Metadon (smertebehandling)

Felles for Sterke opioidagonister:

Morfin bør være førstevalg ved behov for et parenteralt sterktvirkende analgetikum. Ved nedsatt nyrefunksjon skilles aktive metabolitter (morfin-6-glukuronid) langsommere ut, effekten varer lenger og tegn på morfin-overdosering kan oppstå (sedasjon, respirasjonsstans, hallusinasjoner, rykninger, hyperalgesi). Morfin kan brukes ved nyresvikt, men ved tegn på opphopning av metabolitter, bør man bytte til oksykodon. Ved vedvarende smertetilstander hos pasienter med dårlig livsprognose brukes helst peroralt depotpreparat av morfin eller andre sterke opioider som oksykodon.

Det er ikke holdepunkter for at ett opioid er bedre enn de øvrige, men det er dokumentasjon for at man ved dårlig balanse mellom effekt og bivirkninger av ett opioid, kan ha nytte av å forsøke et annet. Petidin egner seg ikke til langvarig behandling pga. metabolitten norpetidin som har lang halveringstid og kan gi kramper og dysfori. De senere årene har oksykodon fått økt popularitet på bekostning av morfin, svakere opioidagonister og kombinasjonspreparater med svake opioider. Det er viktig å være klar over at oksykodon er omtrent 1,5 ganger mer potent enn morfin. Dette gjelder også bivirkninger som respirasjonsdepresjon. Samtidig som utskrivingen av opioider og da særlig oksykodon har økt, har også overdoser av reseptbelagte opioider økt. Siden 2016 har sterke opioider skrevet ut av lege vært den vanligste årsaken til overdosedødsfall i Norge.

Fentanyl er et opioid som er 100 ganger mer potent enn morfin. Det har vært på markedet siden 1960-tallet som injeksjonspreparat for bruk i anestesien. Fentanyl finnes også som depotplaster for bruk som analgetikum ved kronisk smerte (spesielt hos kreftpasienter). Fordi man har en rimelig jevn frigjøring av analgetikum, får man en jevnere effekt. Fentanyl depotplaster kan brukes for stabile smertetilstander, men er mindre egnet for vanskelig håndterbar smerte. Fentanyl plaster kan være et godt alternativ hos kreftpasienter i de tilfellene pasienten har god smertelindring av morfin, men ikke ønsker å ta tabletter, eller har problemer med peroral tilførsel. Fentanyl finnes også for nasal og oral transmucosal administrasjon ved gjennombruddssmerte hos kreftpasienter. Fentanyl, sufenatyl, alfentanil og remifentanil brukes hovedsakelig i forbindelse med anestesi, på intensivavdelinger og i akuttmedisinske sammenhenger. Fentanyl og sufentanil brukes også til epidural og intratekal smertelindring.

Alle opioidene har sterkt varierende biologisk tilgjengelighet etter peroral tilførsel pga. førstepassasjemetabolisme i leveren. Ved regelmessig og individuelt tilpasset peroral dose oppnås likevel tilstrekkelig effekt ved mange typer smerter. Morfin gir mindre risiko for uønsket akkumulasjon enn metadon pga. kortere og mer konstant plasmahalveringstid.

Biotilgjengeligheten er 85 % ved peroral tilførsel, men stor individuell variasjon. Metadon er lokalirriterende og derfor bør man unngå subkutan og rektal administrasjon. Responstiden er 15 minutter etter intravenøs tilførsel, 2 timer etter peroral tilførsel. Virketid 2–10 timer. Er gjenstand for førstepassasjemetabolisme i leveren ved CYP3A4 og andre CYP-isoenzymer. Inaktive hovedmetabolitter. Utskilles via nyrene, ca. 30 % umetabolisert. Denne fraksjonen øker med økt surhetsgrad av urinen. Halveringstiden er 10–25 timer, ved gjentatte doser 13–55 timer. Hos enkelte pasienter enda lengre.

Opioidavhengighet hos pasienter godkjent for legemiddelassistert rehabilitering. Sterke kroniske smerter. Som alternativ til andre opioider ved smertebehandling. Forskrives som andre opioide analgetika. Oppstart av behandling ved spesialist.

Felles for Sterke opioidagonister:

1. Morfin, oksykodon, hydromorfon, petidin, metadon, tapentadol, fentanyl depotplaster: Se Behandling av akutte smerter og under de enkelte legemidlene.
2. Fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, se Opioider i anestesien
3. Dropizol dråper, opiumsdråper: alvorlig diaré.

Smertebehandling med metadon er en spesialistoppgave. Metadon kan gi hjerterytmeforstyrrelser og EKG-forandringer. Det bør utøves spesiell forsiktighet hos pasienter med risiko for QT-forlengelse. Det henvises til nasjonale retningslinjer for metadonbehandling/legemiddelassistert rehabilitering (LAR). Metadon skal ikke gis til barn.

Ved konvertering til metadon ved smertebehandling hos pasienter som opplever avtagende effekt av andre opioider, må man benytte doseavhengige konverteringstabeller, ikke ta utgangspunkt i verdiene for ekvianalgetisk dose ved engangsdoser.

Genetisk variasjon i CYP2B6 har vist seg å ha betydning for metadoneksponering. Pasienter som har redusert eller manglende metabolisme via CYP2B6 får høyere serumkonsentrasjon av metadon og har økt risiko for bivirkninger, inkludert økt risiko for forlenget QT-tid. Det analyseres for to varianter av CYP2B6; *6 og *18. Genotyping er aktuell hos pasienter som ligger høyt i serumspeil, eller som ledd i monitorering av risiko for bivirkninger, inkludert forlenget QT-tid.

Toksisitet: Store individuelle variasjoner. Toleranseutvikling.
Barn: Til sykehus.
Voksne (uten toleranse): 20 mg, 40 mg og 60 mg (kombinert med alkohol) ga alvorlig forgiftning.

Klinikk: Kvalme og obstipasjon. Blek, fuktig hud, hypotermi. CNS-depresjon, kramper (spesielt barn), respirasjonsdepresjon (selv om pasienten er kontaktbar) og uttalt miose. Bradykardi, hypotensjon, sirkulasjonssvikt, ev. forlenget QT-tid og «torsades de pointes». Acidose. Risiko for rabdomyolyse, nyresvikt og ikke-kardielt lungeødem. Vær oppmerksom på at alvorlige symptomer kan komme sent i forløpet og ha lang varighet.

Behandling: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert. Nalokson ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon. Gjentatte doser med nalokson ved behov. Langvarig observasjon er nødvendig på grunn av lang halveringstid. Respiratorbehandling ved pulmonale komplikasjoner eller manglende effekt av nalokson. Følg EKG i minst 24 timer ved alvorlig forgiftning. Øvrig symptomatisk behandling.

Felles for Sterke opioidagonister:

Kvalme og brekninger, særlig hvis pasienten er oppegående. Kvalmen er ofte situasjonsbetinget og mindre uttalt ved adekvat smertelindring. Døsighet forekommer for alle preparatene. Ketobemidon (og den mulig spasmolytiske, antikolinerge komponenten i Ketogan – difenyldimetylaminobuten) og petidin kan gi mer munntørrhet enn morfin. Alle opioidene i denne gruppen gir tilnærmet samme respirasjonsdepresjon i ekvianalgetiske doser. Obstipasjon og økt tonus i glatt muskulatur er mest uttalt for morfin. Eufori, miose, urinretensjon, svekket hosterefleks.

Felles for Sterke opioidagonister:

Respirasjonsdepresjon. Akutt forgiftning og/eller overdosering med alkohol, hypnotika (benzodiazepiner), sentraltvirkende analgetika, opioider, psykofarmaka eller andre stoffer med virkning på CNS. Skal ikke gis til pasienter som får MAO-hemmere eller som har fått det de siste 2 ukene.

Graviditet: Begrensede data viser ingen økt risiko for medfødte misdannelser. Seponeringssymptomer/respirasjonsdepresjon kan forekomme hos nyfødte av mødre som har fått kronisk behandling under graviditet. QT-forlengelse etter eksponering under graviditet kan ikke utelukkes. EKG med 12 avledninger bør foretas ved bradykardi, takykardi eller uregelmessig hjerterytme hos nyfødt. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Detoksifisering anbefales generelt ikke, spesielt ikke etter 20. svangerskapsuke. Bruk like før og under fødselen anbefales ikke pga. risiko for neonatal respirasjonsdepresjon.

Amming: Utskilles i morsmelk i små mengder. Ved avgjørelse om amming skal råd fra klinisk spesialist tas med i betraktning. Det skal vurderes hvorvidt kvinnen står på en stabil vedlikeholdsdose, samt mulig fortsatt bruk av ulovlige substanser. Dersom amming vurderes, skal metadondosen være så lav som mulig. Forskriver skal gi råd til kvinner som ammer om å overvåke spedbarnet for sedasjon og pusteproblemer, og søke medisinsk hjelp umiddelbart dersom dette inntreffer. Selv om mengde metadon som utskilles i morsmelk ikke er tilstrekkelig til å fullstendig undertrykke abstinenssymptomer hos diende spedbarn, kan det dempe alvorlighetsgraden av neonatalt abstinenssyndrom. Dersom amming avbrytes, bør det gjøres gradvis, siden brå avvenning kan gi økt abstinenssymptomer hos spedbarnet.

Felles for Sterke opioidagonister:

Opioiddosene må reduseres ved høy alder og/eller nedsatt allmenntilstand. Alle opioidanalgetika kan gi abstinenssymptomer etter regelmessig eller stadig gjentatt bruk i mer enn ca. 10–14 døgn. Må derfor seponeres gradvis (10–20 % reduksjon ved hver dosereduksjon). Rusvirkning og abstinensubehag kan føre til misbruk.

Opioidene er klassifisert som spesielt trafikkfarlige, men ved langtidsbruk med konstant dose av «depot»-tabletter eller plaster, er trygg bilkjøring mulig dersom pasienten føler seg uthvilt og opplagt, ikke tar sedativa eller alkohol i tillegg, og dersom pasientens lege vurderer bilkjøring som nødvendig for pasientens livskvalitet og i samråd med pasienten vurderer dette trygt.

Stor forsiktighet ved intrakraniell trykkstigning og spontanrespirasjon, alvorlig obstruktiv lungesykdom, cor pulmonale. I slike situasjoner bør man titrere seg frem med mindre intravenøse doser inntil ønsket effekt.

Forsiktighet med petidin og morfin ved nyresvikt pga. fare for akkumulering av norpetidin (epileptogent) og aktive morfinmetabolitter og økende bivirkninger (delvis sentrale antikolinerge som økende søvnighet/bevisstløshet, motorisk uro/myoklone rykninger (NB: Ikke epileptiske kramper), uklarhet, deliriøse symptom (før bevisstløshet)). Morfins aktive metabolitt, morfin-6-glukuronid, utskilles også renalt og har lang halveringstid, vil akkumuleres ved langvarig bruk hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Ingen forutsigbar relasjon mellom blodkonsentrasjon av morfin og analgetisk respons. Minimum effektiv konsentrasjon vil variere, særlig ved tidligere behandling med potente opioidagonister. Risiko for serotonergt syndrom ved samtidig bruk av fentanyl og serotonerge legemidler (SSRI, SNRI, MAO-hemmere). Ved langvarige smerter som ikke skyldes terminal sykdom, skal opioider som regel ikke benyttes.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen