Bosentan

Bosentan er en ikke-selektiv endotelinreseptorantagonist, men med noe høyere affinitet for ET_A-reseptoren enn for ET_B-reseptoren. Bosentan har i flere studier vist reduksjon i symptomer og bedret fysisk yteevne hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) både av idiopatisk type og assosiert med bindevevssykdom, samt Eisenmenger syndrom.

Biotilgjengeligheten er ca. 50 % ved peroral tilførsel og påvirkes ikke av samtidig matinntak. Metaboliseres i leveren ved CYP2C9 og CYP3A4. En av metabolittene er aktiv. Eliminasjon hovedsakelig via galleutskillelse etter metabolisme. Halveringstiden er 5–8 timer. Induserer CYP2C9, CYP3A4 og muligens CYP2C19.

Behandling av PAH for å forbedre funksjonsnivå og symptomer hos pasienter med WHO funksjonsstatus grad II og III. Effekt er vist ved primær PAH, ved PAH sekundært til sklerodermi uten signifikant interstitiell pulmonal lidelse og ved PAH forbundet med medfødte systemisk-til-pulmonal-shunter og eisenmengerfysiologi. Er også indisert ved systemisk sklerose for å redusere antall nye digitale sår og aktiv sårdannelse.

Voksne og eldre:

Startdose: 62,5 mg 2 ganger daglig.

Vedlikeholdsdose: 125 mg 2 ganger daglig, ev. 250 mg × 2. «Steady state» nås i løpet av 3–5 dager. Kan tas med eller uten mat.

Barn:

10–20 kg: 31,25 mg 2 ganger daglig.

20–40 kg: 62,5 mg 2 ganger daglig.

Behandlingen bør startes og følges opp av lege som har erfaring med behandling av PAH og/eller systemisk sklerose.

Hodepine, rødme, hypotensjon, palpitasjoner, hepatotoksisitet/stigning i leverenzymer, alvorlig leversvikt er rapportert, kløe, væskeretensjon og ødemer, anemi, dyspepsi, kvalme, obstipasjon, rhinitt, munntørrhet, muskelsmerter.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 62,5 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: 2,4 g ga i kliniske studier lette symptomer.

Klinikk: Hypotensjon. Hodepine, svimmelhet, ansiktsrødme og kvalme. Ev. leverpåvirkning. 

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Middels/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Graviditet. Behandling med ciklosporin A.

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet. Behandling av kvinner i fertil alder krever pålitelig prevensjon under og i en måned etter avsluttet behandling, graviditet må utelukkes før oppstart.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Amming anbefales ikke under behandling. Observer barnet for hypotensjon, sedasjon og slapphet.

Behandling er spesialistoppgave. Behandling bør kun startes hvis systemisk systolisk blodtrykk er > 85 mmHg. Selv om det ikke er holdepunkter for «rebound»-effekt ved brå seponering, skal man overveie gradvis dosereduksjon. Doseavhengig, reversibel aminotransferasestigning skjer hos ca 10 %, men stigning i transaminaser sammen med andre tegn på leversvikt eller stigning i bilirubin ≥2 ganger øvre referanseområde tilsier seponering. Kontroll av lever aminotransferasenivåer skal utføres før oppstart, deretter månedlig. Skal ikke brukes sammen med glibenklamid, økt risiko for aminotransferasestigning, svekket hypoglykemisk effekt. Behandling av kvinner i fertil alder: se Graviditet og amming.

Ved behandling av PAH anbefales det nå om nødvendig å kombinere ET-reseptorantagonist med prostasyklinderivat og/eller fosfodiesterase 5-hemmer.