentanyl og sufentanil brukes også til epidural og intratekal smertelindring.

Alle opioidene har sterkt varierende biologisk tilgjengelighet etter peroral tilførsel pga. førstepassasjemetabolisme i leveren. Ved regelmessig og individuelt tilpasset peroral dose oppnås likevel tilstrekkelig effekt ved mange typer smerter. Morfin gir mindre risiko for uønsket akkumulasjon enn metadon pga. kortere og mer konstant plasmahalveringstid.

Biotilgjengeligheten er 85 % ved peroral tilførsel, men stor individuell variasjon. Metadon er lokalirriterende og derfor bør man unngå subkutan og rektal administrasjon. Responstiden er 15 minutter etter intravenøs tilførsel, 2 timer etter peroral tilførsel. Virketid 2–10 timer. Er gjenstand for førstepassasjemetabolisme i leveren ved CYP3A4 og andre CYP-isoenzymer. Inaktive hovedmetabolitter. Utskilles via nyrene, ca. 30 % umetabolisert. Denne fraksjonen øker med økt surhetsgrad av urinen. Halveringstiden er 10–25 timer, ved gjentatte doser 13–55 timer. Hos enkelte pasienter enda lengre.

Opioidavhengighet hos pasienter godkjent for legemiddelassistert rehabilitering. Sterke kroniske smerter. Som alternativ til andre opioider ved smertebehandling. Forskrives som andre opioide analgetika. Oppstart av behandling ved spesialist.

Felles for Sterke opioidagonister:

1. Morfin, oksykodon, hydromorfon, petidin, metadon, tapentadol, fentanyl depotplaster: Se Behandling av akutte smerter og under de enkelte legemidlene.
2. Fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, se Opioider i anestesien
3. Dropizol dråper, opiumsdråper: alvorlig diaré.

Smertebehandling med metadon er en spesialistoppgave. Metadon kan gi hjerterytmeforstyrrelser og EKG-forandringer. Det bør utøves spesiell forsiktighet hos pasienter med risiko for QT-forlengelse. Det henvises til nasjonale retningslinjer for metadonbehandling/legemiddelassistert rehabilitering (LAR). Metadon skal ikke gis til barn.

Ved konvertering til metadon ved smertebehandling hos pasienter som opplever avtagende effekt av andre opioider, må man benytte doseavhengige konverteringstabeller, ikke ta utgangspunkt i verdiene for ekvianalgetisk dose ved engangsdoser.

Genetisk variasjon i CYP2B6 har vist seg å ha betydning for metadoneksponering. Pasienter som har redusert eller manglende metabolisme via CYP2B6 får høyere serumkonsentrasjon av metadon og har økt risiko for bivirkninger, inkludert økt risiko for forlenget QT-tid. Det analyseres for to varianter av CYP2B6; *6 og *18. Genotyping er aktuell hos pasienter som ligger høyt i serumspeil, eller som ledd i monitorering av risiko for bivirkninger, inkludert forlenget QT-tid.

Toksisitet: Store individuelle variasjoner. Toleranseutvikling.
Barn: Til sykehus.
Voksne (uten toleranse): 20 mg, 40 mg og 60 mg (kombinert med alkohol) ga alvorlig forgiftning.

Klinikk: Kvalme og obstipasjon. Blek, fuktig hud, hypotermi. CNS-depresjon, kramper (spesielt barn), respirasjonsdepresjon (selv om pasienten er kontaktbar) og uttalt miose. Bradykardi, hypotensjon, sirkulasjonssvikt, ev. forlenget QT-tid og «torsades de pointes». Acidose. Risiko for rabdomyolyse, nyresvikt og ikke-kardielt lungeødem. Vær oppmerksom på at alvorlige symptomer kan komme sent i forløpet og ha lang varighet.

Behandling: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert. Nalokson ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon. Gjentatte doser med nalokson ved behov. Langvarig observasjon er nødvendig på grunn av lang halveringstid. Respiratorbehandling ved pulmonale komplikasjoner eller manglende effekt av nalokson. Følg EKG i minst 24 timer ved alvorlig forgiftning. Øvrig symptomatisk behandling.

Felles for Sterke opioidagonister:

Kvalme og brekninger, særlig hvis pasienten er oppegående. Kvalmen er ofte situasjonsbetinget og mindre uttalt ved adekvat smertelindring. Døsighet forekommer for alle preparatene. Ketobemidon (og den mulig spasmolytiske, antikolinerge komponenten i Ketogan – difenyldimetylaminobuten) og petidin kan gi mer munntørrhet enn morfin. Alle opioidene i denne gruppen gir tilnærmet samme respirasjonsdepresjon i ekvianalgetiske doser. Obstipasjon og økt tonus i glatt muskulatur er mest uttalt for morfin. Eufori, miose, urinretensjon, svekket hosterefleks.

Felles for Sterke opioidagonister:

Respirasjonsdepresjon. Akutt forgiftning og/eller overdosering med alkohol, hypnotika (benzodiazepiner), sentraltvirkende analgetika, opioider, psykofarmaka eller andre stoffer med virkning på CNS. Skal ikke gis til pasienter som får MAO-hemmere eller som har fått det de siste 2 ukene.

Graviditet: Begrensede data viser ingen økt risiko for medfødte misdannelser. Seponeringssymptomer/respirasjonsdepresjon kan forekomme hos nyfødte av mødre som har fått kronisk behandling under graviditet. QT-forlengelse etter eksponering under graviditet kan ikke utelukkes. EKG med 12 avledninger bør foretas ved bradykardi, takykardi eller uregelmessig hjerterytme hos nyfødt. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Detoksifisering anbefales generelt ikke, spesielt ikke etter 20. svangerskapsuke. Bruk like før og under fødselen anbefales ikke pga. risiko for neonatal respirasjonsdepresjon.

Amming: Utskilles i morsmelk i små mengder. Ved avgjørelse om amming skal råd fra klinisk spesialist tas med i betraktning. Det skal vurderes hvorvidt kvinnen står på en stabil vedlikeholdsdose, samt mulig fortsatt bruk av ulovlige substanser. Dersom amming vurderes, skal metadondosen være så lav som mulig. Forskriver skal gi råd til kvinner som ammer om å overvåke spedbarnet for sedasjon og pusteproblemer, og søke medisinsk hjelp umiddelbart dersom dette inntreffer. Selv om mengde metadon som utskilles i morsmelk ikke er tilstrekkelig til å fullstendig undertrykke abstinenssymptomer hos diende spedbarn, kan det dempe alvorlighetsgraden av neonatalt abstinenssyndrom. Dersom amming avbrytes, bør det gjøres gradvis, siden brå avvenning kan gi økt abstinenssymptomer hos spedbarnet.

Felles for Sterke opioidagonister:

Opioiddosene må reduseres ved høy alder og/eller nedsatt allmenntilstand. Alle opioidanalgetika kan gi abstinenssymptomer etter regelmessig eller stadig gjentatt bruk i mer enn ca. 10–14 døgn. Må derfor seponeres gradvis (10–20 % reduksjon ved hver dosereduksjon). Rusvirkning og abstinensubehag kan føre til misbruk.

Opioidene er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men ved langtidsbruk med konstant dose av «depot»-tabletter eller plaster, er trygg bilkjøring mulig dersom pasienten føler seg uthvilt og opplagt, ikke tar sedativa eller alkohol i tillegg, og dersom pasientens lege vurderer bilkjøring som nødvendig for pasientens livskvalitet og i samråd med pasienten vurderer dette trygt.

Stor forsiktighet ved intrakraniell trykkstigning og spontanrespirasjon, alvorlig obstruktiv lungesykdom, cor pulmonale. I slike situasjoner bør man titrere seg frem med mindre intravenøse doser inntil ønsket effekt.

Forsiktighet med petidin og morfin ved nyresvikt pga. fare for akkumulering av norpetidin (epileptogent) og aktive morfinmetabolitter og økende bivirkninger (delvis sentrale antikolinerge som økende søvnighet/bevisstløshet, motorisk uro/myoklone rykninger (NB: Ikke epileptiske kramper), uklarhet, deliriøse symptom (før bevisstløshet)). Morfins aktive metabolitt, morfin-6-glukuronid, utskilles også renalt og har lang halveringstid, vil akkumuleres ved langvarig bruk hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Ingen forutsigbar relasjon mellom blodkonsentrasjon av morfin og analgetisk respons. Minimum effektiv konsentrasjon vil variere, særlig ved tidligere behandling med potente opioidagonister. Risiko for serotonergt syndrom ved samtidig bruk av fentanyl og serotonerge legemidler (SSRI, SNRI, MAO-hemmere). Ved langvarige smerter som ikke skyldes terminal sykdom, skal opioider som regel ikke benyttes.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen