Sakubitril-valsartan

Valsartan

Kombinasjonspreparat med neprilysinhemmeren sakubitril og AT₁ angiotensin-reseptorantagonisten (ARB) valsartan. Kombinasjonen omtales også som en angiotensinreseptor-neprilysin inhibitor eller «ARNI».

Sakubitril er en neprilysin-hemmer og representerer en ny virkningsmekansime. Det er et prodrug som omdannes til den aktive metabolitten LBQ657, som hemmer neprilysin (nøytral endopeptidase; NEP). Neprilysin bryter ned vasoaktive peptider, bl.a. natriuretiske peptider, som ved å aktivere mebranbundne reseptorer med guanylylsyklaseaktivitet øker dannelsen av syklisk GMP i målcellene. Hemning av neprilysin øker nivået av disse peptidene. Det kan medføre vasodilatasjon, natriurese og diurese, økt glomerulær filtrasjonshastighet og renal blodgjennomstrømning, hemning av renin- og aldosteronfrigjøring, reduksjon av sympatisk aktivitet, samt antihypertrofiske og antifibrotiske effekter. Neprilysin bryter også ned bradykinin og adrenomedullin. Tilgjengelig bare som kombinasjonspreparat med AT₁ angiotensin¬reseptorantagonisten (ARB) valsartan. Valsartan blokkerer angiotensin II-reseptoren AT₁. For effekter av valsartan, se Angiotensin II-reseptorantagonister.

Effekten av kombinasjonspreparatet ved hjertesvikt er godt dokumentert i en klinisk studie hos pasienter med kronisk systolisk hjertesvikt, NYHA klasse II-IV, forhøyede nivåer av natriuretiske peptider og redusert ejeksjonsfraksjon (EF ≤ 35 %). Pasientene fikk annen hjertesviktbehandling i tillegg. Sammenlignet med kontrollgruppen som fikk ACE-hemmeren enalapril, reduserte sakubitril-valsartan forekomsten av kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse pga. hjertesvikt. Også total mortalitet ble redusert. Alle inkluderte pasienter hadde først brukt enalapril og deretter sakubitril-valsartan i en «run-in»-periode, hvor pasienter som ikke tolererte ACE-hemmer eller sakubitril-valsartan ble ekskludert. Kombinasjonen er først og fremst benyttet på pasienter som allerede har brukt en ACE-hemmer eller ARB, og er ikke anbefalt gitt til pasienter som ikke har forsøkt ACE-hemmer (evt. ARB ved intoleranse) først. BNP kan ikke brukes som en biomarkør for hjertesvikt hos pasienter som behandles med sakubitril-valsartan da BNP er et neprilysinsubstrat. NT-proBNP er ikke et substrat og kan derfor brukes til monitorering.

Valsartan i kombinasjonspreparatet er ca. 50 % mer biotilgjengelig enn valsartan i andre markedsførte tablettformuleringer. Se ellers omtalen av valsartan Valsartan. Sakubitril metaboliseres til den aktive metabolitten LBQ657, som ikke omdannes videre i signifikant grad. Både renal og hepatisk eliminasjon, relativt likt fordelt. Halveringstid for sakubitril og LBQ657 er hhv. ca 1,5 og 11,5 timer.

Behandling av symptomatisk, kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon hos voksne. Anbefales som erstatning for ACE-hemmer hos pasienter som fortsatt har hjertesviktsymptomer til tross for optimal behandling med ACE-hemmer (evt. ARB dersom ACE-hemmer ikke tolereres), betablokker og en aldosteronantagonist. Skal ikke gis i kombinasjon med ACE-hemmer eller ARB.

Anbefalt startdose 49 mg/51 mg x 2, dobles i løpet av 2–4 uker til måldosen 97 mg/103 mg x 2, etter hva pasienten tolererer. Lav startdose (24 mg/26 mg x 2) anbefales ved tendens til hypotensjon og ved moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²). Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Sakubitril

Toksisitet Begrenset erfaring med overdoser. Enkeltdose med 583 mg sakubitril/617 mg valsartan og doser på 437 mg sakubitril/463 mg valsartan i 14 dager ble i kliniske studier godt tolerert.

Klinikk: Hypotensjon. Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Valsartan

Se Valsartan.

Symptomatisk hypotensjon (inkl. ortostatisk hypotensjon, særlig hos eldre > 75 år) er den vanligste bivirkningen. Hyperkalemi (hypokalemi er også observert), nedsatt nyrefunksjon, ev. nyresvikt. Hypoglykemi, svimmelhet, hodepine, synkope, hoste, diaré, kvalme, gastritt, tretthet, asteni. Mindre vanlig: Kløe, utslett, angioødem (økt risiko hos pasienter med afro-amerikansk eller asiatisk etnisitet).

Graviditet: Erfaring med bruk av sakubitril hos gravide mangler. For valsartan se Valsartan . Amming: Opplysninger om bruk av sakubitril og valsartan ved amming mangler.

Ved toleranseproblemer (SBP ≤ 95 mm Hg, symptomatisk hypotensjon, hyperkalemi, nyresvikt) anbefales midlertidig nedtitrering eller seponering, ev. justering av samtidig brukte legemidler som diuretika. Betablokkerdosen bør opprettholdes. Skal ikke gis i kombinasjon med ACE-hemmer eller ARB. Redusert startdose (24 mg/26 mg x 2) bør vurderes hos pasienter med SBP 100–110 mm Hg eller pasienter med nedsatt nyrefunksjon. På grunn av økt risiko for angioødem ved bruk sammen med ACE-hemmer, må behandling ikke startes opp før minst 36 timer etter seponering av behandling med ACE-hemmer. Svært begrenset erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, som kan ha størst risiko for hypotensjon, og medikamentet anbefales vanligvis ikke.

Behandlingen skal ikke initieres hos pasienter med serumkaliumnivå > 5,4 mmol/l eller med systolisk blodtrykk (SBP) < 100 mm Hg. Samtidig bruk av ACE-hemmer eller ARB. Må ikke administreres før 36 timer etter seponering av ACE-hemmer (og omvendt). Kjent angioødem i anamnesen ved tidligere behandling med ACE-hemmer eller ARB. Arvelig eller idiopatisk angioødem. Kombinasjon med direkte reninhemmer (aliskiren) er ikke anbefalt. Terminal nyresykdom/nyresvikt. Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase.