Makrolider bindes til bakterienes ribosomer og hindrer proteinsyntesen. Makrolidene er bakteriostatiske for stafylokokker, men baktericide for streptokokker inkludert S. pneumoniae. Erytromycin var det første makrolidet på det norske markedet og er fortsatt det midlet som forskrives mest. Erfaringsgrunnlaget for bruk av erytromycin er derfor omfattende, mens det er mindre data tilgjengelig for spiramycin, klaritromycin og azitromycin. Midlene har mange felles trekk, men er likevel såpass forskjellige at de har fått noe ulike bruksområder. Særlig azitromycin, men også klaritromycin gir høye konsentrasjoner intracellulært, og disse midlene er derfor særlig anvendelige mot intracellulære mikrober. Midlene forsvinner noe hurtigere enn tetrasykliner fra miljøet og gir moderat økoskygge (se Om bruk av antimikrobielle midler).

Makrolidene virker hovedsaklig på grampositive kokker, men ikke enterokokker. God effekt mot visse mykoplasmaarter, klamydia, Bordetella, Rickettsia og Legionella. Erytromycin er ikke egnet til behandling av infeksjoner med H. influezae, men det foreligger klinisk dokumentasjon av effekt ved bruk av azitromycin og klaritromycin. Resistensutvikling forekommer relativt hyppig, og i de fleste tilfellene er det kryssresistens mellom makrolidene.

Vanlige: Doseavhengige magesmerter som skyldes stimulerende virking på glatt muskulatur i mage/tarm. Dette sees særlig ved bruk av erytromycin. Andre gastrointestinale symptomer som kvalme, oppkast og diaré forekommer også hyppig. Allergiske reaksjoner er sjeldne; de kan variere fra urtikaria til Stevens-Johnsons syndrom. Erfaringsgrunnlaget er lite, men det antas å være full kryssallergi.

Potensielt alvorlige: Alle makrolider, men særlig erytromycin, kan gi EKG‑forandringer inkludert forlenget QT‑intervall, ventrikulær takykardi og torsades de pointes. Effekten er doseavhengig. Hørselstap er rapportert, men sees sannsynligvis først og fremst ved høye doser og bruk over lengre tid. Levertoksisitet som hepatitt, intrahepatisk kolestase, hepatisk nekrose og leversvikt er sjeldne, men kan være fatale. Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, inkl. alvorlige hudreaksjoner som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Pseudomembranøs kolitt (se Om bruk av antimikrobielle midler og Clostridioides difficile enterokolitt). For spiramycin er det rapportert sjeldne tilfeller av hemolytisk anemi hos pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel (se forsiktighetsregler).

Toksisitet for gruppen: Lav akutt toksisitet. Se de ulike virkestoffene. Intravenøs administrering gir økt risiko.

Klinikk for gruppen: Kvalme, kraftige magesmerter og diaré. I sjeldne tilfeller reversibelt hørselstap. Hodepine. Ev. pankreatitt, hallusinasjoner og leverpåvirkning. EKG-forandringer (f.eks. forlenget QT-tid) og arytmier ved store doser. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull sjelden indisert. Symptomatisk behandling.

Erytromycin bør unngås i første trimester, da det er mistanke om økt risiko for kardiovaskulære misdannelser. Liten erfaring med andre makrolider. Se også de enkelte substansene for bruk under graviditet og amming.

Makrolider metaboliseres i leveren via cytokrom P-450 systemet gjennom isoenzymene CYP1A2 og CYP3A4. Makrolidene hemmer disse enzymene, og dermed også metabolismen av andre legemidler som omsettes av dem. Bruk av makrolider innebærer derfor en betydelig risiko for legemiddelinteraksjoner i form av økt konsentrasjon av bl.a. antiepileptika, ciklosporin, ergotamin, metylprednisolon, lovastatin, teofyllin, warfarin og en rekke andre legemidler. Samtidig vil bl.a. rifampicin og rifabutin virke induserende og dermed kunne redusere halveringstiden for bl.a. makrolider. Ved all forskrivning av makrolider må man ha oversikt over øvrig medikasjon og avveie fordeler og ulemper med forskrivningen, samt vurdere ev. dosejustering. Se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Forsiktighet ved nedsatt leverfunksjon. For azitromycin og klaritromycin forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR < 10 mg/min). Pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel (forekommer hos befolkningen i Afrika, rundt Middelhavet og i deler av Asia inkludert Afghanistan, men sjelden hos nordeuropeere) bør ikke få spiramycin. Klaritromycin er muligens porfyrogent.