Paracetamol

Paracetamol har dels lignende, dels andre mekanismer for smertelindring og febernedsettende virkning enn acetylsalisylsyre (ASA) og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID inkl. koksiber). Paracetamol kan optimalt dosert ha lignende smertelindrende virkning, men har mindre analgetisk effekt enn NSAID når smertene er relatert til uttalt inflammasjon. Pga. mindre bivirkningsbelastning anbefales paracetamol som regel som førstevalg, selv om enkelte høyt doserte NSAID kan gi noe bedre smertelindring enn paracetamol (0,5–1 g x 3 daglig). I motsetning til acetylsalisylsyre og NSAID påvirker ikke paracetamol blodplateaggregasjonen i nevneverdig grad og skader ikke ventrikkelslimhinnen. Den analgetiske effekten er som for NSAID, både via sentrale (bl.a. svak COX-2-hemning og stimulering av serotonerg smertehemning) og perifere mekanismer (bl.a. svak COX-2-hemning i CNS). Den antipyretiske effekten skjer ved påvirkning på varmereguleringssenteret i hypothalamus. Tabletter og mikstur gir likeverdig effekt. Kan også gis som stikkpiller med langsommere innsettende og noe mer usikker effekt. Intravenøs infusjon gir rask og sikker effekt.

Biotilgjengeligheten er 60–100 % ved peroral tilførsel, 30–40 % ved rektal tilførsel. Tas opp i tynntarm og effekten er derfor uforutsigbar/dårlig ved ventrikkelretensjon. Penetrerer blodhjernebarrieren med signifikante konsentrasjoner 20 minutter etter parenteral tilførsel. Responstid 0,5 timer etter peroral tilførsel. Varighet av effekt er doseavhengig, knapt 4 timer etter en dose på 1 g til voksen pasient. Metaboliseres raskt i leveren til inaktive glukuronid- og sulfatkonjugater. En mindre del (3–10 % ved terapeutiske doser) oksyderes via CYP2E1 og CYP3A4 i leveren og nyrene til en reaktiv metabolitt. Denne detoksifiseres normalt ved konjugering til glutation og utskilles etter ytterligere konjugering med cystein og merkaptopurinsyre. Denne metabolitten kan akkumuleres ved overdosering, forårsake irreversibel leverskade, og i verste fall livstruende leversvikt. Aktiv substans (opptil 4 %) og metabolitter utskilles hovedsakelig via nyrene. Halveringstiden er 2–4 timer. Ved uttalt leversvikt kan halveringstiden øke til ca. 15 timer.

Muskel , skjelettsmerter, hodepine, menstruasjonssmerter, smerter ved traumer, postoperative smerter og kreftsmerter. Fordi optimalt dosert paracetamol tåles godt av de fleste pasienter, bør paracetamol være førstevalg. NSAID eller opioidanalgetika kan legges til paracetamol for å øke og forlenge den smertestillende virkningen når smertene er sterkere enn det paracetamol kan lindre alene. Det er ikke alltid påkrevet å senke feber, men når det er nødvendig å senke høy feber, er paracetamol førstevalg. Pga. den korte virketiden vil pasientens temperatur fort gå opp igjen, ofte ledsaget av plagsomme feberfrysninger. Dose og doseintervall er derfor viktig også ved denne indikasjon for paracetamol.

1. Paracetamol po
   1. Voksne over 50 kg uten alvorlig leveraffeksjon: Startdose ved akutte smerter 1–2 g peroralt. Deretter 1 g × 4. Maksimal døgndose 4 g i opptil 2 uker, deretter 1g x 3.
   2. Voksne under 50 kg uten alvorlig leveraffeksjon: Startdose ved akutte smerter 1–1,5 g peroralt. Deretter 750mg × 4 (alt. 1g x 3). Maksimal døgndose 3 g i opptil 2 uker, deretter 750 mg 3 (alt. 500 mg x 4).
   3. Barn (over 3 måneder): Startdose 40 mg/kg kroppsvekt rektalt eller 20 mg/kg peroralt. Deretter 20 mg/kg × 4 inntil 1 uke. Deretter 15 mg/kg × 4.
   4. Barn 3-6 kg (0-4 måneder): Mikstur 2 ml 3 ganger i døgnet, alternativt 1 stikkpille à 60 mg 3 ganger i døgnet.
2. Dosering rettes etter terapeutisk effekt.
   Paracetamol til barn: Se Relis, Paracetamol til barn og Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn - Smertebehandling.
3. Paracetamol til intravenøs infusjon
   1. Voksne over 50 kg uten alvorlig leveraffeksjon: Startdose 1–2 g. Deretter 1 g × 4
   2. Ungdom og voksne 33–50 kg: 15 mg/kg × 4
   3. Barn 10–33 kg: 15 mg/kg × 4
   4. Barn under 1 år: 7,5 mg/kg × 4

Toksisitet:

Spedbarn/premature 0–3 måneder: Risikogruppe, kontakt Giftinformasjonen .

Barn 3 måneder–6 år: <170 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne og barn > 6 år: < 150 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer (inntil 12 g, som alltid er toksisk). Ved doser over dette, til sykehus (gjelder barn og voksne). Subakutt og terapeutisk overdosering kan gi forgiftning, og gjentatte overdoser gir særlig økt risiko.

Klinikk: Kvalme, brekninger og magesmerter i løpet av det første døgnet. Pasienten kan også være uten symptomer. Innen 1,5 døgn starter vanligvis tegn på leverskade: Smerter i øvre mageregion, økning i ALAT/ASAT, INR og bilirubin (lett forhøyet INR opptil 1,5 uten ASAT/ALAT-stigning er relativt vanlig og medfører ikke risiko for levernekrose). Innen 3–4 døgn utvikling av maks. levertoksisitet: Leverkoma, koagulasjonsforstyrrelser og hypoglykemi. Akutt nyresvikt kan også forekomme.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Ved akutt overdose (tatt innenfor 1 time) mål serumkonsentrasjonen 4 timer etter inntaket, eller så snart som mulig etter dette. Vurder indikasjon for acetylcystein (se Acetylcystein (antidot)) spesielt ut fra anamnese og sannsynlighet for subakutt forgiftning, men vurder også serumparacetamol og klinikk. Gi acetylcystein ved sannsynlig inntak av toksisk dose. Lav terskel for acetylcystein ved gjentatte inntak eller inntak over flere dager. Følg leververdier og ev. nyrefunksjon. Symptomatisk behandling. Økt acetylcysteindose og eksperimentell tilleggsbehandling kan være aktuelt med store overdoser. Kontakt Giftinformasjonen ved behov. Levertransplantasjon kan bli aktuelt i spesielt alvorlig tilfeller.

Folkehelseinstituttet advarer: Forgiftninger med paracetamol øker blant unge jenter. FHI Nyheter 9. mars 2017. https://fhi.no/nyheter/2017/roper-varsko-om-paracetamolforgiftning-bant-unge-jenter/

Få bivirkninger ved korttidsbruk og i terapeutiske doser. Allergilignende reaksjoner, leukopeni, trombocytopeni og hemolytisk anemi kan forekomme. Risiko for leverskade ved langvarig bruk av store doser. Som for NSAID gir også paracetamol økt risiko for kardiovaskulære komplikasjoner ved høyt forbruk gjennom lang tid. Risikoen er doseavhengig, og den er høyere for røykere. Enkelte pasienter får blodtrykksfall ved rask intravenøs administrering av paracetamol.

Legemiddelrelatert hodepine: Ved langtidsbruk (> 3 mnd.) av paracetamol med inntak annenhver dag eller oftere, kan hodepine utvikles eller forverres. Hodepine utløst av overforbruk (MOH – medication-overuse headache) bør ikke behandles med doseøkning. I slike tilfeller bør paracetamol seponeres i samråd med lege. Se godkjent preparatomtale pkt. 4.4.

Graviditet: Mulig økt risiko for kryptorkisme/testisretensjon hos foster. Ved intoksikasjoner er det høy frekvens av fosterdød og spontanaborter. Pga. mulig teratogen effekt anbefaler legemiddelverket at gravide bruker laveste effektive dose over så kort tid som mulig. Gravide bør oppsøke lege ved smerter som varer mer enn noen få dager.

Amming: Overgang til morsmelk er liten til moderat. Fremdeles førstehåndsvalg blant smertestillende midler til gravide og ammende.

Det må utvises varsomhet ved påviste lever‑ og nyreskader (jfr. overdosering Paracetamol). Forsiktighet hos pasienter i dårlig ernæringstilstand (lavt glutation) og pasienter med mulig eller sikkert redusert levermetabolisme. Ved kronisk alkoholmisbruk og hos pasienter som er i dårlig ernæringstilstand (lavt glutation) er toksiske lever‑ og nyreskader rapportert også ved ordinære døgndoser. NB! Risiko for overdosering ved samtidig bruk av andre paracetamolholdige legemidler (analgetikakombinasjoner). NB! Natriuminnholdet i brusetabletter (hypertoni, hjertesvikt).

Alvorlig leverinsuffisiens.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Advar mot overdosering, spesielt ved kombinasjon av reseptfrie og reseptpliktige legemidler som inneholder paracetamol.

Kodein–paracetamol

Paracetamol–koffein

Paracetamol–acetylsalisylsyre–koffein