1. Legemiddeløkonomi dreier seg ikke om å spare penger, men om å bruke knappe ressurser slik at pasienter og samfunn får mest mulig helse for pengene
2. God legemiddeløkonomi handler ikke bare om legemiddelpris, men om behandlingseffekt og total behandlingskostnad
3. Det er tvilsom økonomi å forskrive legemidler uten dokumentert effekt.
4. Velg det billigste av flere legemidler som har samme behandlingseffekt.
5. Vurdér både kostnad og nytte når det finnes flere legemidler for samme tilstand. Dersom man velger et dyrere legemiddel, bør det også være mer effektivt.
6. Ved førstegangsforskrivning ved kroniske sykdommer bør det overveies å velge en mindre startpakning i tilfelle langtidsbehandling ikke gjennomføres.
7. Ressurser har alltid en alternativ anvendelse. Dersom det brukes ressurser på én pasient, blir det tilsvarende mindre ressurser for en annen pasient.

På verdensbasis ble det omsatt legemidler for ca. 980 milliarder dollar i 2014, mens tallet for Norge var 22 milliarder kroner. Det utgjør i størrelsesorden 6 % av Norges helsetjenesteutgifter justert for merverdiavgift. Denne andelen er lavere enn i de fleste andre industriland, men det er likevel god grunn til å vurdere legemiddelbruken kritisk. I mange land, herunder Norge, er helseøkonomi tatt i bruk for å vurdere om legemidler skal finansieres over offentlige budsjetter. Men hva er økonomisk teori? Mange tror at faget handler om budsjettdisiplin, men økonomisk teori dreier seg ikke om sparing og i liten grad om penger. Økonomisk teori dreier seg først og fremst om å få mest mulig nytte, herunder helse, fra knappe ressurser. Når økonomisk teori anvendes på helsevesenet, kaller man disiplinen helseøkonomi.

Helseøkonomi belyser grovt sett to hovedområder:

1. Finansiering, organisering og bruk av økonomiske incentiver og
2. Prioritering og økonomisk evaluering av behandlingsalternativer.

Innenfor legemiddelområdet er det først og fremst det sistnevnte som er aktuelt, men økonomiske teorier om finansiering og konkurranse har stått sentralt når myndighetene de senere år har gjennomført store endringer i det norske apotekmarkedet.

Leger og andre helsearbeidere møter ofte økonomiske analyser og resonnementer fra legemiddelindustri eller myndigheter som ønsker å påvirke bruken av legemidler. Dette kapitlet har til hensikt å gi en enkel innføring i legemiddeløkonomi.

1. Del 1 gir bakgrunnen for at økonomisk evaluering kan være et nyttig redskap.
2. Del 2 omtaler det norske legemiddelmarkedet.
3. Del 3 drøfter sammenhengen mellom helsevesenets målsetting og økonomiske analyser.
4. Del 4 beskriver ulike typer økonomiske analyser.
5. Del 5 gir konkrete eksempler på hvordan økonomisk evaluering kan benyttes som grunnlag for valg av legemidler.
6. Del 6 omtaler reguleringen av legemiddelmarkedet.
7. Del 7 omtaler forholdene i andre land.
8. Del 8 avslutter med å drøfte usikkerheten i legemiddeløkonomiske analyser.

I en fri markedsøkonomi styres produksjonen av produsentenes ønske om å skape størst mulig overskudd («profitt») mens konsumentene styres av sitt ønske om størst mulig nytte av sitt forbruk. Økonomisk teori har vist at når produksjon og forbruk av varer og tjenester overlates til det frie marked, oppnår man optimal produksjon og forbruk gitt at visse strenge forutsetninger er oppfylt. Erfaringen tilsier at de land som velger en markedsøkonomi, i det lange løp får en høyere levestandard enn de som velger andre økonomiske modeller. Markedet alene er imidlertid ute av stand til å løse to viktige problemer: 1. Produksjon av visse typer tjenester (forsvar, rettsvesen mv.). 2. En rimelig fordeling av varer og tjenester blant samfunnets medlemmer. De fleste av oss ønsker at alle skal ha et visst minimum av levestandard, og dette oppnås ikke gjennom markedsløsninger. Alle samfunn gjør derfor offentlige inngrep for å sikre større rettferdighet i fordelingen av varer og tjenester. Eksempelvis kreves det inn skatter og avgifter som finansierer offentlig produksjon av tjenester eller overføres til «trengende» i form av kontantbidrag som legemiddeltilskudd, sykepenger, trygder, sosialbidrag, etc.

En del land, bl.a. USA, rasjonerer helsetjenester ved hjelp av pris og egenbetaling. Når man velger å tilby helsetjenester, herunder legemidler, tilnærmet «gratis» (ca. 15 % av Norges helsekostnader dekkes av egenandeler), blir etterspørselen ikke begrenset av pris. Da får samfunnet behov for andre rasjoneringsmekanismer, og kø er den mest brukte. Legemidler kan imidlertid ikke rasjoneres med kø. Myndighetenes styringsredskaper er derfor egenbetaling, begrensning i utvalget av legemidler med offentlig refusjon (blåreseptordning, individuell refusjon mv.) og begrensning i indikasjonsområdet. Legemiddeløkonomi og økonomisk evaluering er hjelpemiddel for myndighetene i bruken av disse tre styringsinstrumentene. Slik bruk av økonomisk evaluering er ikke enestående. På mange områder der markedet er satt ut av spill (samferdsel, miljøvern etc.) brukes økonomisk evaluering som hjelpemiddel i prioritering mellom prosjekter som konkurrerer om knappe ressurser. Det er ikke mulig å finansiere alle gode tiltak, og samfunnet må prioritere. Enkelt sagt er hensikten med økonomisk evaluering av offentlige tiltak å få vite hvor mye nytte ulike tiltak skaper for den enkelte og samfunnet, og hvor mye tiltakene koster. Når slike beregninger er gjort, vil man velge de tiltakene som gir størst nytte i forhold til kostnadene. Dette prinsippet er nedfelt eksplisitt i pasientrettighetsloven der det heter at pasientens rett til behandling bare gjelder når kostnadene står i et rimelig forhold til effekten.

Totalomsetningen av legemidler til human bruk var ca. 22 milliarder kroner i 2014 tilsvarende ca. 6 % av helsetjenestens totale kostnader. Kostnadene har vært nokså konstante fra 2004, men steg noe i 2014. Det norske markedet forsynes av noen store og en rekke mindre legemiddelprodusenter. De fem største har 32 % av den totale legemiddelomsetningen, mens den største norske produsenten ligger på 14. plass med 2,3 % av omsetningen. Norge hadde i 2015 800 apotek som er nesten dobbelt så mange som i 2002 da apotekmarkedet ble liberalisert. Det er tre store legemiddelgrossister i Norge, og disse har krysseierskap med apotekkjedene. Kjedeapotekene utgjorde i 2015 80 % av alle apotek, sykehusapotekene 4 % mens uavhengige apotek utgjorde 16 %. På kjøpersiden dominerer staten ved å finansiere 47 % av kostnadene gjennom blåreseptordningen og 24 % gjennom sykehusene. 29 % dekkes av pasientene (egenandeler og legemidler uten resept eller på hvit resept).

Økonomisk evaluering er et hjelpemiddel for å oppnå mest mulig nytte eller velferd med begrensede ressurser (budsjetter). I helseøkonomiske analyser antar man oftest at helsevesenets målsetting er å gi befolkningen flest mulig leveår, ev. kombinert med best mulig livskvalitet. Ofte blir dette operasjonalisert i form av kvalitetsjusterte leveår (se avsnittet Typer økonomisk evaluering). Måling av nytte ved økonomiske analyser blir da et spørsmål om å måle leveår og livskvalitet. I noen tilfeller uttrykker man nytten av behandlingen i form av naturlige helsemål som f.eks. unngåtte brudd eller redusert blodtrykk.

Det finnes flere typer økonomiske analyser, se tabellen Hovedtyper av helseøkonomiske analyser. De atskiller seg først og fremst mht. hvordan man måler nytten av behandlingen. I det følgende brukes engelske termer, delvis fordi disse er mer entydige og delvis fordi enkelte begrep savner gode norske oversettelser.

I såkalte cost-of-illness-analyser (CIA) estimerer man behandlingskostnader («direkte kostnader») og arbeidsfravær/produksjonstap («indirekte kostnader») ved en bestemt sykdom. Slike estimater har imidlertid ingen plass i prioritering av medisinsk behandling fordi de ikke trekker inn nytten av behandlingen. Cost-of-illness-analyser blir i blant brukt i markedsføringen av legemidler fordi noen feilaktig tror at høye sykdomskostnader i seg selv er en grunn til å prioritere behandling.

I cost-effectiveness-analyser (CEA) tallfester man merkostnaden og mereffekten ved én behandling i forhold til en annen behandling. Ved CEA måles effekten i naturlige enheter så som vunne leveår, oppdagete krefttilfeller, unngåtte hjerneslag, symptomfrie uker, unngåtte lårhalsbrudd etc. Man beregner så merkostnad i forhold til mereffekt. Dette kostnad-effekt-forholdet (engelsk: incremental cost-effectiveness ratio - ICER) uttrykkes typisk som kostnad per vunne leveår. Dersom man vil prioritere mellom ulike behandlinger som alle har vunne leveår som nytte, rangerer man tiltakene etter stigende kostnad-effekt-forhold. Jo lavere kostnad per vunnet leveår, jo høyere prioritet.

I prinsippet velger man ut tiltak etter denne prioriteringslisten til det disponible budsjett er oppbrukt. I praksis lar dette seg imidlertid ikke gjøre fordi bare et fåtall av legemidler og annen behandling er blitt evaluert i økonomiske analyser. I stedet setter man en pragmatisk grense for hva man anser som «kostnadseffektive» behandlinger (se nedenfor).

Kostnadseffektivitet

Pasientenrettighetslovens paragraf 2-1 anfører at «Retten (til helsehjelp) gjelder bare dersom pasienten kan ha forventet nytte av helsehjelpen, og kostnadene står i rimelig forhold til tiltakets effekt». Økonomer bruker gjerne uttrykket kostnadseffektiv om legemidler og tiltak som fyller det siste kriteriet. Spørsmålet blir da hvor mye samfunnet skal være villig til å betale for gode leveår.

Helsedirektoratets retningslinjer for økonomisk evaluering av helsetiltak antyder at man kan ha 588 000 kroner som en grense for verdien av gode leveår. Norheimutvalgets innstilling om prioriteringer i helsetjenesten (NOU 2014-12) foreslo i 2014 en mer fleksibel grense avhengig av tilstandens alvorlighetsgrad, men 1 million kroner per godt leveår ble satt som øvre grense. Den engelske helseøkonomen Carl Claxton har gjort beregninger for hvor grensen bør settes ut fra hva man taper i helse på eksisterende tiltak ved å innføre nye. Hans beregninger tilsier en grense på mindre enn 588.000 kroner, men beregningene er svært usikre.

Det er bred enighet om at tilstandens alvorlighetsgrad skal tillegges vekt ved siden av forholdet mellom kostnad og effekt. Det finnes imidlertid ingen enighet om hvordan alvorlighet skal måles. Nordheimutvalget har foreslått helsetap over livsløpet som kriterium for alvorlighet, men dette kriteriet er omstridt.

Dersom myndighetene vil basere refusjonspolitikken på økonomisk evaluering, ville det bety at f.eks. et osteoporosemiddel ville komme på blåreseptlisten dersom kostnaden per vunnet leveår var 75 000 kroner, mens et annet med kostnad på 800 000 kroner ikke ville få refusjon. Det kan være av interesse å registrere at mens offentlige myndigheter oftest er tilbakeholdne med å finansiere medisinsk behandling der kostnadene er mer enn 500 000 kroner per vunnet leveår, er betalingsviljen for livreddende tiltak høyere på samferdselssektoren.

I cost-effectiveness-analyser er vunne leveår det vanligste nyttemål. En rekke legemidler har imidlertid effekt på livslengde såvel som på livskvalitet, mens andre utelukkende har effekt på livskvalitet. Da er det ikke lenger rimelig å bruke leveår alene som nyttemål. I 1970-årene ble det derfor utviklet et nyttemål – såkalte kvalitetsjusterte leveår – som kan fange opp effekter på såvel livskvalitet (smerte, kvalme, angst etc.) som leveår. I engelsk språkbruk kalles nyttemålet Quality Adjusted Life Years – QALYs. Når QALYs brukes som nyttemål, kalles analysen cost-utility-analyser (CUA). Når uttrykket utility brukes, er det fordi metoden ideelt sett skal fange opp personers preferanser eller nyttevurderinger som kalles utility i engelsk fagspråk.

I cost-benefit-analyser (CBA) måler man nytten i en pengemessig (monetær) enhet. Verdien av å vinne et leveår, unngå et hjerteinfarkt eller beholde synet får en prislapp. Dersom den monetære verdien av en helsegevinst overstiger kostnaden forbundet med å oppnå gevinsten, tilsier analysen at tiltaket bør gjennomføres; i motsatt fall ikke. Fra et teoretisk økonomisk synspunkt har cost-benefit-analyser fordeler fremfor de øvrige analyseformene. Ideelt sett skal de fange opp alle konsekvenser av en beslutning. Problemet med cost-benefit-analyser på helsesektoren er imidlertid verdsettingen av liv og helse. Mens man lett kan verdsette konsumgoder gjennom betalingsvilje, er dette nærmest umulig for helseforbedringer fordi det ikke finnes et marked for slike. Foreløpig har cost-benefit-analyser fått liten anvendelse på helsesektoren. En annen sak er at uttrykket «cost-benefit» ofte blir brukt feilaktig i artikler der forfatterne drøfter noe som har med økonomi og helse å gjøre.

Behandling av artrose Artrose er hyppig forekommende, og legemiddelbehandling ofte aktuell. Paracetamol er mye brukt som førstevalgsmiddel, og er trolig meget kostnadseffektivt selv om gode analyser av dette mangler. Tradisjonelle NSAID er også mye brukt. Det finnes ingen overbevisende dokumentasjon for at ett NSAID er mer kostnadseffektivt enn andre, og valg av NSAID kan gjøres etter andre kriterier. Selektive COX-2-hemmere har trolig lavere risiko for ulcuskomplikasjoner enn NSAID, men de har også høyere pris. Flere internasjonale studier tyder på at selektive COX-2-hemmere bare er kostnadseffektive hos pasienter som har særlig høy risiko for ulcuskomplikasjoner. Det vil f.eks. gjelde pasienter over 60–70-årsalder, pasienter med tidligere ulcussykdom eller pasienter som bruker glukokortikoider. Legemiddelverket innførte på bestemte vilkår blåreseptrefusjon for COX-2-hemmeren etorikoksib i 2012.

Behandling av osteoporose Osteoporose er en tilstand med redusert beintetthet og økt risiko for knokkelbrudd, særlig i ryggvirvler, hofte og underarm. Vitamin D og kalsium er basisbehandling, men de siste 15 år har en rekke nye legemidler fått markedsføringstillatelse. Det mest anvendte legemiddel i Norge er alendronat. Originalpreparatet Fosamax^® kostet ca. 4000 kroner per pasient per år da legemidlet hadde patent, og på basis av cost-utility-analyser, se tabellen Hovedtyper av helseøkonomiske analyser, var refusjon begrenset til pasienter med etablert osteoporose (lav beintetthet og i tillegg gjennomgått knokkelbrudd). Da Fosamax^® mistet patentet, kom trinnprisreglene til anvendelse og alendronat ble gjort til foretrukket legemiddel ved osteoporose. Kunnskapssenteret publiserte i 2010 analyser som viste at alendronat er kostnadseffektivt i langt bredere pasientgrupper enn tidligere fordi prisen nå er bare ca. 800 kroner per pasient per år, og refusjonsreglene ble på det grunnlag utvidet til å gjelde langt bredere pasientgrupper.

Ipilimumab ved føflekkreft Helsedirektoratet publiserte våren 2012 retningslinjer for behandling av bl.a. føflekkreft med spredning. Det biologiske legemidlet ipilimumab inngikk ikke i retningslinjene. Helsedirektoratet anslo at den høye prisen på legemidlet ikke gjorde behandlingen kostnadseffektiv. Retningslinjene var omstridte, og Helse- og omsorgsdepartement omgjorde i praksis retningslinjene ved å finansiere ipilimumab i en norsk klinisk undersøkelse. Resultatene av undersøkelsen er foreløpig ikke publisert (2015).

Orphan drugs og personalized medicine Europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) har definert legemidler for sykdommer med færre enn 5 tilfeller per 10 000 innbyggere som orphan drugs. Det er innført ulike typer incentiver for at legemidler skal bli utviklet også for denne type pasienter. Stadig flere orphan drugs kommer på markedet, og en del av dem er svært kostbare. Enzymerstatninger for medfødte enzymmangler koster typisk 2–10 millioner kroner per pasient per år. Med slike priser vil legemidlene aldri være kostnadseffektive etter vanlige kriterier. Når «personlized medicine» etter hvert blir en realitet, vil dette ytterligere øke utfordringen fordi mange av de nye behandlingene trolig vil få status som orphan treatment. Sjeldne sykdommer er selvsagt sjeldne, men antall personer med sjeldne sykdommer er ganske betydelig.

Nasjonalt råd for prioritering i helse- og omsorgstjenesten (tidligere Rådet for Kvalitet og Prioritering) er et utvalg med ca. 20 medlemmer fra blant annet den sentrale helseforvaltning, regionale helseforetak, kommuner og pasientorganisasjoner. Rådet gir anbefalinger om prioritering i helsetjenesten. Fordi rådet har direktørene i de regionale helseforetak som medlemmer, vil anbefalingene lettere bli etterfulgt. Rådet har flere ganger vurdert om helsemyndighetene bør være villige til å betale mer for helseforbedringer når sykdommen er sjelden. Foreløpig har konklusjonen vært nokså negativ. Norsk forskning gir liten støtte til påstanden om at befolkningen tillegger helseforbedringer større vekt når sykdommen er sjelden.

Av mange grunner fungerer ikke markedet for legemidler som et fritt marked. For det første blir det meste av kostnadene dekket av offentlige eller private forsikringsordninger (tredjepartsfinansiering). For det andre er det oftest legen og ikke forbrukeren som velger legemiddel. For det tredje har pasienten liten reell mulighet til å vurdere legemidlenes effekt. Alle disse forhold har foranlediget sterk offentlig regulering av legemiddelmarkedet: offentlig godkjenning av legemidler, godkjenning for å drive apotek, prisregulering mv.

Fra slutten av 1990-tallet har norske myndigheter iverksatt en rekke tiltak basert på økonomiske resonnementer: mer restriktive refusjonsregler, nye regler for individuell refusjonssøknad, referanseprissystem, indeksprissystem, trinnprissystem, nye regler for prisfastsettelse for patenterte legemidler, friere etablering av apotek, flere grossister mv. Legemiddelmarkedet er imidlertid meget komplisert med leger, apotek, grossister og legemiddelprodusenter som viktigste aktører i tillegg til staten selv. Kompleksiteten gjør det vanskelig å forutsi alle effekter av inngrep i markedet, og de administrative kostnadene kan bli betydelige. Det var et klart ønske å få mer konkurranse i markedet ved å bringe inn kommersielle apotekaktører som er vant til konkurranse. Det er liten tvil om at de internasjonale apotekkjedene har bragt kommersielle aspekter mer i forgrunnen i apotekmarkedet, men reguleringen av det norske markedet har trolig bidratt til at Norge har høyere priser på generisk legemidler enn Danmark og Sverige. Prisene på originalpreparater er derimot lavere i Norge enn i de fleste andre industriland fordi Legemiddelverket fastsetter prisen på originalpreparater noe lavere enn gjennomsnittet av prisene i de 9 europeiske land man sammenligner med (Sverige, Finland, Danmark, Tyskland, Storbritannia, Nederland, Østerrike, Belgia og Irland).

Legemidler som brukes i sykehus eller administreres i sykehus (for eksempel infusjon i poliklinikk) finansieres av helseforetakene, og Legemiddelinnkjøpssamarbeidet LIS oppnår gjennom en anbudsordning rabatter i forhold til godkjente maksimalpriser. (Se Sykehusinnkjøp, Divisjon legemidler). Takket være slike anbud har Norge i 2015 lavere priser på biologiske legemidler mot inflammatorisk tarm- og leddsykdommer enn de aller fleste andre land. I 2014 fikk Remicade^® (infliksimab) en konkurrent i det biotilsvarende legemiddelet Remsima^® (biotilsvarende infliksimab). Remsima^® vant anbudet for biologiske legemidler for 2015, og helseforetakene betaler nå en pris som er ca 70% lavere en godkjent maksimalpris for Remicade^®. LIS anslår at legemiddelkostnadene totalt sett ble ca. halvannen milliard kroner lavere gjennom anbudsordningen enn de ville ha vært med godkjent maksimalpris.

Når myndighetene innfører økonomisk evaluering som hjelpemiddel i legemiddelpolitikken, gir det implisitt et signal til legemiddelfirmaene om å prise nye legemidler så høyt at kostnaden per vunnet (godt) leveår nærmer seg grensen for hva myndighetene er villig til å betale. Legemiddelfirmaene oppnår størst overskudd dersom de kan variere prisen fra land til land etter deres betalingsvilje. Det samme skjer dersom legemiddelprisen kan variere fra indikasjon til indikasjon. Dersom et kreftlegemiddel gir større leveårsgevinst ved brystkreft enn ved lungekreft, vil det være i produsentens interesse å prise høyere ved brystkreftbehandling enn ved lungekreftbehandling. De senere år har legemiddelfirmaer i Norge og andre land ønsket å få «patient access schemes» som nettopp innebærer at legemiddelprisene varierer etter land og indikasjon. Det finnes mange slike ordninger, men typisk innebærer de kontrakter som er unntatt fra offentlighet og kompliserte kontrollordninger. Patient access schemes er omdiskuterte, men de vil trolig bli mer vanlige også i Norge i årene fremover.

Det er pasienten som bestemmer type og mengde av reseptfrie legemidler. Når det gjelder reseptbelagte legemidler, er det legen som bestemmer, men prinsippet om pasientautonomi tilsier at pasienten skal være involvert i den grad denne ønsker dette (shared decision making: «no decision about me without me»). Ønsket om en gunstig effekt er naturligvis dominerende når det gjelder legemiddelbruk. Den store variasjonen i forbruk både nasjonalt og internasjonalt kan ikke alene forklares med variasjon i sykdom og helse, og andre forklaringer må trekkes inn for å forstå forbruket. Det ligger utenfor rammen av dette kapitlet å gå inn på alle de faktorer som forklarer variasjonen, men det er likevel klart at priser og økonomiske incentiver påvirker forbruket av legemidler. Her vil vi svare på to spørsmål:

For det første: Påvirkes pasienter av legemiddelpriser? Ikke overraskende er det bred enighet om at så er tilfelle, men etterspørselen er det man kaller uelastisk. Det vil si at om man øker prisen med 1 %, reduseres etterspørselen med mindre enn 1 %. Det er et tegn på at legemidler, som andre helsetjenester, oppfattes som nødvendighetsgoder. Innenfor gruppen biologiske legemidler for kreftsykdommer eller revmatiske sykdommer, koster ett års behandling i størrelsesorden 50 000 til 500 000 kroner. Det sier seg selv at få pasienter kan betale en slik pris, og at forbruket er prissensitivt.

For det andre: Virker prismekanismen mest på det «unødvendige» forbruket? Den eneste større randomiserte studie på effekt av egenandeler, den såkalte RAND-studien, ble utført i USA på 1990-tallet. Denne viste at økte egenandeler på legemidler reduserte forbruket, men ikke bare «unødvendig» forbruk. RAND-studien viste en særlig uheldig effekt på psykiatriområdet. Egenandeler reduserte forbruket av psykofarmaka, men dette medførte økt forbruk av sykehustjenester som kostet langt mer enn legemiddelbesparelsene.

Det er således god grunn til å evaluere effekten av egenandeler (og andre legemiddelpolitiske tiltak). En norsk undersøkelse har vist at blåreseptordningen er i stand til å hindre sosiale gradienter i legemiddelforbruket, men det finnes viktige unntak. Forbruket av langtidsvirkende insuliner, som tidligere var på individuell refusjon, var dobbelt så høyt blant pasienter med høy inntekt og utdanning som blant dem med lav inntekt og utdanning, og da var insulinbruk på hvit resept ikke tatt med i analysen.

Helsepolitikken er preget av stor og tildels uforklarlig variasjon mellom landene. Legemiddelområdet er intet unntak. I en studie av legemiddelpolitikken i 17 land fant man at bare fire land (Ungarn, Irland, Sveits og Storbritannia) ikke hadde prisregulering. Alle land unntatt Spania brukte økonomisk evaluering i legemiddelpolitikken. Alle industriland har egenandeler for legemidler med offentlig finansiering, men den praktiske utforming varierer. En kombinasjon av fast prosentvis egenandel med et tak er vanlig, mens noen land har avtagende prosentvis egenandel med økende årlig kostnad.

Legemiddelkostnadene varierte også betydelig. OECD Health Data viser at legemidler utgjør den høyeste andel av totale helsetjenestekostnader i Ungarn (33 %) mens andelen er lavest i Norge (7 %) (Se www.oecd.org). På tross av at legemiddelkostnadene er lave både absolutt og relativt i Norge, er forbruket økende når man måler i DDD (definerte døgndoser). I perioden 2001–2011 økte DDD-forbruket med 1,1–7,7 % årlig.

En legemiddeløkonomisk analyse kan aldri bli bedre enn de grunnlagsdata den er bygget på. Alle som selv har laget analyser, oppdager at mangel på sikre effektestimater er et hovedproblem. Det er også usikkerhet knyttet til alle de økonomispesifikke redskaper man benytter i analysene: kostnadsberegningen, livskvalitetsmålingen, estimering av produksjonstap ved sykefravær, diskontering av fremtidige kostnader og helsegevinster. Imidlertid er disse typer usikkerhet nesten alltid mindre viktige enn usikkerheten ved helsegevinstenes størrelse. Det skyldes bl.a. at mange legemidler mot kroniske sykdommer (f.eks. hypertensjon, hyperlipidemi, osteoporose) er testet ut med effekt mot blodtrykk eller beintetthet (såkalte surrogat-endepunkt) i stedet for kliniske endepunkt (hjerteinfarkt eller beinbrudd). Et annet problem er at de kliniske studier sjelden varer i mer enn 2–3 år. I klinisk praksis kan pasientene bruke legemidler for kroniske sykdommer i mange år uten at vi har kliniske studier som kan si noe om langtidseffekten. I legemiddeløkonomiske analyser gjøres all usikkerheten eksplisitt, og det kan få slike analyser til å fremstå som mer usikre enn annen medisinsk forskning. Det er verdt å legge merke til at denne type usikkerhet ikke er særegen for økonomisk evaluering, men i like høy grad er til stede når myndighetene godkjenner legemidlene, eller når legene forskriver dem.

• Olsen JA. Helseøkonomi: Effektivitet og rettferdighet. Cappelen Akademisk, Oslo 2006. (En enkel og grei innføring på norsk for den som vil skaffe seg oversikt over feltet, men ikke har tenkt å gjøre egne analyser.)
• Drummond MF, Schulpher M, Torrance GW, O'Brien B, Stoddard A. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes, third ed. Oxford Medical Publications 2005 (Gir langt flere detaljer, men oppfattes som tunglest av ikke-økonomer.)

Faglige retningslinjer og veiledere fra Helsedirektoratet. Se www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/sider/default.aspx?kategori=Nasjonale+faglige+retningslinjer

• Økonomisk evaluering av helsetiltak - en veileder. IS-1985. Helsedirektoratet november 2012

Andre retningslinjer og veiledere

• Veileder i samfunnsøkonomiske analyser. Finansdepartementet 2005. (Er under revisjon, jfr. NOU 2012: 16 Samfunnsøkonomiske analyser, se http://www.regjeringen.no/nb/dep/fin/dok/nouer/2012/nou-2012-16.html?id=700821
• Veileder i samfunnsøkonomiske analyser. Direktoratet for økonomistyring 2014 (se http://dfo.no/no/Styring/Samfunnsokonomisk-analyse/)
• Retningslinjer for legemiddeløkonomiske analyser. Statens legemiddelverk 2012. (Se https://legemiddelverket.no/refusjon-og-pris/soknad-om-refusjon/retningslinjer-for-legemiddelokonomiske-analyser)

Utvikling av nye legemidler har medført at vi har fått mange behandlingsalternativer som bidrar til økt livskvalitet. Som en konsekvens av dette har legemiddelforbruket i Norge økt jevnt i de senere årene. Samtidig har det vokst frem en oppmerksomhet om hva som skjer med legemidler i miljøet, og vi har tatt inn over oss at det er viktig å tilpasse vår aktivitet slik at miljøet ikke tar skade. Legemidler kan være en potensiell miljørisiko etter at de har forlatt kroppen og havnet i naturens kretsløp. I tillegg kan både produksjon og dårlige rutiner for destruksjon av legemidler føre til uheldige effekter i naturen (se også neste avsnitt om hvordan legemidler havner i miljøet).

I de senere årene er det kommet stadig flere vitenskapelige rapporter om funn av legemidler i miljøet. Mange av undersøkelsene har vært utført i eller nedenfor renseanlegg. Men det er også gjort funn av legemidler i vassdrag, fjorder og i slam fra renseanlegg. Også i organismer som lever i vann, f.eks. fisk og blåskjell, er det funnet målbare konsentrasjoner av legemidler. I noen land som produserer legemidler, men som har få utslippskontroller (for eksempel India) har det vært rapportert svært høye konsentrasjoner av legemidler nedstrøms legemiddelfabrikker. Det har også vært reist spørsmål om utvikling av antibiotikaresistens som følge av at naturlige bakteriepopulasjoner eksponeres for høye konsentrasjoner av antibiotika nedstrøms produksjonsanlegg. Det er for eksempel målt svært høye nivåer av ciprofloksacin i nærheten av Hyderabad (India) (ref).

Kanskje det mest kjente eksemplet på miljøeffekter av legemidler er den dramatiske nedgangen i gribbepopulasjonen i India og Pakistan som ble rapportert i 2004. Nedgangen var på 95–99 %, og tre arter av gribber ble utryddet i enkelte områder. Etter hvert fant man at årsaken var akutt nyresvikt pga. eksponering for diklofenak som ble brukt som betennelsesdempende middel i kveg. Gribbene fikk i seg legemiddelet ved å spise kadavere av kveg som var behandlet med diklofenak. Det er nå funnet et annet NSAID (meloksikam) som er langt mindre toksisk for gribbene, og diklofenak ble forbudt i veterinærmedisin i India, Pakistan og Nepal i 2006. Undersøkelser viser at det har vært en nedgang både i konsentrasjon og hyppighet av påvisning av diklofenak i dødt kveg. Nepal har gjennomført forbudet slik at populasjonene er i bedring, mens i India er det regionale forskjeller på implementeringen av forbudet, slik at populasjonene fremdeles er redusert. Det er rapportert ett funn av død gribb i Europa (Spania) der diklofenak har blitt tillatt som veterinærmedisin.

Legemidler spres i miljøet på ulike måter, illustrert i Figur 1: Legemidlenes «kretsløp» i miljøet. Den vanligste måten legemidler og metabolitter havner i miljøet på er ved normal bruk. Etter at legemidlet og/eller metabolitten(e) skilles ut i urin og/eller avføring, havner de i avløpsvannet. Noen av legemidlene vil normalt fjernes helt eller delvis i renseanlegg, men ikke alle. Disse vil derfor føres videre til vassdrag og fjorder, eller de havner i slammet fra renseanleggene. Andre tilførselsveier kan være utslipp i forbindelse med produksjon/tilvirkning, eller at legemidler spyles ned i vask/toalett eller kastes. I de to første tilfellene havner legemidlene i avløpsvann, mens fra avfallsdeponier vil legemiddelrester etter hvert sive ut i jordsmonn og i vann. Et spesialtilfelle som ikke er illustrert i figuren er at narkosegasser som er flyktige vil havne i atmosfæren. Legemidler som administreres ved hjelp av drivgasser (for eksempel enkelte astmamedisiner) vil gi et bidrag til utslipp av drivgass.

I Norge har vi god kjennskap til utviklingen i legemiddelforbruket over tid. Det er Folkehelseinstitutt (FHI) som er ansvarlig for innsamling av data over salg av legemidler i Norge. Den grossistbaserte legemiddelstatistikken omfatter alt salg av legemidler fra grossister til apotek, helseinstitusjoner som sykehus og sykehjem, og dagligvarer og andre detaljister. I internasjonal sammenheng er oversikten over legemiddelforbruket i Norge svært god. Det utgis jevnlig oversikter over legemiddelforbruk fra FHI (Olsen et al., 2024).

DDD (definerte døgndoser) er en internasjonal måleenhet for å studere forbruk av legemidler. DDD er definert som den gjennomsnittlige døgndosen som brukes ved legemiddelets hovedindikasjon hos voksne. DDD er et kompromiss og anses som en teknisk måleenhet/dose som gjør at man kan studere og sammenligne forbruk på tvers av land, terapitradisjoner, pris, m.m. I Norge i 2023 ble det brukt 3703 millioner DDD av legemidler ifølge tallmateriale fra FHI (bare bruk av legemidler i mennesker. For legemidler til dyr er det ikke definert noen DDD, og bruk av veterinærlegemidler kommer i tillegg). Den gruppen legemidler som hadde høyest forbruk, var legemidler i ATC-gruppe C knyttet til hjerte og kretsløp med 1017 millioner DDD. Innen denne gruppen finnes lipidmodifiserende midler, som brukes av ca. 20 % av befolkningen daglig, hvis vi forutsetter at alle bruker en DDD daglig basert på tall fra den grossistbaserte legemiddelstatistikken.

For å studere miljøpåvirkning av legemidler regnes det ut forbruk i kg legemiddel solgt. Legemidler som da kommer høyt ut, er legemidler som benyttes i DDD på gram-nivå og som brukes av mange. Det ble solgt ca. 114 og 34 millioner DDD av henholdsvis paracetamol og ibuprofen i 2023 (ikke inkludert kombinasjonspreparater med disse substansene og andre substanser). Paracetamol har en DDD på 3 g og ibuprofen på 1,2 g. Dette tilsvarer 341 tonn paracetamol og 40 tonn ibuprofen solgt fra legemiddelgrossister i 2023 i Norge. Det er viktig å påpeke at høye salgstall i kg i seg selv ikke nødvendigvis indikerer et miljøproblem dersom legemidlet er lite giftig for vannlevende organismer og/eller brytes raskt ned i naturen.

Med miljøfare menes de iboende egenskapene til stoffet. Vi er spesielt opptatt av giftigheten av stoffet, men også av om stoffet kan brytes ned i naturen og om stoffet har et potensial for å lagres i fettvev. Dette er kjent som de såkalte PBT-egenskapene (fra engelsk for Persistence, Bioaccumulation and Toxicity). Hvorfor vi skal ta hensyn til giftigheten av et stoff er ikke vanskelig å forstå. De andre egenskapene trenger kanskje en nærmere forklaring. Dersom et legemiddel brytes raskt ned til ufarlige stoffer i naturen, anser vi stoffet for å være mindre miljøfarlig enn et som bruker lang tid på å brytes ned. Grunnen til at vi er opptatt av om stoffer kan lagres i fettvev (bioakkumulering), er at slike stoffer ofte er vanskelige å skille ut. Konsekvensen er at komponentene akkumuleres i organismer, og vil derfor kunne oppkonsentreres i næringskjeden.

Med miljørisiko mener vi en integrasjon av de to begrepene konsekvens og sannsynlighet. Risikoen er høy dersom det er stor sannsynlighet for at en alvorlig hendelse skal inntreffe. På samme måte er risikoen lav dersom det er lav sannsynlighet for at en lite alvorlig hendelse skal inntreffe. Dette er forsøkt illustrert i Tabell 1: Miljørisiko som en funksjon av konsekvens og sannsynlighet, der miljørisiko kan avleses som en funksjon av konsekvens og sannsynlighet.

For legemidler er det PBT-egenskapene (= konsekvens i tabellen) i kombinasjon med miljøkonsentrasjon (= sannsynlighet i tabellen) som utgjør miljørisikoen. Stoffer med en høy giftighet utgjør ikke nødvendigvis en stor risiko for miljøet dersom konsentrasjonen er lav. Et eksempel på dette er at cellegifter, som er svært toksiske, gis til få pasienter. Miljøkonsentrasjonen blir derfor svært lav, og miljørisikoen er ikke så høy som man kunne forvente ved bare å se på giftigheten av legemidlene. På den andre siden er det også slik at miljørisikoen til et mindre potent legemiddel som brukes av mange, lett kan overses dersom man kun vurderer miljøfarligheten til substansen.

Veileder for miljørisiko av legemidler

I 2024 utga det europeiske legemiddelbyrået (EMA European Medicines Agency) en oppdatert veileder om hvordan miljørisikovurderinger av legemidler skal gjøres. Dette var en oppdatering fra den første veilederen som kom i 2006. Miljørisikovurderinger kreves for markedsføringstillatelse av nye legemidler. Regelverket gjelder kun for nye legemidler/virkestoffer. En miljørisikovurdering av legemidler som har vært lenge i bruk kreves ikke automatisk, og derfor mangler data for en rekke eksisterende legemidler.

Dersom miljøkonsentrasjoner ventes å øke på grunn av nye indikasjoner, økt maksimaldose eller lignende må eksisterende miljørisikovurdering oppdateres. I tillegg til de vanlige testene som beskrives senere i kapittelet, skal det tas spesielle hensyn til noen grupper legemidler som er enten a) hormonhemmende/hormonhemmere, b) antibakterielle, eller c) antiparasittmidler. Det er økte krav til dokumentasjon av fysisk-kjemiske egenskaper til legemiddelet (vannløselighet, fettløselighet, m.m.) sammenlignet med tidligere veileder fra 2006. Hvilke toksikologiske tester som skal gjennomføres er utvidet, samt at det kreves tester av nedbrytbarhet.

Giftighet av legemidler

Siden det aller meste av legemidler etter hvert havner i vann, har det vært vanlig å bedømme giftigheten av legemidlet overfor vannlevende organismer. I den nye veilederen til miljørisikovurdering er det også krav om giftighetstester for sedimentlevende organismer og organismer i slam som brukes i biologiske rensetrinn for avløpsvann.

Legemidler tilføres miljøet hele tiden via avløpsvannet. Dette betyr at langtidsvirkninger ved lave konsentrasjoner er viktigere enn akutt giftighet ved høyere konsentrasjoner over kort tid. I det nye regelverket for miljørisikovurdering av legemidler i EU, utarbeidet av EMA, skal alle giftighetstestene være på kroniske effekter, det vil si at de testes over en lengre del av organismenes livsløp. Det er også et krav at giftighetstester gjøres på flere typer organismer fra minst tre trofiske nivåer (dvs. ulik plassering i næringskjeden). Det er vanlig å benytte alger, vannlopper (dafnier) og fisk i disse testene. Det er bare alvorlige effekter på organismer som undersøkes. Med det menes effekter som kan gi utslag på populasjonsnivå. Etter regelverket skal det gjennomføres en bestemmelse av veksthemning på alger, en reproduksjonstest på vannlopper samt en giftighetstest på et tidlig livsstadium av fisk (tidlige livsstadier av fisk er mer sårbare enn voksne individer).

Et vanlig utgangspunkt er å finne den høyeste konsentrasjonen av legemidlet i vann som forventes å ikke gi negative konsekvenser for organismene. Denne konsentrasjonen kalles PNEC («Predicted No Effect Concentration», konsentrasjon av legemiddel i vann som regnes som sikker for vannlevende organismer). Giftighetstestene er internasjonalt standardiserte, og gjennomføres i laboratorier med strenge krav til kvalitetssikring. PNEC-konsentrasjonen til et legemiddel sammenlignes deretter med den konsentrasjonen som man forventer å finne i vannforekomster. Konsentrasjonen som forventes å finnes i miljøet kalles PEC ("Predicted Environmental Concentration", forventet (legemiddel)konsentrasjon i vann). Konsentrasjonen av legemidler i miljøet kan estimeres på bakgrunn av volum av legemiddelforbruk og vannforbruk. Se avsnittet Risikovurdering av legemidler i Norge.

Det er vanlig å sette opp følgende forhold mellom de to konsentrasjonene:

Forventet legemiddelkonsentrasjon i vann / Kons. av legemiddel i vann som regnes som sikker for vannlevende organismer = (PEC / PNEC).

Dersom brøken er mindre enn 1, vil det si at forventet legemiddelkonsentrasjon er lavere enn den konsentrasjonen som kan gi negative effekter på organismer i vann (PEC < PNEC). Jo mindre brøken er, desto bedre, som betyr mindre effekt forventes legemidlet å ha i miljøet. Dersom brøken er større eller lik 1, betyr det at konsentrasjonen i vann er høyere enn eller lik som den konsentrasjonen som regnes som sikker (ikke giftig) for organismer i vann. Ved slike konsentrasjoner kan det forekomme en uønsket effekt på vannlevende organismer. Jo høyere brøken er, desto høyere er risikoen for miljøeffekter.

Nedbrytning av legemidler i miljøet

Legemidler kan brytes ned i naturen på ulike måter. Biologisk nedbrytning skjer ved hjelp av mikroorganismer i vann og jord. Ikke-biologisk nedbrytning skjer ved hjelp av kjemiske reaksjoner eller av sollys. I likhet med giftighetstester, finnes det standardiserte laboratorietester for nedbrytbarheten av ulike forbindelser. Det finnes ulike klassifiseringer av nedbrytbarhet, i mange av testene vil det oppgis en halveringstid.

Det er viktig å presisere at nedbrytning er noe annet enn omdanning (metabolisering). Nedbrytning er en fullstendig nedbrytning til mineraler (for eksempel CO₂ eller NO₂). En omdanning til en metabolitt kan være omdanning til et mer eller mindre giftig stoff. Bakterier i avløpsvann eller renseanlegg kan tilbakedanne metabolitter av legemidler til det opprinnelige legemiddelet. Man ser derfor noen ganger høyere konsentrasjoner av legemidler i vann ut fra renseanlegg enn inn til renseanlegg på grunn av tilbakedannelse av legemiddelmetabolitter.

Stoffer som inneholder halogener (fluor, klor, brom eller jod) bruker ofte lenger tid på å brytes ned enn andre stoffer. Dette er fordi bindingen mellom karbon og halogenene er sterkere enn andre bindinger, og den en sterkeste bindingen i organiske molekyler er den mellom fluor og karbon (O’Hagan, 2008). Halogenerte legemidler kan representere et miljøproblem siden nedbrytningstiden vil være lenger enn ikke-halogenerte tilsvarende stoffer.

Bioakkumulering av legemidler

Det er ofte vanskelig for organismer å skille ut stoffer som lagres i fettvev. Konsekvensen er at stoffene akkumuleres. Dette kan gjenta seg oppover i næringskjeden og være alvorlig for organismer på toppen av næringskjeden. For enkelte miljøgifter er det påvist svært høye konsentrasjoner i topp-predatorer. Mest kjent er de høye nivåene av miljøgifter i isbjørn. På samme måte som for nedbrytbarhet, finnes det tester for potensialet for bioakkumulering.

Den svenske modellen – miljøklassifisering av legemidler i Sverige

Sverige var et av pionerlandene for vurdering av miljøaspektet ved bruk av legemidler, og var det første landet som innførte en frivillig miljøklassifisering av legemidler. Klassifiseringen er presentert på internettsiden www.fass.se. Bak denne nettsiden står Läkemedelsindustriföreningens Service AB, (LIF), som er bransjeorganisasjonen for forskende legemiddelforetak i Sverige. Miljøinformasjonen på sidene til www.fass.se bygger på data fra legemiddelindustrien. I 2005 ble de første dataene publisert, og nå har legemidlene under alle ATC-kodene gjennomgått en miljøklassifisering. På nettsidene til fass.se kan man finne informasjon om hvordan ulike legemidler er miljøklassifisert, og hvilke grenser de har for de ulike klassifiseringene. Nye publiserte data blir årlig gjennomgått av IVL (Svenska Miljöinstutet). Deres siste gjennomgang av miljøklassifiseringer i 2022 er nylig publisert (Hallberg & Boll, 2024) og gjaldt 356 legemidler. Siden disse dataene bare gjelder miljøklassifiseringer publisert i 2022, beskriver vi under en oppsummering gjort i 2015 av alle daværende legemidler på det svenske markedet (Mattson, 2015). 

Alle miljørisikovurderinger er bygget på forholdet mellom PEC/PNEC. Det er viktig å huske at PEC (forventet legemiddelkonsentrasjon i vann) kan være litt forskjellig i Sverige og i Norge, ettersom legemiddelforbruket ikke er likt i Sverige og i Norge. Konsentrasjonen som regnes som sikker for vannlevende organismer (PNEC), vil selvfølgelig være den samme i Norge og i Sverige.

En gjennomgang i 2015 av miljørisiko for 833 legemidler viste at:

• 387 (46%) er unntatt fra miljørisikovurdering siden de regnes som ufarlige for miljøet (vitaminer, naturlige stoffer osv.)
• 159 hadde ubetydelig miljørisiko (PEC/PNEC ≤ 0.1)
• 25 hadde lav miljørisiko (0,1 < PEC/PNEC ≤ 1)
• 10 hadde moderat miljørisiko (1 < PEC/PNEC ≤ 10)
• Ingen legemidler hadde høy miljørisiko (PEC/PNEC > 10)
• Ett legemiddel hadde miljøfarlige egenskaper (PBT og svært persistent og svært bioakkumulerbar)
• 58 manglet toksisitetsdata
• 193 manglet data

Hvis vi ser nærmere på bioakkumulerbarhet for legemidler som ikke var unntatt miljørisikovurdering fantes data for 358 av legemidlene mens 87 legemidler ikke hadde data. Av de undersøkte legemidlene viste 320 (89%) lite potensial for bioakkumulering, mens 38 (18 %) viste et potensial for bioakkumulering og 1 legemiddel var svært bioakkumulerbart. Legemidler er ofte designet for å være vannløselige for å øke transport i kroppen, slik at dette er ikke uventet.

For nedbrytbarhet fantes data for 221 legemidler, mens det manglet for 224. Av de undersøkte legemidlene var 23 (10%) nedbrytbare, 44 (20%) ble brutt ned sakte, mens 154 (70%) var potensielt persistente. Dette betyr at en stor andel av virkestoffene, nesten 90 %, er bare litt nedbrytbare eller persistente. Dette viser at det er mangel på nedbrytbarhet som er hovedproblemet med tanke på PBT-egenskapene.

Den første risikovurdering av 11 legemidler i Norge ble gjort gjennom et samarbeid mellom NIVA og FHI i 2006 på oppdrag fra Miljødirektoratet og senere publisert (Grung et al., 2008). I 2023 ble det igjen publisert en miljørisiko for 208 legemidler for perioden 2016-2019 (Welch et al., 2023) basert på data fra FHI. En oppsummering av fremgangsmåten er beskrevet her for å gjøre leseren kjent med hvordan slike miljørisikovurderinger gjøres. PBT-egenskapene til utvalget av virkestoff ble gjennomgått, og en oversikt over hvilke virkestoff som ble risikovurdert, er gjengitt i Tabell 2: Beregning av miljøkonsentrasjoner (PEC) av utvalgte legemidler for norske forhold. Et utdrag av de 20 legemidlene som hadde høyest risiko for miljø er vist i Tabell 2. Miljødata for legemidlene i denne studien ble i stor grad hentet fra fass.se og felleskatalogen.no. Fremdeles har ikke Felleskatalogen eller fass.se miljødata for alle legemidler, men tilgjengeligheten representerer et stort fremskritt for synlighet av miljørisiko av legemidler.

Tabell 2: Miljørisiko fra Welch et al. (2023) for legemidler med høyest risiko for miljøfare. Beregnet legemiddelkonsentrasjon i vann (PEC) og PNEC er angitt i µg/L. Legemidlene er sortert etter miljøfare (PEC/PNEC) og fare for bioakkumulering og persistens er angitt med lav til høy med blå farge etter alvorlighetsgrad.

Beregning av PEC

Legemidler havner i avløpsvann, og enkelt sagt vil den mengden legemiddel hver person har inntatt (og utskilt) fortynnes av den mengden vann som hver person bruker (til å skylle ned i toalettet, til dusjing, vasking osv.). Konsentrasjonen i vann for landet som helhet kan derfor beregnes ved å summere det totale forbruket av et legemiddel i løpet av et år og dividere med befolkningens vannforbruk (= mengden avløpsvann) i løpet av samme tidsperiode. I avløpssystemet fortynnes vanligvis konsentrasjonen noe, og vanligvis regner vi med at fortynningsgraden er på 10. Dette er en etablert vitenskapelig metode for å estimere miljøkonsentrasjoner, men er selvfølgelig en forenkling av virkeligheten. Ifølge Statistisk sentralbyrå var vannforbruket i 2023 168 L/person/dag. PEC av de 20 legemidlene er vist i Tabell 2. Beregnet konsentrasjon varierte mellom 0,0066 µg/L til 860 µg/L. De to legemidlene med høyest beregnet konsentrasjon var paracetamol og ibuprofen som er legemidler som det brukes mye av, og som utgjør mye i vekt.

Det er en rekke antagelser som ligger til grunn for å beregne en miljøkonsentrasjon på denne måten, bl.a. at alt legemiddel som er solgt, blir brukt og at mengden forbrukt legemiddel fordeler seg jevnt over året og i befolkningen. De estimerte miljøkonsentrasjonene som er oppgitt her, må mest sannsynlig regnes som maksimumskonsentrasjoner siden vi ikke har inkludert metabolisme eller nedbrytning i disse estimatene. En annen usikkerhet er at vi ikke har oversikt over mengden ubrukte legemidler som leveres tilbake til apotekene for destruksjon. Disse legemidlene havner ikke i miljøet, og skal derfor ikke regnes med.

Toksisitetsdata

Gruppen med legemidler som hadde lavest PNEC var østrogener som brukes blant annet som prevensjonsmidler. I Tabell 2 er 7 av legemidlene østrogener med svært lave PNEC fra 0,0001 µg/L til 0,23 µg/L. Østrogener er hormoner som brukes som signalstoff av mange organismer. I fisk kan østrogen feste seg til bindingsseter/reseptorer i flere organer som lever, reseptorer på eggstokkene, i hypofysen og i hypothalamus, og innvirker derfor på mange endokrine systemer der balansen ofte er svært finjustert (Maes, 2011). Endret reproduktivitet i fisk nedstrøms avløpsvann ble observert i 1994. Effekten ble knyttet til østrogener i avløpsvannet.

Hormonforstyrrende stoffer er et viktig tema i lovgivingen rundt kjemikaliebruk. I 2023 kom det tre nye fareklasser for hormonforstyrrende stoffer inn i CLP-forskriften (Forskrift om klassifisering, merking og emballering av stoffer og stoffblandinger). 

• European chemical agency (ECHA) New hazard classes 2023
• Lovdata: Forskrift om klassifisering, merking og emballering av stoffer og stoffblandinger (CLP-forskriften).
• Miljødirektoratet: Klassifisering og merking av kjemikalier (CLP)

En følsom og mye brukt biomarkør for eksponering av østrogen i fisk, er induksjon av genet som koder for vitellogenin, et protein som finnes i eggeplomme fra hunnfisk. All fisk har genet som uttrykker vitellogenin, men hannfisk og fisk som ikke er kjønnsmoden vil ikke produsere vitellogenin så lenge de ikke blir eksponert for østrogener. Imidlertid kan proteinet påvises også hos hannfisk og juvenile fisk som har vært eksponert for østrogener. Det er også observert andre effekter på fisk enn induksjon av vitellogenin, for eksempel induksjon av vitellogenin i plasma, endring av kjønnsfordeling (økt antall hunner), fravær av sædceller, histologiske endringer av gonader, redusert antall egg/hunnfisk, nedsatt fertilitetssuksess, økt tid før gyting, endret paringsoppførsel, økt tid til seksuell modning, forstyrret juvenil vekst og nedsatt klekkesuksess. Andre arter enn fisk er langt mindre studert, men det kan antas at organismer som bruker østrogener i signalsystemene (virveldyr) vil kunne påvirkes på samme måte (Brande-Lavridsen et al., 2008).

Vi vet mye mindre om hormonsystemet hos invertebrater (som utgjør 95% av artene). Det best studerte hormonsystemet hos invertebrater er endokrine hormoner for skalldyrskifte (ekdysis) som styres av ecdysteroider som ligner på steroider i virveldyr (Maes, 2011). Det er noen studier som kan tyde på at østrogener påvirker kjønnsratio hos virvelløse dyr, men foreløpig er det ikke påvist en klar dose-respons for dette (Vandenbergh et al., 2003).

Beregning av PNEC

Data for giftighet ble hentet fra felleskatalogen.no, fass.se eller Janusinfo (Miljö och läkemedel - informationsmaterial - Janusinfo, u.å.). Noen få giftighetsdata er fra andre kilder enn dette (Proposal for a Revised Urban Wastewater Treatment Directive - European Commission, u.å.).

For å beregne PNEC er det vanlig å bruke giftighetsdata til den organismen som er mest følsom for legemidlet, slik at man følger føre-var-prinsippet. Siden PNEC beregnes på tester av organismer i laboratoriet, er det vanlig å legge på en sikkerhetsfaktor ved beregning av PNEC for å ta høyde for at organismer i naturen kan være mer følsomme enn de det er gjort tester på. Jo mer data for toksisitet som finnes, desto lavere blir sikkerhetsfaktoren. Hvor høy denne sikkerhetsfaktoren skal være, er bestemt i EUs regelverk for miljørisikovurderinger. Jo mer sikker man er på at den mest følsomme organismen er funnet, jo lavere er sikkerhetsfaktoren. Dersom man har tester for langtidstoksisitet for tre trofiske nivåer i næringskjeden, er sikkerhetsfaktoren 10. Dersom det kun er gjort tester av akutt giftighet for én organisme, er sikkerhetsfaktoren satt til 1000.

PEC/PNEC (risikokvotient, RQ)

For å gjøre en sammenligning av beregnede miljøkonsentrasjoner med den konsentrasjonen som regnes som trygg for vannlevende organismer er det vanlig å beregne ratioen PEC/PNEC. Denne ratioen kalles ofte en risikokvotienter, RQ, Tabell 2). Dersom RQ er mindre enn 1, betyr det at miljørisikoen for virkestoffet anses for å være liten. Dersom RQ er større en 1 betyr det at legemiddelet kan utgjøre en miljørisiko. Av de 208 legemidlene som ble vurdert i perioden 2016-2019 var det 17 som hadde RQ større en 1. Den høyeste RQ ble funnet for levonorgestrel som er et østrogen. Siden det var til sammen sju østrogener på listen kan man forvente at disse har noenlunde lik virkning og vil sammen bidra til effekter. Hvis man summerer de 7 RQ for østrogenene fra Tabell 2, blir summen 265. I risikovurderinger er det vanlig å summere RQ for stoffer med lignende virkningsmåte. Det diskuteres også om det er en hensiktsmessig måte å også summere RQ for stoffer med ulik virkningsmåte, men dette er et tema der forskere diskuterer ulike fremgangsmåter (Kortenkamp, 2023).

Bioakkumulering

For de 20 legemidlene i Tabell 2 var det kun tre av dem som ble vurdert å ha høyt potensiale for bioakkumulering, abirateron, etinyløstradiol og terbinafin. De aller fleste legemidler er vannløselige stoffer som ikke vil bioakkumulere.

Persistens (vanskelig nedbrytbar)

Persistensen ble ansett for å være høy for 8 av de 20 legemidlene i Tabell 2 og moderat for 5. Mange legemidler er vanskelige å bryte ned, og i denne risikovurderingen var persistensen høy for flere legemidler der vi ikke kan utelukke miljøfare. Dette betyr at det bør tas forholdsregler for disse legemidlene. Det er mulig at et godt fungerende avløpsrenseanlegg vil kunne redusere noe av miljørisikoen ved at legemidlene renses og tas ut av kretsløpet. Rensegraden for legemidler varierer mye avhengig av de kjemiske egenskapene til legemiddelet og type renseprinsipp. I EU er et nytt direktiv på trappene med krav om 80 % rensegrad for store avløpsrenseanlegg (anlegg som tar imot avløp fra >150 000 personer) og for anlegg som slipper ut avløpet til et sårbart område (Norsk Vann, 2023).

Kommentarer til risikovurderingen

Risikovurderingen som er presentert her, er basert på estimerte miljøkonsentrasjoner. Dette gjøres fordi vi i Norge har tilgang til gode datakilder med oversikt over totalsalg av legemidler. I en europeisk sammenheng er en så god oversikt ikke vanlig. Det er imidlertid viktig å huske på at det ved beregningene er gjort en forutsetning om at forbruket er jevnt fordelt i befolkningen og over året. Dette vet vi at ikke er tilfelle, slik at regionale forskjeller og årstidsvariasjoner vil forekomme. For eksempel vet vi at forbruket av allergimedisiner er høyere på våren/sommeren, og at det vil være regionale forskjeller for når sesongen inntreffer. Dette ser vi tydelig i Figur 2: Legemiddelkonsentrasjon i avløpsvann, der forskere fra NIVA har målt forekomst av allergimedisinen cetirizin (virkestoffet i Zyrtec®) i et renseanlegg nær Oslo. Fra figuren går det frem at konsentrasjonene i sommermånedene er mye høyere enn ellers.

I en risikovurdering regnes alltid målte miljøkonsentrasjoner for å være viktigere enn beregnede miljøkonsentrasjoner. Selv om det til nå har vært gjennomført få målinger av legemidler i det norske miljøet, er dette i ferd med å endre seg. Analysemetodene som finnes i dag er pålitelige og følsomme.

Risikovurdering er en ressurskrevende, men nyttig prosess. Det er nyttig å følge med på forbruket av legemidler, for dersom det skjer store forandringer, vil miljøkonsentrasjonen også endre seg. Forskning kan også frembringe ny kunnskap slik at vårt bilde av egenskapene til et legemiddel, f.eks. giftigheten, kan endre seg.

Figur 2: Konsentrasjonen av cetirizin (Zyrtec^®) målt i avløpsvann fra VEAS renseanlegg gjennom 2010. Både konsentrasjonen i avløpsvannet, samt estimert antall doser basert på målt konsentrasjon og metabolisme er vist i figuren. Figuren er et utdrag av data publisert av Christopher Harman, Malcolm Reid og Kevin Thomas i Environmental Science & Technology 45 (2011), s. 5676-5682.

Hva studiene viser

Det er gjort noen få undersøkelser av legemidler i miljøet i Norge. I 2006 gjorde NIVA på oppdrag fra Miljødirektoratet en undersøkelse av avløpsvann fra to norske sykehus (Rikshospitalet og Ullevål sykehus) for 19 utvalgte legemidler (Thomas et al., 2007). I samme undersøkelse ble avløpsvannet i renseanlegget (VEAS) som disse to sykehusene sogner til analysert. Både avløpsvannet før og etter rensing, samt slammet fra renseanlegget ble analysert for det samme utvalget av legemidler. 16 av legemidlene ble påvist i avløpsprøver fra sykehusene og innløpet til VEAS, mens 12 ble påvist i utløpet etter rensing. Det ble utført en enkel risikovurdering basert på de målte verdiene. Med unntak av ciprofloksacin (antibiotikum) som ved enkelte tidspunkter kunne utgjøre en akutt miljøfare, ble de andre legemidlene ikke ansett for å utgjøre en miljørisiko. 

Det aller meste av legemidler som finnes i avløpsvannet kommer fra vanlige husholdninger. I en oppfølgingsundersøkelse som inkluderte 40 legemidler fra ulike klasser, ble det vist at bidraget i renseanlegget fra de to sykehusene utgjorde en lav andel for de fleste legemidlene (1–2 % eller lavere) (Langford & Thomas, 2009). Kun for ett av legemidlene (propranolol) var bidraget fra sykehusene høyere (11 %). Undersøkelsen viser at bidraget fra en punktkilde, som et sykehus, ofte er lite når det er snakk om legemidler.

Det er gjort undersøkelser av forekomster av legemidler i miljøet i Tromsø og Svalbard (Bergersen et al., 2012; Vasskog et al., 2008). Legemidlene som ble undersøkt var selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og trisykliske antidepressiva (TCA). Resultatene viste at både SSRI og TCA, samt enkelte metabolitter av SSRI ble påvist i avløpsvann. Resultatene viste også at renseanlegg som ble undersøkt, ikke var i stand til å fjerne legemidlene fullstendig fra avløpsvannet. Både enkle og mer avanserte rensesystemer ble undersøkt. SSRI ble også påvist i sjøvann, men konsentrasjonene var langt lavere enn det som er antatt å ha en akutt negativ effekt på vannlevende organismer. Også i sjøen utenfor Longyearbyen på Svalbard ble det påvist SSRI, og konsentrasjonene var høyere enn utenfor Tromsø. Forklaringen kan være en kombinasjon av kaldere sjøvann og roligere strømningsforhold.

Ahus har i flere år gjort målinger av legemidler i avløpsvannet ved sykehuset (Helgerud, 2014). I et samarbeid med NIVA ble det i 2023 ble det publisert en studie av legemiddelkonsentrasjoner ut fra Ahus sykehus, inn til det tilhørende renseanlegget (Nedre Romerike Vann og Avløp, NRVA), og ut fra renseanlegget (Grung et al., 2023). Det ble analysert over 150 ulike legemidler kvartalsvis i perioden 2019-2022. Mediankonsentrasjoner av legemidlene ut fra renseanlegget ble sammenlignet med PNEC. Fire legemidler hadde mediankonsentrasjon høyere enn PNEC; østron, diklofenak, azitromycin og sulfametoksazol. RQ var henholdsvis 64, 10, 3,6 og 1,2. Østradiol og ciprofloksacin ble kun påvist i en prøve, og da var konsentrasjonen over PNEC. Kvantifiseringsgrensen til østradiol og ciprofloksacin var høyere enn PNEC, noe som er en utfordring for risikovurdering. Fire legemidler oversteg PNEC i en eller noen få prøver, men mediankonsentrasjonen oversteg ikke. Det gjaldt følgende legemidler: ibuprofen, tetrasyklin, koffein og paracetamol. Naturlige og syntetiske østrogener brukt som hormonell antikonsepsjon (p-piller) og mot plager i overgangsalderen bidrar til påvisning av østrogener i utslippsvannet.

Av de 20 legemidlene med estimert høyest risiko (Tabell 2) var det i undersøkelsen fra Ahus kun påvist 4 av disse legemidlene i avløpet; diklofenak, østradiol, ibuprofen og paracetamol. Etter at avløpet kommer ut i miljøet vil konsentrasjonene fortynnes videre. Konsentrasjoner påvist i avløpsvann representerer derfor en høyere konsentrasjon enn det som vil finnes i miljøet. For diklofenak var estimert RQ ganske lik det som ble påvist i avløpsvann, 13 estimert mot 10 funnet i avløpsvann. For østradiol var RQ estimert lavere enn RQ ut av renseanlegget (12 vs. 28). Her må det påpekes at østradiol kun ble påvist i en enkelt prøve (av 13 analysert). For paracetamol og ibuprofen var målte RQ i avløpet lavere enn estimerte RQ. Både paracetamol og ibuprofen forventes å fjernes i betydelig grad i renseanlegget, slik at dette er et forventet resultat. Det er svært nyttig at Ahus måler legemidler i avløpet, og vi tror det kan komme flere nyttige resultater av dette arbeidet.

EU har et direktiv for å sikre at vannforekomster er helhetlig beskyttet. Dette er tatt inn i norsk lov i Vannforskriften (Forskrift om rammer for vannforvaltningen - Lovdata) som fastsetter en rekke miljømål for vannforekomster, blant annet at de har god økologisk og kjemisk tilstand. God kjemisk tilstand er gitt av en rekke miljøkvalitetsstandarder (konsentrasjoner av stoffer i vann, sediment og biota) som ikke skal overskrides. En rekke miljøgifter har slike miljøkvalitetsstandarder. Foreløpig er det ikke noen legemidler på listen, men i forslaget til oppdaterte miljøkvalitetsstandarder fra EU er det flere legemidler som er foreslått (European Commission, 2022). Disse omfatter østradiol, azitromycin, karbamazepin, diklofenak, erytromycin, østron og ibuprofen. Dersom det nye forslaget vedtas vil det sannsynligvis settes i gang overvåking i Norge for å kartlegge miljøkonsentrasjoner av legemidlene som er nevnt i forslaget.

Miljørisikovurderingene blir gjort på enkeltlegemidler. Men når legemidlene havner i miljøet forekommer de i en blanding, og vi vet for lite om samvirkeeffekter av legemidler. Det er i de senere årene utviklet modeller for å kunne forutsi hvordan samvirkeeffekten av flere stoffer vil bli. Det er vanlig å ta utgangspunkt i at effekten er additiv, men både synergistiske (forsterkende) og antagonistiske (virkningen blir svakere) er også observert. Det er i de siste årene etablert praksis for hvordan vi kan beregne en samvirkeeffekt både for stoffer som har samme virkemåte og for stoffer som har ulik virkemåte (EFSA Scientific Committee et al., 2019). Vi kan anta at mange legemidler som har lignende virkemåte i mennesker vil kunne ha samvirkeeffekter på organismer i miljøet. Innen grupper av legemidler finnes flere legemidler med lignende effekter. Eksempler på slike legemiddelgrupper med flere legemidler som har lignende effekter finnes innen østrogener, statiner og SSRI. Foreløpig er samvirkeeffekter ikke inkorporert i miljørisikovurderingene av legemidler, men på sikt vil dette antagelig komme.

Persistensen er høy for mange legemidler, og omtrent halvparten av legemidlene som brukes i Sverige er ikke undersøkt for persistens. Siden slike legemidler vil være lenge i miljøet er det viktig at persistensen til alle legemidler undersøkes. Det er nevnt tidligere at persistensen til stoffer øker når de inneholder halogener. Noen av de miljøgiftene vi er mest bekymret over inneholder halogener (klor i PCB, brom i bromerte flammehemmere (PBDE), fluor i PFAS (poly-og perfluorerte stoffer)). Aktører innen legemiddelindustrien er klar over dette problemet, og det er initiativ på gang for å minke det økologiske fotavtrykket til legemidler.

En annen utfordring med legemidler som inneholder tre fluoratomer bundet til samme karbon er at disse kan brytes ned til TFA (trifluoracetat, eller trifluorsyre) (Scheurer et al., 2017). TFA regnes for å være en PFAS, og er vannløselig, mobilt og persistent. I Tyskland er grenseverdien på TFA i drikkevann 3 µg/L. I 2017 ble det funnet høye konsentrasjoner av TFA i tyske elver (100 µg/L) og i drikkevann (20 µg/L). I samme artikkel ble flere pesticider, en PFAS og to legemidler som inneholder en trifluorgruppe undersøkt for nedbrytning til TFA ved ozonering. Ozonering brukes for å rense og desinfisere drikkevann. Fra legemiddelet fluoksetin ble det dannet mellom 15 og 40% TFA (på molar basis) ved ulik ozoneringsgrad. Et annet legemiddel (sitagliptin) viste lavere dannelse av TFA (0-<5%). Det er flere legemidler som inneholder tre fluoratomer på samme karbonatom, og som derfor er mulige forløpere til TFA. 

Miljøaspektet ved bruk og destruksjon av legemidler bør tydeliggjøres ytterligere, både overfor befolkningen generelt, myndighetene, forskrivere og legemiddelindustrien. Tiltak for å minke legemidlenes miljøbelastning må bygges på kunnskap om deres langsiktige effekter. Mer kunnskap om ulike legemidlers potensielle miljøbelastning kan også bidra til en mer miljøvennlig forskrivningspraksis. Et av tiltakene som er svært enkelt å gjennomføre er at legemidler som ikke brukes må leveres tilbake til apotek for destruksjon. Legemidler skal aldri kastes i toalettet eller i søppel, da havner de i miljøet uten å være brukt. Apotekene tar imot legemidler, og leverer dem til destruksjon (forbrenning ved høy temperatur slik at de brytes ned). I 2014 ble det beregnet at halvparten av ubrukte legemidler ble levert til destruksjon. Den andre halvparten (300 tonn) havnet i avløpsvann uten å være benyttet. Mer fleksibel forskriving og forpakning av legemidler kan også redusere bruk og hindre overflødig uttak (Helwig et al., 2024).

Drivgassene som brukes i astmainhalatorer er fluorgasser som har et høyt klimaavtrykk sammenlignet med CO₂. I et debattinnlegg i Tidsskrift for den norske legeforening 2024 (Bull-Hansen B et al) blir det foreslått at leger og pasienter kan bidra til å kutte klimagasser ved å bytte astmamedisin fra inhalator til pulver. Et eventuelt bytte bør gjøres i samråd med behandlende lege.

I vurderingen av den svenske modellen ble det fremholdt at erfaringen med bruk av miljørisikovurdering i legemiddelkomiteer som skulle gi anbefalinger av førstehåndspreparater var nyttig. Miljørisikovurderingen ble brukt som 2. prioritet etter virkninger på human helse, og komiteene kunne dermed gjøre en miljøvurdering dersom virkestoffer ellers hadde lik virkning. Forskrivere i Norge har også mulighet for å gjøre en miljøvurdering mellom ellers like virkestoff, og vi oppfordrer forskrivere til å bruke felleskatalogen aktivt for å sjekke miljøpåvirkning. I Sverige er det utviklet en liste (Kloka listan, u.å.) for bruk av helsepersonell til hjelp ved forskriving. Listen er et resultat av flere legemiddelkomiteers arbeid. Når flere legemidler har sammenlignbar medisinsk effekt har miljøhensyn blitt vektlagt på listen. Uavhengig legemiddelvurdering er tilgjengelig på (Miljö och läkemedel - informationsmaterial - Janusinfo, u.å.), og en slik produsentuavhengig miljøinformasjon blir verdsatt (Linder et al., 2023).

Et av problemene med å gjøre risikovurdering av legemidler er at det mangler data for effekter av legemidler på vannlevende og sedimentlevende organismer (Oldenkamp et al., 2024). Dette gjør at vi ikke vet om mange av de legemidlene som brukes i dag utgjør en risiko for miljøet. Et annet aspekt er faren for å utvikle antimikrobiell resistens (AMR) (Stanton et al., 2024). Her spiller legemidler i miljøet muligens en kritisk rolle. Det ble påvist flere antibakterielle legemidler nedstrøms renseanlegget i Norge (Grung et al., 2023).

Internasjonalt er det en del som gjøres når det gjelder legemidler og miljø, og enkelte legemiddelfirmaer har informasjon om sitt miljøengasjement på nettsidene sine, (se f.eks. AstraZeneca og Roche). OECD har standardisert mange av toksisitetsstudiene som brukes for å regulere kjemikalier (OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, u.å.) og engasjert seg i arbeidet for å redusere legemiddelutslipp til miljøet. I Norge har Sykehusinnkjøp HF utarbeidet en miljøpolicy for å bedre miljøavtrykket på de legemidlene som kjøpes inn (Sykehusinnkjøp HF, 2021). Dette er et viktig initiativ som med fordel kan kopieres for andre sektorer. For myndighetene oppfordrer vi til å gå gjennom miljørisikovurderingene. Dersom legemidler uten reseptplikt medfører stor miljørisiko kan det vurderes å innføre reseptplikt som virkemiddel for å endre bruken til mer miljøvennlig.

Momenter som vil være viktige for å gjøre bruken av legemidler mer miljøvennlig i fremtiden:

1. Økt basiskunnskap
2. Økt forskning, spesielt på langtidsvirkninger av legemidler på vannlevende organismer og undersøkelse av persistens for legemidler uten tilgjengelige data
3. Økt miljøhensyn i legemiddellovgivningen
4. Flere og bedre miljørisikovurderinger basert på den svenske modellen
5. Kontinuerlig overvåkning av tilførsel av legemidler til miljøet
6. Utdanning og informasjon for å stimulere miljøtankegang
7. Minske kassering av legemidler
8. Forbedre avhendingsrutiner og korrekt avfallsbehandling

Legemidler og miljø

På disse internettsidene finnes mer informasjon om legemidler og miljø i alfabetisk rekkefølge.

1. Direktoratet for medisinske produkter (tidl. Statens legemiddelverk). Søk videre individuelt via enhet for miljøtoksikologi eller på miljø eller miljørisiko for aktuelle virkestoff
2. European Medicines Agency (EMA): Environmental risk assessment of medicinal products for human use - Scientific guideline
   EMA: Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use.pdf 22.08.2024
3. FASS - Den svenske felleskatalogen Miljøinformasjon
4. Grung M. mfl.: Resultater fra overvåking av legemidler i avløpsvann fra et sykehus og gjennom et avløpsrenseanlegg – tilstedeværelse og miljørisiko, 2019-2022. Vann 2023: 03; 164-189.
5. Janusinfo: Beslutsstöd: Läkemedel och miljö
6. Lovdata: Forskrift om registrering, vurdering, godkjenning og begrensning av kjemikalier (REACH-forskriften)
7. Läkemedelsverket: Miljöpåverkan från läkemedel
8. Mattilsynet: Veileder om regler for bruk av legemidler til dyr. Veilederen forklarer reglene for bruk av legemidler som følger av forordning (EU) 2019/6 om legemidler til dyr.
9. Miljødirektoratet Kommuneveilederen Vanlige påslipp fra industri og næringsvirksomhet. Helseforetak
10. Miljøstatus: Norges klima- og miljømål
11. Norsk institutt for vannforskning (NIVA) aka Forskningsinstituttet for vann og miljø
12. OECD (2019), Pharmaceutical Residues in Freshwater: Hazards and Policy Responses, OECD Studies on Water, OECD Publishing, Paris, https://doi.org/10.1787/c936f42d-en.
13. Sykehusinnkjøp: Samfunnsansvar, Miljø og klima
14. Vitenskapskomiteen for mat og miljø (VKM)

Legemiddelbruk i Norge

1. Folkehelseinstituttet (FHI): Legemiddelforbruket i Norge 2019-2023
2. FHI: Legemiddelbruk

Berg, J. P. (2024). Østrogener. I Store medisinske leksikon. https://sml.snl.no/%C3%B8strogener

Bergersen, O., Hanssen, K. Ø., & Vasskog, T. (2012). Anaerobic treatment of sewage sludge containing selective serotonin reuptake inhibitors. Bioresource Technology, 117, 325–332. https://doi.org/10.1016/j.biortech.2012.04.086

Brande-Lavridsen, N., Christensen-Dalsgaard, J., & Korsgaard, B. (2008). Effects of prochloraz and ethinylestradiol on sexual development in Rana temporaria. Journal of Experimental Zoology Part A: Ecological Genetics and Physiology, 309A(7), 389–398. https://doi.org/10.1002/jez.462.

EFSA Scientific Committee, More, SJ et al. (2019). Guidance on harmonised methodologies for human health, animal health and ecological risk assessment of combined exposure to multiple chemicals. EFSA Journal, 17(3), e05634. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2019.5634

EMA European Medicines Agency. (2024). Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-environmental-risk-assessment-medicinal-products-human-use-revision-1_en.pdf

European Commission. (2022). European Commission—Have your say [Text]. European Commission - Have Your Say. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:52022PC0540

Forskrift om rammer for vannforvaltningen - Lovdata (2007). https://lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2006-12-15-1446/

Galligan, TH. et al. (2014). Have population declines in Egyptian Vulture and Red-headed Vulture in India slowed since the 2006 ban on veterinary diclofenac? Bird Conservation International, 24(03), 272–281. https://doi.org/10.1017/S0959270913000580

Galligan, TH. et al. (2020). Partial recovery of Critically Endangered Gyps vulture populations in Nepal. Bird Conservation International, 30(1), 87–102. https://doi.org/10.1017/S0959270919000169

Grung, M., Källqvist, T., Sakshaug, S., Skurtveit, S., & Thomas, K. V. (2008). Environmental assessment of Norwegian priority pharmaceuticals based on the EMEA guideline. Ecotoxicology and Environmental Safety, 71(2), 328–340. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2007.10.015

Grung, M., Vogelsang, C., Schwermer, C. U., Helgerud, T. C., Espvik, H. J., Raasok, C., & Gravningen, K. M. (2023). Resultater fra overvåking av legemidler i avløpsvann fra et sykehus og gjennom et avløpsrenseanlegg – tilstedeværelse og ­miljørisiko, 2019-2022. Vann, 4, 164–189.

Hallberg, E., & Boll, K. (2024). Self-declarations of environmental classification at fass.se: Experiences from the reviewing process 2022. IVL Svenska Miljöinstitutet. https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:ivl:diva-4333

Helgerud, T. C. (2014). Nytt sykehus, ny påslippstillatelse. Vann, 03, 401–402.

Helwig, K., Niemi, L., Stenuick, J.-Y., Alejandre, J. C., Pfleger, S., Roberts, J., Harrower, J., Nafo, I., & Pahl, O. (2024). Broadening the Perspective on Reducing Pharmaceutical Residues in the Environment. Environmental Toxicology and Chemistry, 43(3), 653–663. https://doi.org/10.1002/etc.5563

Herrero-Villar M et al. (2021). First diclofenac intoxication in a wild avian scavenger in Europe. Science of The Total Environment, 782, 146890. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2021.146890

Kloka listan. (u.å.). [Text]. Hentet 22. oktober 2024, fra https://klokalistan.se

Kortenkamp, A. (2023). Distinctions between similarly and dissimilarly acting mixture components unnecessarily complicate mixture risk assessments: Implications for assessing low dose mixture exposures. Current Opinion in Toxicology, 35, 100418. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2023.100418

Langford, K. H., & Thomas, K. V. (2009). Determination of pharmaceutical compounds in hospital effluents and their contribution to wastewater treatment works. Environment international, 35(5), 766–770.

Larsson, D. G. J., de Pedro, C., & Paxeus, N. (2007). Effluent from drug manufactures contains extremely high levels of pharmaceuticals. Journal of Hazardous Materials, 148(3), 751–755. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2007.07.008

Linder, E., Wettermark, B., Ovesjö, M.-L., Sporrong, S. K., & Ramström, H. (2023). Knowledge support for environmental information on pharmaceuticals: Experiences among Swedish Drug and Therapeutics Committees. BMC Health Services Research, 23(1), 618. https://doi.org/10.1186/s12913-023-09646-7

Maes, H. (2011). Fate of ethinylestradiol in the aquatic environment and the associated effects on organisms of different trophic levels [Aachen University]. http://publications.rwth-aachen.de/record/82686/files/3867.pdf

Mattson, B. (2015). Environmental classification of APIs. http://lif.se/contentassets/f71a626a8c5746dfbddfe3e23f17ad32/environmental-classification-of-apis-on-fass-se.pdf

Miljö och läkemedel—Informationsmaterial—Janusinfo. (u.å.). Hentet 23. juni 2015, fra http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Miljo-och-lakemedel/informationsmaterial/

Norsk Vann. (2023, april 18). Revidert avløpsdirektiv. Norsk Vann. https://norskvann.no/avlopsrensing-og-miljo/revidert-avlopsdirektiv/

Oaks, J. L., Gilbert, M., Virani, M. Z., Watson, R. T., Meteyer, C. U., Rideout, B. A., Shivaprasad, H. L., Ahmed, S., Chaudhry, M. J. I., Arshad, M., Mahmood, S., Ali, A., & Khan, A. A. (2004). Diclofenac residues as the cause of vulture population decline in Pakistan. Nature, 427(6975), 630–633.

OECD Guidelines for the Testing of Chemicals. (u.å.). [Text]. Hentet 1. november 2024, fra https://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-guidelines-for-the-testing-of-chemicals_72d77764-en

O’Hagan, D. (2008). Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C–F bond. Chemical Society Reviews, 37(2), 308–319. https://doi.org/10.1039/B711844A

Oldenkamp, R., Hamers, T., Wilkinson, J., Slootweg, J., & Posthuma, L. (2024). Regulatory Risk Assessment of Pharmaceuticals in the Environment: Current Practice and Future Priorities. Environmental Toxicology and Chemistry, 43(3), 611–622. https://doi.org/10.1002/etc.5535

Olsen, K., Skoufa, I.I., Bakken, G.V., Hammer, T., Henjum, K., Granum, T., & Sharikabad, M.N. (2024). Legemiddelforbruket i Norge 2019-2023. https://www.fhi.no/contentassets/b0802ad9303347b682cf6a8fa701ec91/legemiddelforbruket-i-norge-2019-2023-rapport-2024.pdf

Prakash, V., Galligan, T. H., Chakraborty, S. S., Dave, R., Kulkarni, M. D., Prakash, N., Shringarpure, R. N., Ranade, S. P., & Green, R. E. (2019). Recent changes in populations of Critically Endangered Gyps vultures in India. Bird Conservation International, 29(1), 55–70. https://doi.org/10.1017/S0959270917000545

Proposal for a revised Urban Wastewater Treatment Directive—European Commission. (u.å.). Hentet 18. oktober 2024, fra https://environment.ec.europa.eu/publications/proposal-revised-urban-wastewater-treatment-directive_en

Scheurer, M., Nödler, K., Freeling, F., Janda, J., Happel, O., Riegel, M., Müller, U., Storck, F. R., Fleig, M., Lange, F. T., Brunsch, A., & Brauch, H.-J. (2017). Small, mobile, persistent: Trifluoroacetate in the water cycle – Overlooked sources, pathways, and consequences for drinking water supply. Water Research, 126, 460–471. https://doi.org/10.1016/j.watres.2017.09.045

Stanton, I. C., Tipper, H. J., Chau, K., Klümper, U., Subirats, J., & Murray, A. K. (2024). Does Environmental Exposure to Pharmaceutical and Personal Care Product Residues Result in the Selection of Antimicrobial-Resistant Microorganisms, and is this Important in Terms of Human Health Outcomes? Environmental Toxicology and Chemistry, 43(3), 623–636. https://doi.org/10.1002/etc.5498

Sykehusinnkjøp HF. (2021). Revidert miljøpolicy for Sykehusinnkjøp HF.

Thomas, K. V., Dye, C., Schlabach, M., & Langford, K. H. (2007). Source to sink tracking of selected human pharmaceuticals from two Oslo city hospitals and a wastewater treatment works. Journal of Environmental Monitoring, 9(12), 1410. https://doi.org/10.1039/b709745j

Vandenbergh, G. F., Adriaens, D., Verslycke, T., & Janssen, C. R. (2003). Effects of 17α-ethinylestradiol on sexual development of the amphipod Hyalella azteca. Ecotoxicology and Environmental Safety, 54(2), 216–222. https://doi.org/10.1016/S0147-6513(02)00030-1

Vasskog, T., Anderssen, T., Pedersen-Bjergaard, S., Kallenborn, R., & Jensen, E. (2008). Occurrence of selective serotonin reuptake inhibitors in sewage and receiving waters at Spitsbergen and in Norway. Journal of Chromatography A, 1185(2), 194–205. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2008.01.063

Welch, S. A., Moe, S. J., Sharikabad, M. N., Tollefsen, K. E., Olsen, K., & Grung, M. (2023). Predicting environmental risks of pharmaceuticals from wholesale data: An example from Norway. Environmental Toxicology and Chemistry, 42(10), 2253–2270. https://doi.org/10.1002/etc.5702