Ondansetron

Felles for Serotoninantagonister:

Serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT₃)-reseptorantagonister viser god effekt mot kvalme utløst av cytostatika- eller strålebehandling. De kvalmestillende effektene utøves på 5-HT₃-reseptorer både sentralt og perifert. Stoffene blir generelt godt tolerert og er forbundet med færre bivirkninger enn eldre midler. I metaanalyser fremstår palonosetron som mer effektiv og med færre bivirkninger enn de andre 5-HT₃ -reseptorantagonistene. Det er imidlertid grunn til å påpeke at forskjellene er relativt små og at behandling med palonosetron faller vesentlig dyrere enn behandling med førstegenerasjons 5-HT₃ -reseptorantagonister. Både ved høyemetogen og moderat emetogen kjemoterapi benyttes 5-HT₃-reseptorantagonistene i kombinasjon med andre antiemetika; dvs. aprepitant og deksametason (ref. Cytostatikaboken).

Flere kliniske studier har vist bedre klinisk effekt og mindre bivirkninger ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister enn ved høydosebehandling med metoklopramid. Midlene har best effekt på den initiale kvalmen som oppstår etter cytostatikabehandling, mens effekten på forsinket kvalme utover to til tre døgn generelt er mindre overbevisende. Dette er i overensstemmelse med evidens for at 5-HT₃-reseptoren i særlig grad er involvert i den akutte kvalmeresponsen etter cytostatikabehandling, mens nevrokininreseptorer av type NK1 har en fremtredende rolle i den forsinkede kvalmeresponsen. Det er imidlertid visse holdepunkter for et komplekst samspill mellom både 5-HT₃-reseptorer og NK1-reseptorer i kvalmereaksjonene etter cytostatikabehandling.

Palonosetron som er en 2. generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist, skiller seg fra 1. generasjonsantagonistene med ca. 100 ganger høyere bindingsaffinitet til 5-HT₃-reseptor og lengre halveringstid (ca. 40 timer). Nyere studier har også vist at palonosetron, til forskjell fra 1. generasjonsantagonistene, utøver en allosterisk binding til 5-HT₃-reseptoren, samt en vedvarende hemning av reseptorfunksjonen. Det er i tillegg holdepunkter for at palonosetron kan motvirke også substans P-utløste effekter gjennom sin virkning via 5-HT₃-reseptor.

Ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister i behandling av stråleindusert kvalme, bør den kvalmestillende terapien fortsettes så lenge strålebehandlingen pågår. Det er også vist effekt av 5-HT₃-reseptorantagonister ved postoperativ kvalme. Midlene har derimot ingen effekt ved kvalme utløst av bevegelsessyke. Selv om de ulike 5-HT₃-reseptorantagonistene synes å ha samsvarende egenskaper på effektsiden, er det grunn til å være oppmerksom på individuelle forskjeller i respons, noe som bl.a. kan være betinget i individuelle genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisering og -transport. Videre kan erfaringene etter hvert også tyde på visse forskjeller i bivirkningsprofil mellom midlene, slik at bivirkninger ved et enkelt middel ikke nødvendigvis representerer en klasseeffekt. Disse forhold kan dels ha sammenheng med at de ulike stoffene følger ulike hovedmetaboliseringsveier. I tillegg kan utfall i organfunksjon stille ulike krav til dosejustering for midlene, f.eks. fordrer sviktende leverfunksjon dosereduksjon for ondansetron.

5-HT₃-reseptorantagonistene har en relativt bratt dose-respons-kurve slik at suboptimal dosering raskt kan resultere i en sviktende kvalmekontroll. En bør derfor prøve doseøkning eller kortere doseringsintervall (f.eks. ondansetron 8 mg x 3) dersom virkningen ikke er tilfredsstillende.

Biotilgjengeligheten er 55–70 % ved peroral tilførsel, 75–100 % ved rektal tilførsel. Metaboliseres i stor grad i leveren via CYP1A2, CYP2D6 og CYP3A4 til inaktive metabolitter som utskilles via nyrene. Utskilles også via gallen i feces. Halveringstiden er 3–6 timer.

Felles for Serotoninantagonister:

Cytostatikaindusert kvalme. Stråleindusert kvalme. Postoperativ kvalme.

• Cytostatikaindusert kvalme:
  • Voksne: 8 mg intravenøst eller peroralt før cytostatikakur, og ev. 8 mg peroralt × 2 etter kur
    Stikkpiller på 16 mg anbefales hvis kvalme/oppkast forhindrer peroral medisinering
  • Barn: 5 mg/m² inntil hver 8. time intravenøst eller peroralt
• Stråleindusert kvalme:
  8 mg peroralt. Oppnås effekt, behandler man så lenge strålebehandlingen pågår
• Postoperativ kvalme og oppkast
  • Voksne:
    • Forebygging av kvalme og oppkast: 16 mg peroralt 1 time før anestesi. Alternativt 8 mg 1 time før anestesi etterfulgt av ytterligere to doser a 8 mg med 8 timers mellomrom
    • Etablert kvalme og oppkast: Intravenøs behandling anbefales
  • Barn ≥ 1 måned og ungdom:
    • En enkeltdose kan administreres hos pediatriske pasienter som gjennomgår kirurgi i generell anestesi ved langsom intravenøs injeksjon (ikke mindre enn 30 sekunder) med en dose på 0,1 mg/kg inntil maksimalt 4 mg før, under eller etter innledning av anestesi.

Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon bør daglig dose på 8 mg ikke overstiges

Dosering til eldre: Pga. fare for doseavhengig forlengelse av QT-intervallet er det egne doseringsanbefalinger for ondansetron til eldre:

• 75 år eller eldre: en intravenøs dose må ikke være over 8 mg
• Yngre enn 75 år: en intravenøs dose må ikke være over 16 mg
• Minst 4 timer mellom hver intravenøs administrasjon (gjelder til alle voksne)
• Alle intravenøse doser må fortynnes i 50–100 ml 0,9 % natriumklorid eller tilsvarende og infunderes over minst 15 minutter

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 16 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: 48 mg (peroralt) og 35–84 mg (intravenøst) ga lett og 250 mg (peroralt) og 120–150 mg (intravenøst) ga lett til moderat forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Serotoninantagonister nedenfor.

Felles for Serotoninantagonister:

Toksisitet for gruppen: Se de enkelte virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Synsforstyrrelser, svimmelhet, hodepine, somnolens, uro, agitasjon og hallusinasjoner. Ev. ekstrapyramidale symptomer, kramper, hypotensjon, takykardi, EKG-forandringer (forlenget QT-tid) og arytmier.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Serotoninantagonister:

Forstoppelse og hodepine er det vanligste. Sedasjon, diaré og forbigående transaminasestigning er sett. Ondansetron kan være forbundet med noe høyere forekomst av sentralnervøst betingede bivirkninger. Ekstrapyramidale reaksjoner er rapportert for ondansetron i sjeldne tilfeller. Også anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert. Det er også registrert tilfelle av serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister, enten alene eller i kombinasjon med andre serotonerge agens (f.eks. SSRI, SNRI). Granisetron og ondansetron er rapportert å kunne forlenge QT-intervallet (se SPC). For palonosetron er det ikke observert klinisk signifikant påvirkning av QT-tiden.

Felles for Serotoninantagonister:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Ondansetron: Basert på erfaring fra humane epidemiologiske studier kan ondansetron forårsake orofaciale misdannelser ved administrering i første trimester av graviditeten.Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Serotoninantagonister:

Svimmelhet, tretthet og døsighet kan forekomme, noe som kan påvirke evnen til å føre motorkjøretøy eller utføre risikofylt arbeid. Ondansetron og palonosetron forlenger tiden for tykktarmspassasje, og administrasjon til pasienter med subakutt intestinal obstruksjon skal overvåkes. Forsiktighet ved bruk av tropisetron hos pasienter med hypertensjon og ved rytme- og ledningsforstyrrelser i hjertet. Generelt forsiktighet ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall. Mulighet for farmakokinetiske interaksjoner via CYP450-enzymsystemet bør vurderes før oppstart hvis pasienten bruker flere legemidler.