Øyvind Melien, Odd Helge Gilja, Dan Atar, Erik Taubøll
Behov for tilpasning av legemiddeldosering ved hjertesykdommer er hovedsakelig knyttet til hjertesviktsyndromet, og for den hyppige ko-morbiditet nyresvikt.
Ved hjertesvikt skjer betydelige patofysiologiske forandringer i sirkulasjon og organfunksjon i hud, nyrer, lever og tarm med konsekvenser for farmakokinetikk og vevsfølsomhet for legemidler og derved dosetilpasningsbehov.
Øyvind Melien, Odd Helge Gilja, Dan Atar, Erik Taubøll
Viktige årsaker til forsinket eller redusert absorpsjon er nedsatt mesenterial blodgjennomstrømning og nedsatt intestinal motilitet. I begge tilfeller skyldes dette økt sympatisk tonus. Samtidig bruk av opioider vil forsterke disse forandringene. I tillegg kan ødem i intestinalmukosa forsinke absorpsjonen. Forsinket absorpsjon med opptil 1–2 timer er beskrevet for analgetika, antiarytmika og diuretika gitt peroralt. Parenteral administrasjon bør derfor velges hvis rask effekt ønskes. Absorpsjon er også avhengig av molekylenes ulike egenskaper som kan gjøre seg gjeldende innen samme stoffgruppe; eksempelvis er absorpsjon av sløyfediuretikum bumetanid bedre og mindre påvirkelig av disse forandringene enn absorpsjon av furosemid.
Ved hjertesvikt er det dårlig blodgjennomstrømning i hud og muskler sammenlignet med hjerte, hjerne og andre vitalt perfunderte organer. Et forsinket opptak i disse vev fører til forsinket distribusjon og en høyere plasmakonsentrasjon initialt. Det er f.eks. funnet 25–40 % reduksjon av distribusjonsvolumet for lidokain, disopyramid og prokainamid ved hjertesvikt. Da det lavere distribusjonsvolumet fører til høyere initiale konsentrasjoner i plasma og i godt perfundert vev, bør startdosen som konsekvens reduseres. Samtidig kan det være nedsatt hepatisk eller renal eliminasjon. Vedlikeholdsdose bør derfor i mange tilfeller også reduseres.
Øyvind Melien, Odd Helge Gilja, Dan Atar, Erik Taubøll
Myokards irritabilitet og vulnerabilitet er økt etter myokardinfarkt. Dette forsterker den proarytmiske effekt av klasse I antiarytmika, teofyllin, levodopa, adrenerge beta-2-agonister og trisykliske antidepressiva.
Myokards kontraktilitet, som er en viktig parameter ved hjertesvikt, kan bli ytterligere kompromittert av disopyramid, adrenerge betablokkere og de fleste kalsiumantagonister (unntatt de mest karselektive).
Manifestering eller forverring av sviktsymptomer kan skje ved bruk av
En spesiell plass innen emnet «legemiddeldosering ved hjertesvikt» inntar de legemidler som samlet representerer den moderne, komplekse behandling rettet mot hjertesvikt. Man har de siste årene gjort en tydelig forskjell mellom hjertesvikt med redusert pumpefunksjon, forkortet som HFrEF, og hjertesvikt med bevart pumpefunksjon (HFpEF). Definisjonen beror på måling av venstre ventrikkels utdrivingsfraksjon (EF; ejection fraction), der en EF<40% klassifiseres som HFrEF («reduced») og en EF>50% som HFpEF («preserved)». Imellom disse ligger de pasienter som har HFmrEF («mildly reduced»).
Denne forskjell er viktig, da det bare finnes meget begrensede legemidler som er indisert for HFpEF pasienter. Disse omfatter først og fremst de 2 SGLT2-hemmere empagliflozin og dapagliflozin, samt aldosteronantagonister (mineralokortikoidreseptor antagonister).
På den andre siden har man som nevnt komplekse terapeutiske algoritmer for behandling av HFrEF pasienter. Mens man tidligere har anbefalt langsom opptitrering av hjertesviktsmedisiner, typisk over 3 måneder, har de nyeste European Society of Cardiology (ESC) retningslinjer lagt opp til at man kan forkorte opptitreringen hos pasienter uten hypotensjon til 2-4 uker. Tabell 3 viser typiske start- og måldoseringer av de vanligste hjertesviktsmedisiner for HFrEF. Se G4.8.3 Tab. 3: Legemiddeldosering ved hjertesvikt: Vanlige legemidler brukt som hjertesviktbehandling med henholdsvis startdoser og måldosering.
Øyvind Melien, Odd Helge Gilja, Dan Atar, Erik Taubøll
Pasienter med atrieflimmer har i de fleste tilfeller langvarig indikasjon for antikoagulasjonsbehandling, for å forebygge emboliske hjerneslag og systemiske embolier. De eneste atrieflimmer pasienter som ikke har denne indikasjon er de såkalte «lone fibrillators», altså yngre pasienter uten noen bakenforeliggende strukturelle forandringer i hjertet.
DOAK, også kalt NOAK, er et eksempel på farmaka der kunnskap om mulige legemiddelinteraksjoner er svært viktig. Dette for å forhindre økte eller for lave konsentrasjoner av legemiddelet, som enten kan medføre økt blødningsfare, eller for lav beskyttelse mot tromboemboliske hendelser. I motsetning til warfarinbehandling (vitamin K antagonister så som marevan), der INR måling kan dokumentere ønsket effekt av legemiddelet, finnes det for alle praktiske rutineforhold ikke en virknings-monitoreringsmulighet for DOAK. I lys av disse forhold er interaksjonene mellom ulike legemidler og DOAK en hyppig klinisk problemstilling.
En arbeidsgruppe under EHRA/ESC (European Heart Rhythm Association / European Society of Cardiology) har utgitt en praktisk veiledning for bruken av DOAKs i klinisk praksis. Se Tabell 4: Utvalgte legemiddelinteraksjoner ved bruk av DOAK ved indikasjon atrieflimmer, (gjengitt med tillatelse fra EHRA/ESC) som viser noen interaksjonsproblemer for de kjente fire DOAKs, med estimat for effekten av interaksjonen.
Et like viktig aspekt er knyttet til redusert nyrefunksjon og bruk av DOAKene, se Tabell 5: DOAK ved nedsatt nyrefunksjon: Praktiske doseringsråd, (gjengitt med tillatelse fra EHRA/ESC). En anbefaler å monitorere nyrefunksjonen jevnlig, særlig hos eldre pasienter der en fysiologisk nedsettelse av nyrefunksjonen alltid må påregnes. Ettersom atrieflimmer er en sykdom hovedsakelig hos de eldre i samfunnet, er disse tiltak viktige. Også her er målet å unngå akkumulerte konsentrasjoner av antikoagulantia og dermed risiko for blødningskomplikasjoner.
Øyvind Melien, Odd Helge Gilja, Dan Atar, Erik Taubøll
Ansvarsfraskrivelse:
Informasjonen i dette kapitlet er basert på tilgjengelig dokumentasjon fra en rekke kilder. Den kan i noen tilfeller avvike fra den informasjonen som gis av legemiddelprodusentene, inklusive teksten i godkjente preparatomtaler. Dette kan også gjelde i tilfeller der bruk er angitt som kontraindisert fra legemiddelprodusentenes side.
| Startdose (mg) | Måldose (mg) |
|---|---|---|
ACE-hemmere |
|
|
2,5 × 2 | 10–20 × 2 | |
6,25 × 3 | 50 × 3 | |
2,5–5,0 × 1 | 20–35 × 1 | |
2,5 × 1 | 5 × 2 | |
Trandolapril | 0,5 × 1 | 4 × 1 |
Angiotensinreseptorblokkere (ARB) |
|
|
4 eller 8 × 1 | 32 × 1 | |
40 × 2 | 160 × 2 | |
50 × 1 | 150 × 1 | |
Aldosteronantagonister |
|
|
25 × 1 | 50 × 1 | |
25 × 1 | 25–50 × 1 | |
Betaadrenerge reseptorblokkere |
|
|
1,25 × 1 | 10 × 1 | |
3,125 × 2 | 25–50 × 2 | |
Metoprolol-succinat (CR/XL/Zok) | 12,5/25 × 1 | 200 × 1 |
ARNi (angiotensin-reseptorblokkere-og-neprilysin-inhibitorer) | ||
Sakubitril-Valsartan | 24,3 /25,7 x 2 | 97/103 x 2 |
SGLT2-hemmere | ||
Dapagliflozin | 10 x 1 | 10 x 1 |
Empagliflozin | 10 x 1 | 10 x 1 |
Retningslinje for European Society of Cardiology (ESC) 20231 for opptitrering av behandling mot hjertesvikt eksemplifisert med sentrale legemidler gjengitt med tillatelse fra ESC.
1 McDonagh T, Metro M, Adamo M et al.: ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3627-3639. doi: 10.1093/eurheartj/ehad195. Erratum in: Eur Heart J. 2024 Jan 1;45(1):53. doi: 10.1093/eurheartj/ehad613. PMID: 37622666.