Cirrhose representerer et sent stadium av kroniske leversykdommer uansett etiologi. Ved cirrhose har progredierende fibrose over tid (vanligvis flere tiår) erstattet normalt levervev med bindevevsdrag og uregelmessige knuter av levervev med nedsatt funksjon, og slik ødelagt leverens normale arkitektur. Utvikling av cirrhose kan sees ved leversykdommer av toksiske (alkohol, legemidler), virale (hepatitt B og C), metabolske (metabolsk-assosiert fettleversykdom, tidl. kalt NAFLD; hemokromatose o.a.), og autoimmune (AIH, PBC, PSC) årsaker. Metabolsk-assosiert fettleversykdom knyttet til fedme og type 2 diabetes er en raskt økende årsak til levercirrhose. Det er viktig å klarlegge årsaken og forsøke å eliminere denne.

I tidlige stadier er cirrhose kompensert, dvs. leveren har bevart sine funksjoner. Dekompensert cirrhose oppstår når sykdommen progredierer, slik at utilstrekkelig funksjonelt levervev fører til syntesesvikt (utfall i bilirubin, albumin, INR) eller portal hypertensjon med klinisk dekompensering (ascites, blødende øsofagusvaricer, encefalopati, nyresvikt pga. hepatorenalt syndrom). Kan kompliseres med bakteriell betennelse i bukhulen (spontan bakteriell peritonitt), primær leverkreft (hepatocellulært karsinom) og akutt-på-kronisk leversvikt. Prognosen er vesentlig dårligere ved dekompensert enn kompensert cirrhose. Det er viktig å behandle den underliggende leversykdommen, forebygge klinisk dekompensering og behandle komplikasjoner. Cirrhose er en katabol tilstand som ofte fører til muskelsvinn (sarkopeni). Sarkopeni og underernæring er uavhengige faktorer for nedsatt prognose.

Alle med cirrhose skal overvåkes med halvårlig ultralyd av lever mtp. hepatocellulært karsinom. I utgangspunktet skal alle med cirrhose gastroskoperes mtp. å oppdage og behandle evt. øsofagusvaricer. Dersom leverstivhetsmåling er lav og blodplater er normale, kan spesialist vurdere at risiko for variceblødning er lav og avvente gastroskopi. Spør aktivt om konsentrasjons- og hukommelsesproblemer mtp. å avdekke encefalopati. Primærprofylakse med laktulose (virkningsmekanisme ikke helt avklart; sannsynligvis via effekter på mikrobiota) er aktuelt; titreres slik at man oppnår 2-3 løse avføringer daglig. Trening og et sent kveldsmåltid (unngå fasteperioder) for å unngå muskelsvinn og nattlig hypoglykemi. Nyresvikt er vanlig ved cirrhose og skyldes oftest dehydrering eller nyretoksiske medikamenter (f.eks. NSAIDs). Dersom tiltak rettet mot disse faktorene ikke har klar effekt ila 1-2 døgn, må hepatorenalt syndrom mistenkes (alvorlig tilstand).

Child-Pugh score og MELD (Model of End-Stage Liver Disease)-score benyttes for å predikere prognose og prioritere for levertransplantasjon. Ved henvisning av pasient med kronisk leversvikt til levertransplantasjon i Norge (dvs. Rikshospitalet/Scandiatransplant) oppgis både Child-Pugh og MELD. Se OUS ehåndbok dokument 134945 - Henvisning til levertransplantasjon. I samme dokument angis også henvisningsrutiner til levertransplantasjon for akutt leversvikt og malign leversykdom.

• Generell veileder i pediatri. 5.26 Kronisk leversvikt - lever cirrhose. Sist oppdatert 01.01.2018.

• Symptomer: «Froskebuk», ødemer
• Diagnostikk: Klinikk. Ultralyd/CT
• Legemiddelbehandling: Ønsket vekttap er ½ kg i døgnet (1 kg ved ødemer), Spironolakton eller amilorid. Ved manglende effekt - tillegg av slyngediuretika (100:40 ratio av spironolakton og furosemid bevarer ofte normokalemi). Bumetanid kan gi bedre effekt enn furosemid ved ødematøs tarm. Albumin ved symptomgivende hypoalbuminemi og ved tapping av større mengder (> 4 liter) ascites. Tenk alltid på mulighet for spontan bakteriell peritonitt.

Ascites skyldes oftest levercirrhose eller peritoneal karsinomatose. Sjeldnere årsaker er nefrotisk syndrom, høyresidig hjertesvikt, pankreatitt, hypotyreose, trombose i lever- eller portvener og peritoneal tuberkulose.

Mekanisme: Økt arteriell blodstrøm i splanknikusgebetet ved portal hypertensjon resulterer i lavere systemisk blodtrykk. Dette aktiverer renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Kompensasjons-mekanismene gir økt retensjon av vann og natrium i nyrene, og dermed overvæsking og økt fritt vann, uten mangel på salt.

Abdomen kan være utspilt («froskebuk»). Flankedempning (ved > 1500 ml ascites), perifere ødemer og skrotalødem kan påvises. Ved mye ascitesvæske kan pasienten oppleve kortpustethet eller ubehag fra abdomen.

Klinisk. Ultralyd eller CT.

Infeksjon (særlig spontan bakteriell peritonitt (SBP)), cellulitt, hepatisk hydrothorax, hernier (umbilikal, inguinal) og hepatorenalt syndrom. Symptomene på SBP er ofte vage, men tilstanden kan gi subfebrilia eller feber, palpasjonsøm buk eller abdominalsmerter, og kan føre til begynnende tegn til eller forverring av leverencefalopati. Ved mistanke om SBP tas ascitesvæske til levkocyttelling (normalt < 250 celler/mm³ (dvs. < 0,25·10⁹/l)) og 10–20 ml væske til bakteriologi.

Antibiotikabehandling gis etter prøvetaking. Tillegg med albumin reduserer risiko for hepatorenalt syndrom og bedrer prognosen.

1. Diett: Totalavhold for alkohol er viktig, spesielt for alkoholindusert levercirrhose. Moderat saltrestriksjon (Na 4,5-6,9 g per døgn). Ernæring med vanlig kost, ev. gis tillegg av proteinbaserte næringsdrikker eller sondeernæring med 1,0–1,5 g protein/kg/døgn. Ved symptomgivende hypoalbuminemi gis albumin, spesialistoppgave.
2. Diuretika (målrettet behandling mot sykdomsmekanismen ved ascites): Diuretika er førstevalg ved behandling for mild til moderat ascites uten sympotmer, og gis som tillegg/ vedlikeholdsbehandling etter ascitestapping ved moderat til alvorlig ascites med symptomer. Ønsket vekttap er ½ kg i døgnet. Større vekttap gir intravaskulær dehydrering og fare for nyresvikt. Dersom det også foreligger ødemer, kan vektreduksjon på 1 kg i døgnet tillates de første dagene.
   Behandlingen titreres opp vekselvis med kaliumsparende diuretika og slyngediuretika: Spironolakton 50–100 mg x 1 eller amilorid (gir ikke gynekomasti), kaliumsparende diuretika. Spironolaktondosen kan økes hver 3. dag med 100 mg hvis ikke tilstrekkelig effekt. Maksimaldose 400 mg. Ved manglende effekt gis tillegg av slyngediuretika, f.eks. furosemid 40 mg, maksimaldose 160 mg. 100:40 ratio av spironolakton og furosemid bevarer ofte normokalemi. Når ascites er fjernet, reduseres diuretika til minste effektive dose for å holde vekten stabil. Obs! Nyresvikt (hepatorenalt syndrom) med stigende kreatinin, encefalopati og elektrolyttforstyrrelser. Hyponatremi (<130 mmol/l) kan forverre encefalopati og prognose. Nyrefunksjonen og elektrolytter i serum bør kontrolleres regelmessig. Behandling av hepatorenalt syndrom er en spesialistoppgave.
3. Ascitespunksjon: Uttalt ascites som fører til besvær (ubehag/smerte, uttalt dyspné) behandles med paracentese. Innstikkssted lokaliseres best med ultralyd, gjerne i nedre venstre kvadrant. All ascites tappes ut. Ved høyvolumtapping (> 4 liter) gis samtidig plasmaekspansjon (20 % Humant Albumin intravenøst, 100 ml/4 liter ascites). Ascitesdrenet fjernes umiddelbart etter tapping pga. økt infeksjonsrisiko.
4. Annen behandling: 5–10 % av pasienter responderer ikke på behandlingen og har behandlingsrefraktær ascites. Behov for anleggelse av transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) eller levertransplantasjon bør da overveies.

Ved spontan bakteriell peritonitt gis antibakteriell behandling. Behandling bør dekke gramnegative og anaerobe mikrober. Cefotaksim er førstevalg. Vurderes for profylakse med ciprofloksacin etter gjentatte episoder med SBP.

• Symptomer: Blødning fra varicer. Ca. 50 % av blødningene stopper spontant
• Legemiddelbehandling – supplement til endoskopisk behandling:
  • Primær- og sekundærprofylakse: Propranolol eller karvedilol. Hjertefrekvensen bør reduseres med ca. 25 %.
  • Behandle blødning: Terlipressin 2 mg som bolus intravenøst, deretter 1 mg x 6 (ev. med glyseryltrinitratinfusjon).
• Annet: Akuttbehandling: Stanse blødning. Strikkligatur er standard. Dersom vedvarende blødning legges øsofageal blødningsstent. Sengstaken-Blakemores sonde benyttes i akutte tilfeller i påvente av endoskopisk behandling og / eller transport. Utløsende årsak: Tenk alltid på mulighet for spontan bakteriell peritonitt. Komplikasjoner: OBS utløsing/forverring av encefalopati.

Forårsakes av portal hypertensjon sekundært til levercirrhose, portvene- eller levervenetrombose. Blødning (ca. 30 %) er som regel eneste manifestasjon av varicer og er forbundet med høy mortalitet. Blødning er typisk intermitterende. Ca. 50 % av blødningene stopper spontant. Reblødning opptrer hos ca. 70 % innen det første året.

Behandlingsproblemet er derfor tredelt.

1. Hindre den første blødningen (primærprofylakse). Ved mellomstore og store varicer, eller små varicer hos pasienter med klinisk dekompensert cirrhose, anbefales forebyggende behandling med ikke-selektive betareseptorantagonister (propranolol) eller karvedilol (alfa- og betareseptorantagonist). Strikkligatur er aktuelt ved mellomstore og store varicer. Kombinasjon av strikkligatur og betablokker er fordelaktig. Vurderingen er en spesialistoppgave.
   Behandling med betareseptorantagonister ved klinisk dekompensert cirrhose kan være risikabelt og effekt og risiko må avveies nøye.
2. Behandle blødende varicer. Blødende varicer er en alvorlig komplikasjon med høy mortalitet. Blødningen er ofte så stor at den gir hematemese og melena. Pasientene må innlegges i sykehus. Blødningssjokk behandles etter vanlige retningslinjer, se Hypovolemisk sjokk og Væskebehandling ved akutt sirkulasjonssvikt (sjokk).
   1. Strikkligatur er vanligvis mest effektiv og gir minst komplikasjoner. Lim (cyanoacrylate) kan brukes ved varicer i fundus. Ved fortsatt blødning (under pågående farmakologisk behandling) anvendes temporære selvekspanderende metallstent (Ella-Danis stent) ved sentre med endoskopisk ekspertise på GI blødninger. Henvisning til transjugulær innleggelse av intrahepatisk stent (TIPS) kan overveies.
   2. Legemiddelbehandling benyttes som et supplement, eller alene om endoskopisk behandling ikke kan gjennomføres. For at pasienten skal kunne overføres til et annet sykehus kan blødningen kontrolleres med terlipressin (vasopressinprekursor) eller oktreotid.
      Dosering: For å senke portaflow og redusere trykket i varicene gis terlipressin 2 mg som bolus intravenøst, deretter 1 mg x 6. Terlipressin gir koronar vasokonstriksjon og kan kombineres med glyseryltrinitratinfusjon for å redusere faren for angina
   3. Tamponade: Dersom endoskopisk eller legemiddelbehandling ikke kan gjennomføres umiddelbart, må man ty til tamponade (Sengstaken-Blakemores sonde). Temporær selvekspanderende metallstent er et alternativ for behandling av variceblødning. Henvisning til TIPS bør overveies.
3. Hindre nye blødninger (sekundærprofylakse). Reblødning forekommer hos 2/3. Derfor bør alle tilbys sekundærprofylakse med en kombinasjon av endoskopisk strikkligering av varicer og ikke-selektive betablokkere eller karvedilol.
   1. Legemiddelbehandling: Ikke-selektive betareseptorantagonister eller karvedilol kan senke portvenetrykket. Vanligvis brukes propranolol i doser fra 40–160 mg per døgn (store individuelle forskjeller). Man starter med en lav dose og øker langsomt til en dose som reduserer hjertefrekvensen med ca. 25 %. Vurdere nøye effekt vs komplikasjoner ved avansert, klinisk dekompensert leversykdom (Child C; OBS forverring av cirrhotisk kardiomyopati og nyresvikt).
   2. Endoskopisk strikkligatur gir bedre residivprofylakse.
      Kombinasjonsbehandling av strikkligatur og medisinsk behandling antas å gi bedre resultater.
   3. Ved vedvarende høy blødningsrisiko (høy trykkgradienten over leveren (HVPG)) bør TIPS vurderes.
4. Valg av sekundærprofylaktisk behandling er spesialistoppgave.

• Akuttveileder pediatri. 5.8 Øsofagusvaricer. Sist oppdatert 01.01.2018.

• Symptomer: Fra lett nedsatt hukommelse og lette atferdsforstyrrelser til dyp koma
• Diagnostikk: Anamnese, kliniske funn, ↑ leverprøver. ↑ ammoniakk i blodet. Patologisk EEG
• Behandling: Håndtere blødning fra GI-traktus. Korrigere ev. elektrolyttforstyrrelser og hypovolemi. Laktulose p.o. eller via sonde – målet er 2–3 løse avføringer per døgn. Glukose ved hypoglykemi. Tenk alltid på mulighet for spontan bakteriell peritonitt!

Nevropsykiatriske forstyrrelser hos en pasient med kronisk leversykdom eller akutt leversvikt. Alvorlighetsgrad varierer. Reversibelt. Leverencefalopati oppstår ved akutt leversvikt eller avansert leversykdom med portosystemisk shunting. Det er viktig å behandle utløsende årsak: GI-blødning, legemidler, alkohol, infeksjoner, dehydrering (obs! diuretika), nyresvikt, obstipasjon, høyt proteininntak, hypoksi, hypotensjon, hypoglykemi, hypokalemi (ev. med alkalose) og hyponatremi. Årsaken til encefalopati er ikke helt klarlagt. Sentralt i bildet står nitrogenholdige substanser fra tarmen som shuntes forbi leveren hvor de normalt metaboliseres. De kommer over i den systemiske sirkulasjon og når derved hjernen.

Encefalopati kan gi seg til kjenne ved hele spektret av nevropsykiatriske symptomer, fra minimal encefalopati (grad 1; oppdages kun ved spesifikke tester), via lett nedsatt hukommelse og/eller konsentrasjon og lette atferdsforstyrrelser (grad 2) til dyp koma (grad 4).

Baseres på anamnese, kliniske funn, leverprøver, ev. påvisning av forhøyet arteriell ammoniakk i blodet og patologisk EEG. Direkte spørsmål om konsentrasjon, hukommelse og adferdsendring, og ev. nevrospykiatriske tester, kan øke sjansen for å identifisere diagnosen.

Korreksjon av utløsende faktorer:

1. Håndtere blødning fra GI-traktus
2. Korrigere elektrolyttforstyrrelser, spesielt hypokalemi med alkalose. Obs! pseudohyponatremi (normal S-osmolalitet, lav S-Na+), se Uhensiktsmessig sekresjon av ADH.
   
3. Unngå hypovolemi, vurdere ev. seponering av diuretika
4. Ukritisk bruk av sedativa, særlig benzodiazepiner og opiater, hos urolige pasienter kan ikke sjelden utløse eller forverre en hepatisk encefalopati. I tillegg kan lever-eliminasjon av medikamenter være nedsatt og/eller uforutsigbar hos pasienter med cirrhose

Legemiddelbehandling:

1. Liberal bruk av antibiotika ved mistanke om infeksjon (spontan bakteriell peritonitt?). Obs! Bakteriologiske undersøkelser før behandlingsstart
2. Glukose ved hypoglykemi
3. Laktulose 15–30 ml x 3-4 per os eller via nasogastrisk sonde (titreres til man oppnår 2–3 løse avføringer per døgn)
4. Rifaksimin 550 mg per os x 2 daglig ved manifest hepatisk encefalopati; vurderes for sekundærprofylakse etter første innleggelse. Neomycin er ev. andrelinjetilbud.

Annet:

1. Ernæringsstøtte har som mål å opprettholde et energiinntak på 35 til 40 kcal / kg / dag, med et proteininntak på 1,2 til 1,5 g / kg / dag. Pasienter med cirrhose er ofte underernærte og proteinbegrensninger er assosiert med økt dødelighet, så pasienter med leverencefalopati bør generelt sett ikke ha begrenset proteininntak. Unntak forekommer.
2. Alt som kan forverre den portale hypertension samt belaste leverfunksjonen kan potensielt uløse en epsiode med HE - eks. legemidler som diuretika
3. Levertransplantasjon kan være aktuell ved intraktabel leverencefalopati eller kronisk residiverende encefalopati/subklinisk encefalopati. Spesialistvurdering.

EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatic encephalopathy. Clinical practical guidelines DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.001