Warfarin

Warfarin er gitt som racemat. S-formen er to til fem ganger mer potent enn R-formen.

Se Vitamin K-antagonister Egenskaper.

Absorberes raskt og fullstendig fra tarmen. Over 99% er bundet til plasmaproteiner. Metaboliseres i leveren ved CYP2C9 til svakt aktive metabolitter. Er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Genetiske polymorfismer i CYP2C9-enzymet forklarer warfarinfølsomhet, mens genetiske polymorfismer i genet som koder for vitamin K-epoksidreduktase (VKORC1) forklarer warfarinresistens hos enkelte personer. Genetiske variasjoner i CYP2C9- og VKOR-genene forklarer trolig omlag 2/3 av dose-respons-variasjon på warfarin. CYP2C9- og VKOR-genotyping bør vurderes ved særlig warfarinfølsomhet eller warfarinresistens. Halveringstiden er 20–60 timer. INR normaliseres 4–5 dager etter seponering.

1. Venøs trombose.
2. Koronarsykdom: Sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt (lavere intensitet ved kombinasjon med platehemmer, se nedenfor).
3. Hjertekirurgi: Mekaniske og biologiske klaffeproteser.
4. Systemisk embolisme med antatt kardial opprinnelse.
5. Atrieflimmer, paroksystisk eller permanent, se Atrieflimmer.
6. Tidligere systemisk embolisme.
7. Elektrokonvertering av atrieflimmer/flutter.
8. Hjerneinfarkt der den mest sannsynlige årsak er kardial emboli. Se Cerebrovaskulær sykdom.
9. Antifosfolipid syndrom med venøs eller arteriell trombose

Se norske retningslinjer https://app.magicapp.org/#/guideline/4246.

7,5 mg første og 7,5 mg annen dag (forutsatt normal leverfunksjon). Barn: 0,2 mg/kg (maksimalt 10 mg) første dag, 0,1 mg/kg (maksimalt 5 mg) andre dag. Ved hjerte- og leversvikt bør en starte med lavere doser. Videre dosering retter seg etter oppnådd antikoagulasjonsnivå. Økt blødningsrisiko ved INR > 5,0. Hvilket antikoagulasjonsnivå man tilstreber, avhenger av indikasjonen:

1. Tilstander hvor man tilstreber intens antikoagulasjon: INR 2,5–3,5. Høytrombogene mekaniske hjerteventiler, mitralstenose, venstre ventrikkel trombe, perifer arteriell trombose (omdiskutert indikasjon).
2. Tilstander hvor man tilstreber moderat antikoagulasjon: INR 2,0–3,0. Venøs trombose, atrieflimmer, dilatert kardiomyopati, hjerteaneurisme, lavtrombogen mekanisk hjerteventil (bi-leaflet), profylakse etter TIA (førstevalg er platehemmer).

Det understrekes at disse retningslinjene fravikes hos enkelte pasienter. Hvis blødningsrisikoen ansees stor, tilstreber man en noe lavere intensitet, omvendt hvis tromboserisikoen er stor.

Ved tromboseprofylakse hos pasienter med hjerteklaffproteser anvender noen kombinasjonen av acetylsalisylsyre og warfarin. Som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt er slik kombinasjon bedre enn warfarin alene. For å unngå blødning bør INR holdes mellom 2,0 og 2,5.

Langtidsprofylakse etter venøs trombose har vist effekt med INR 1,5–2,0, men effekten er vesentlig dårligere enn ved INR 2,0–3,0.

Toksisitet: Økt toksisitet ved gjentatte overdoser, ved leversvikt, hos terapeutiske brukere eller hos spedbarn (< 6 måneder). Tildels dårlig korrelasjon mellom inntatt mengde og koagulasjonspåvirkning.

Barn: < 0,5 mg/kg forventes ingen eller mild INR-stigning. 4,4 mg/kg ga koagulasjonspåvirkning (etter kull og K1-vitaminbehandling).

Voksne (ikke-brukere): Toksisk dose er ca. 0,5 mg/kg. 600 mg ga betydelig koagulasjonspåvirkning. Lav terskel for INR-kontroll (etter 1-2 døgn) hos terapeutiske brukere etter inntak av mer enn dobbel terapeutisk dose.

Klinikk: Koagulasjonsforstyrrelser som gir blødninger, er hovedproblemet og opptrer vanligvis 24–48 timer etter inntak, men blødningene kan også opptre senere. Eksempler er slimhinneblødning, hematuri, GI- og intrakraniell blødning. Rask INR-stigning indikerer alvorlig forgiftning.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Ved mistanke om inntatt toksisk dose, følg INR daglig (ev. poliklinisk) i 72 timer. Hvis INR er normal etter 72 timer, forventes ingen forgiftning. Ved rask INR-stigning eller koagulasjonsforstyrrelser gi vitamin K1 i.v. ev. p.o. Vurder vitamin K1 ved sikre store inntak. Juster mengden (1-10 mg) og varigheten av behandlingen etter INR. Utvis spesiell forsiktighet med behandling av vitamin K1 til terapeutiske brukere av warfarin (særlig ved mitralventil). Lav terskel for å konferere med hematolog eller Giftinformasjonen. Ved blødning vurder å tilføre koagulasjonsfaktorer (konsentrat eller virusinaktivert plasma). Øvrig symptomatisk behandling.

Økt blødningstendens som kan gi blødninger fra forskjellige organer. Håravfall, allergisk vaskulitt, hudnekroser, diaré. Alvorlige blødninger forekommer hos 2–5 %, risikoen relatert til INR, alder og kompliserende sykdommer. Se Blødning under behandling med vitamin K-antagonist.

Graviditet: Kan gi diverse alvorlige misdannelser (f.eks. brusk- og knokkeldefekter med bl.a. hypoplastiske ansiktsforandringer) og fosterdød eller abort. Risiko for intrakranielle blødninger som gir misdannelser (bl.a. lokalisert cerebral atrofi, encefalocele) også i 2. og 3. trimester. Skal ikke brukes av gravide. Amming: Overgang av warfarin til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Vitamin K‑antagonister bør ikke gis til pasienter som samarbeider dårlig eller ved kronisk alkoholisme. Pasienter med latent blødningsfokus (ulcus, nyrestein) behandles med forsiktighet.

Som en generell regel skal pasienter som bruker warfarin unngå acetylsalisylsyre , samt NSAID. Det finnes imidlertid unntak, f.eks. som når embolisering fra hjerteventiler inntreffer til tross for adekvat gjennomført behandling med warfarin. I denne og andre spesielle situasjoner kan det foreligge konsensus for kombinasjonen acetylsalisylsyre–warfarin. Man må da være klar over at risikoen for blødning øker, og at intensiteten av antikoagulasjonsbehandlingen derfor bør være moderat (INR 2,0–2,5).

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Økt respons sees ved vitamin K‑mangel, leversvikt og hypermetabolisme (feber, tyreotoksikose). Nedsatt respons foreligger under graviditet (økt produksjon av koagulasjonsfaktorer), ved nefrotisk syndrom (økt tap i urinen) og ved arvelig betinget resistens mot vitamin K‑antagonister.

Ved kirurgiske inngrep hos antikoagulerte pasienter må INR reduseres til < 1,8–2,0 før inngrepet, men raskest mulig postoperativt heves til terapeutisk nivå. Tanntrekning, mindre kirurgiske inngrep og intramuskulære injeksjoner kan utføres ved INR < 2.5.

Endret kosthold og livsstil kan påvirke INR. Ved langvarige endringer i livsstil (f.eks. ferie) anbefales hyppigere INR-kontroller, f. eks. hver 2. uke.

Se også: Interaksjoner mellom warfarin og naturmidler, TnLF 2010;130:1252–4, samt avsnittet "Kumarinholdig kanel" under Vitamin K-antagonister.

Manglende samarbeidsevne hos pasient. Alvorlig hemostasedefekt: trombocytopeni, nedsatt trombocyttfunksjon, koagulasjonsdefekt (medfødt, ervervet; alvorlig leversykdom), alvorlig grad av nyresvikt eller hypertensjon. Lokal hemostasedefekt: pågående blødning, nylig operasjon eller traume, epiduralt kateter. Graviditet, spesielt uke 6–12.

Se Tabeller: START og STOPP

INR måles før behandlingen startes og kontrolleres jevnlig, hos velinnstilte pasienter hver 4. uke, eventuelt enda lengre intervaller. Kontrollen kan ev. ivaretas av pasienten selv etter opplæring. Pasienter med antifosfolipid syndrom kan imidlertid få feil INR på instrumenter som brukes til hjemmemåling. Varigheten av behandlingen retter seg etter den kliniske tilstand. Behandlingen kan seponeres brått.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Ved små blødninger som skyldes overdosering, seponeres behandlingen i et par døgn og dosen justeres. Ved noe større blødning, seponering og langsom intravenøs injeksjon av vitamin K₁, se Fytomenadion.

Ved alvorlig blødning gis samtidig protrombinkomplekskonsentrat 25–50 E/kg kroppsvekt og erytrocyttkonsentrat. Tilførsel av vitamin K₁ har effekt på INR i løpet av 4–6 timer, men effekten kan vare flere dager. Fytomenadion (vitamin K₁) er naturlig antidot.

For mer informasjon se Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse utarbeidet av Norsk Selskap for Trombose og Hemostase