Anders Erik Astrup Dahm
Vi skiller mellom medfødte og ervervete koagulasjonsdefekter. I Norge kjenner vi til mellom 400 og 500 pasienter med hemofili (75 % har hemofili A, 25 % hemofili B). Von Willebrand sykdom er vesentlig hyppigere, men forblir ofte udiagnostisert pga. mindre blødningstendens. Andre medfødte faktordefekter er sjeldne. De viktigste ervervete koagulasjonsdefektene skyldes medikamentell antikoagulasjon.
Anders Erik Astrup Dahm
Kjønnsbunden, recessiv arv. Det er 50% sannsynlighet for at kvinnelige bærere overfører defekt gen til sine avkom, dvs. at det er 50% sannsynlighet for sønnene får sykdommen og 50% sannsynlighet for at døtrene blir bærere. Alle døtre av far med hemofili blir obligate bærere. Graden av blødersykdom er relatert til plasmakonsentrasjonen av den manglende faktoren. Kvinner med defekt gen kan ha betydelige forskjeller i plasmanivåene, fra svært lave verdier til nesten normale verdier. Dette skyldes at det ene X-kromosomet inaktiveres tidlig i fosterlivet.
Kliniske symptomer er de samme for hemofili A og B. Ved alvorlig grad av hemofili (faktornivå < 1 %) oppstår det spontane ledd og muskelblødninger, og ved moderat grad (faktornivå = 1–4 %) kan ledd, muskelblødninger oppstå spontant eller etter mindre traumer. Ved lett grad av hemofili (faktornivå = 5–30 %) oppstår det sjelden spontane blødninger, men det er stor risiko for blødning etter skader eller kirurgiske inngrep. Bærere kan ha økt blødningsrisiko ved kirurgiske inngrep, relatert til plasmanivå av faktor.
Anamnese mht. blødninger etter f.eks. skader, operasjoner og tanntrekking. Familieanamnese mangler hos ca. 30 % (nyoppstått mutasjon hos pasienten eller dennes mor). Forlenget partiell tromboplastintid (APTT). Måling av henholdsvis faktor VIII- og IX-koagulasjonsaktivitet.
Er oftest unødvendig ved ukompliserte ledd og muskelblødninger (90 % av alle blødningsepisoder). Ved iliopsoasblødning, subfasciell blødning i underarm eller legg samt ved blødninger i CNS, retroperitonealt, gastrointestinalt, munnhule/svelg/hals og blødning etter ytre/indre skader eller blødninger som responderer dårlig på initial behandling skal pasienten innlegges. Infusjon av faktorkonsentrat før ev. transport til spesialavdeling. Ring Avdeling for blodsykdommer, OUS Rikshospitalet (tlf. 23 07 00 00) for råd eller overflytting.
Hensikten med behandlingen er å forhindre blødning, stoppe pågående blødning og om mulig forhindre at gjentatte blødninger fører til kronisk invaliditet. Behandlingsstrategien vil være forskjellig for alvorlig grad versus moderat grad av hemofili.
DnLF Norsk selskap for hematologi. Handlingsprogram. Hemofili A og B. Se Nordic Hemophilia Council Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Hemophilia.
Anders Erik Astrup Dahm
Heterogen sykdomsgruppe, varierende grad av blødningstendens. Manifesteres hyppigere hos kvinner (menoragi). Personer med von Willebrand faktor på 30-50% uten klinisk blødningstendens trenger ikke utredes videre.
Skyldes nedsatt mengde eller fravær av normal von Willebrand faktor (henholdsvis type I og III) eller funksjonelt defekt molekyl (type II). Von Willebrand faktor er nødvendig for adhesjon av blodplater til subendotel og for plateaggregasjon og fungerer som bæremolekyl og stabilisator av faktor VIII i plasma. Derfor kan alvorlig mangel på von Willebrand faktor også gi faktor VIII mangel.
Slimhinneblødninger er det typiske symptomet. Spontane ledd‑ og muskelblødninger forekommer bare ved type III (betydelig nedsatt mengde faktor VIII i plasma pga. manglende von Willebrand faktor).
Blødningstiden er forlenget eller normal. APTT er forlenget ved faktor VIII-aktivitet < 30–40 % (avhengig av APTT-reagens), men er oftest normal. Diagnosen stilles ved påvisning av nedsatt mengde eller funksjon av von Willebrand faktor. Faktor VIII kan være normal eller nedsatt (betydelig nedsatt ved type III).
Blødninger behandles med tilførsel av høyrenset, dobbelt virusinaktivert faktor VIII-konsentrat som inneholder både funksjonell von Willebrand faktor og faktor VIII (Haemate, Wilate, Willfact, i mindre grad Octanate). Willfact inneholder hovedsakelig von Willebrand faktor. Ved den alvorlige formen (type III) gir man tilsvarende doser som ved hemofili A, se Hemofili A (faktor VIII mangel) og B (faktor IX mangel) over. Ved den milde formen (type I, omfatter 80 % av alle) kan de fleste blødningene kontrolleres med desmopressin intravenøst eller subkutant to ganger i døgnet i 2–4 døgn. Tanntrekking og mindre kirurgiske inngrep kan foretas etter behandling med desmopressin nesespray. Noen pasienter med kraftig menoragi kan ha nytte av desmopressin nesespray. Derimot er desmopressin uten effekt ved type II og III. Alvorlige blødninger ved type I og alle behandlingskrevende blødninger ved type II og III behandles med tilførsel av von Willebrand faktor.
Ved alle former har traneksamsyre god effekt ved slimhinneblødninger (menoragi, neseblødning) og p‑pille ved økte menstruasjonsblødninger.
Anders Erik Astrup Dahm
Mangel på vitamin K avhengige koagulasjonsfaktorer (II, VII, IX og X) gir høy INR. Årsaken kan være underernæring, manglende absorpsjon, leversykdom eller overdosering med vitamin K antagonister.
Anders Erik Astrup Dahm
Blødning pga. behandling med vitamin K-antagonist er hyppig og kan være livstruende. Risikoen for blødning øker med økende INR og er betydelig ved INR > 5,0. Andre risikofaktorer for blødning relatert til bruk av vitamin K-antagonist er oppstart av behandling, høy alder, annen alvorlig sykdom, interkurrent sykdom og kronisk alkoholisme.
Hemostasedefekten kan reverseres ved seponering av vitamin K-antagonist, tilførsel av vitamin K og ved intravenøs infusjon av ferskfrosset plasma eller ikke-aktivert protrombinkomplekskonsentrat (Octaplex).
Anders Erik Astrup Dahm
K‑vitaminer er fettløselige og absorberes ikke ved manglende utskillelse av galle til tarmen (intra‑ og ekstrahepatisk kolestase, gallefistel). Årsaken kan også være andre former for malabsorpsjon (cøliaki, tarmfistler, ekstensiv tarmreseksjon, tarmsterilisering).
Koagulasjonsdefekten normaliseres ved parenteral tilførsel av vitamin K1 (fytomenadion) 5 mg daglig.
Anders Erik Astrup Dahm
Ved uttalt grad av parenkymatøs leversykdom (infeksiøs eller toksisk hepatitt, levercirrhose) svikter syntesen av vitamin K‑avhengige koagulasjonsfaktorer og fibrinogen. Pasienter med levercirrhose har ofte samtidig trombocytopeni (portal hypertensjon – splenomegali – sekvestrering av blodplater) og økt fibrinolyse.
Vitamin K1 (fytomenadion) har liten eller ingen effekt (unntak ved intrahepatisk kolestase). Blødning behandles med erytrocyttkonsentrat og fersktfrosset, virusinaktivert plasma. Konsentrasjonen av de K‑vitaminavhengige koagulasjonsfaktorene kan heves til normalt nivå med tilførsel av ikke-aktivert protrombinkomplekskonsentrat. Protrombinkomplekskonsentrat kan føre til disseminert intravaskulær koagulasjon hos pasienter med leversykdom, og må derfor bare gis ved alvorlige blødninger med økt INR. Blodplatekonsentrat er indisert ved blødning og uttalt trombocytopeni. Fibrinolysehemmer (traneksamsyre) bør gis ved behandlingstrengende slimhinneblødninger (gastrointestinal blødning, menoragi).
NB! Se også Øsofagusvaricer.
Anders Erik Astrup Dahm
Nyfødte har lav konsentrasjon av vitamin K avhengige koagulasjonsfaktorer (20–40 % av normal konsentrasjon hos voksne). Konsentrasjonen faller ytterligere de første 2–3 levedøgnene.
Blødningstendens forebygges ved intramuskulær injeksjon av 0,5–1 mg vitamin K1 (fytomenadion) til barnet eller 10 mg til moren 2–48 timer før fødsel. Premature får 2 injeksjoner 0,5 mg vitamin K1 med 3 dagers mellomrom. Det er vanlig å gi vitamin K profylakse til småbarn som får bredspektrede antibakterielle midler ved alvorlige infeksjoner samt ved parenteral ernæring.
Anders Erik Astrup Dahm
Ufraksjonert og fraksjonert (lavmolekylært) heparin potenserer effekten av antitrombin og øker antitrombinets hemming av aktive koagulasjonsenzymer, spesielt trombin (faktor IIa) og faktor Xa.
Protamin i.v. nøytraliserer fullstendig og umiddelbart den antikoagulante effekten av ufraksjonert heparin; men bare vel 50% av den antikoagulante effekten av lavmolekylært heparin. 1 mg protamin nøytraliserer 100 E heparin.
Anders Erik Astrup Dahm
Store randomiserte kliniske studier og klinisk erfaring har vist at behandling med DOAK generelt medfører lavere risiko for blødning sammenliknet med warfarinbehandling. Spesielt gjelder dette risiko for intrakraniell blødning der risikoen er redusert med 60-70%. Halveringstiden er angitt fra 5-14 timer, men forlenges ved redusert nyrefunksjon og hos eldre. Rivaroksaban har kortest halveringstid. Dabigatran er mest avhengig av nyrefunksjonen.
Merk: For å unngå blødninger relatert til DOAK-behandling bør pasienten før oppstart og ved kontroller vurderes med hensyn til: Behandling av høyt blodtrykk, risikable interaksjoner, etterlevelsesevne (compliance) og legemiddelgjennomgang med revurderinger med ev. justering av dose i henhold til alder og nyrefunksjon.
Det viktigste er å finne ut når pasienten tok siste tablett og hvilken dose, samt vurdere nyrefunksjonen. INR og APTT gir vanligvis ingen informasjon unntatt ved veldig høye konsentrasjoner av DOAK i blodet. Enkelte laboratorier har assay som måler konsentrasjonen av DOAK, men dette er ennå ikke rutine på norske sykehus.
For mer informasjon se Informasjon om de perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apiksaban utarbeidet av Helsedirektoratet og Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse utarbeidet av Norsk Selskap for Trombose og Hemostase:
Anders Erik Astrup Dahm
Generell eller lokal aktivering av koagulasjonssystemet fører til økt forbruk av blodplater, koagulasjonsfaktorer og inhibitorer. Er forbruket større enn produksjonen, faller konsentrasjonen av blodplater og koagulasjonsfaktorer og -inhibitorer (ukompensert DIC) og resulterer i defekt hemostase med blødningsfare. Aktiveringen fører til fibrindannelse med trombosefare.
Ved mindre grad av aktivering holder produksjonen tritt med et økt forbruk (kompensert DIC). Aktiveringen fører til dannelse av trombin som omdanner fibrinogen til fibrin, aktiverer koagulasjonsfaktorene V og VIII, aktiverer blodplater, men aktiverer også koagulasjonshemmeren protein C. Økt trombindannelse fører til økt forbruk og lav plasmakonsentrasjon av koagulasjonshemmerne antitrombin og protein C. Intravasal fibrinavleiring aktiverer fibrinolysen lokalt. Det dannes plasmin som spalter fibrin til fibrindegraderingsprodukter (bl.a. D-dimer). Tilstander som fører til DIC aktiverer ofte samtidig det fibrinolytiske system (generell fibrinolyse), kininogen‑kininsystemet og komplementsystemet (patologisk plasmaproteolyse).
I noen tilfeller er DIC en ren laboratoriediagnose, men ved alvorlige infeksjoner foreligger ofte symptomer/kliniske tegn.
DIC bør monitoreres ved hjelp av ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) DIC-skår som tar utgangspunkt i blodplatetall, D-dimer, INR og fibrinogen.
Det viktigste er å behandle grunnsykdommen. Hvis den raskt kan bringes under kontroll, er behandling av DIC unødvendig. Det er også viktig å korrigere patofysiologiske tilstander som kan initiere eller vedlikeholde DIC (hypovolemi, sjokk, hypoksi og acidose). Se BMJ Best Practice - DIC.
Klinikken sammenholdt med laboratoriefunn avgjør om det er indikasjon for spesifikk behandling. Pasienter uten kliniske symptomer på DIC skal ikke ha spesifikk behandling selv om hemostaseprøver viser at det foreligger.