Immunglobuliner

Fremstilt fra humant plasma av europeisk og/eller amerikansk opprinnelse. Hver plasmaenhet er kontrollert for fravær av HbsAg, hiv-1, hiv-2 og hepatitt C-virus.

Biotilgjengeligheten er 75% ved subkutan tilførsel og varierer lite fra preparat til preparat. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås 6 dager etter injeksjon. IgG og IgG-komplekser brytes ned i cellene i det retikuloendoteliale system. For den subkutane administrasjonsformen (SCIG) vil en basert på kliniske studier og farmakokinetikk velge administrasjon på f.eks. 20 ml minimum 1 gang per uke. Ved fasilitert subkutan administrasjon (fSCIG) inneholder preparatet (HyQvia eneste markedsført i Norge) i tillegg rekombinant humant hyaluronidase som øker permeabilliteten til subkutant vev med dannelse av et subkutant depot med lengre halveringstid til følge. Preparatet kan derfor administreres hver 3.-4. uke. Ved IVIG er halveringstiden ca. 36 dager preparatet gis typisk hver 3.-4. uke.

1. Profylakse
   1. Hepatitt A: Normalt humant immunglobulin fremstilt fra plasma med opprinnelse utenom Skandinavia, har tilstrekkelig høyt titer av antistoffer til å beskytte effektivt mot hepatitt A. Både pre‑ og posteksposisjonsprofylakse er effektiv. Som preeksposisjonsprofylakse beskytter immunglobulin først og fremst mot klinisk hepatitt. Infeksjon med hepatitt A‑virus vil fortsatt kunne skje og vil da kunne lede til aktiv immunitet senere. Det bør imidlertid understrekes at hos immunkompetente er i dag vaksine det viktigste forebyggende tiltaket mot hepatitt A-infeksjon.
   2. Meslinger: Til tross for vaksinasjon forekommer meslinger fortsatt, ev. som små epidemier. Posteksposisjonsprofylakse med normalt humant immunglobulin gir god beskyttelse når det gis innen 6 dager etter eksposisjon. Profylakse er særlig aktuelt hos immunkompromitterte barn (barn med malign sykdom, spesielt etter cytostatika‑ eller stråleterapi).
2. Substitusjonsterapi
   1. Primær immunsvikt: Substitusjonsterapi er indisert ved primære immunsviktsykdommer som særlig rammer syntesen av antistoffer av IgG klassen: Kjønnsbundet, agammaglobulinemi (X-linked agamaglobulinemia, XLA, eller Brutons sykdom), såkalt «common variable immunodeficiency» (CVID), andre former for alvorlig kongenital hypogammaglobulinemi og alvorlige, kombinerte B og T celledefekter (prototyp: severe combined immunodeficiency, såkalt SCID) samt IgG-mangel med økt IgM. Av disse tilstandene er CVID den klart mest vanlige og forekommer hos opptil 1:20 000. Det er viktig å understreke at selv om CVID er en primær immundefekt (latent egenskap) kan den utløses i voksen alder av f.eks. enkelte virusinfeksjoner. Det er viktig å stille diagnosen (kvantitere immunglobuliner hos pasienter med residiverende luftveisinfeksjoner) tidlig slik at substitusjonsbehandling kommer i gang før man har fått irreversible organkomplikasjoner som bronkiektasier. Alvorlig kombinert immunsvikt, SCID, inngår i nyfødtscreeningen og vil nå kunne diagnostiseres i presymptomatisk fase.
   2. Substitusjonsterapi kan også være aktuelt ved andre former for primær immunsvikt hvor det er holdepunkter for defekt syntese av IgG, bl.a. Wiskott Aldrich syndrom og ataxia teleangiectasia hereditaria.
      Blant primære immunsviktsykdommer regnes også defekter i enkelte IgG subklasser. Lavt IgG1 vil gi utslag i nedsatt totalt IgG og regnes slik sett ikke som en IgG-subklassedefekt. Nedsatt IgG3 og særlig IgG4 har i praksis ingen klinisk betydning. Hvis det imidlertid foreligger et nedsatt IgG2 nivå kombinert med kliniske tegn på IgG svikt (dvs. residiverende øvre og nedre luftveisinfeksjoner forårsaket av bakterier som pneumokokker, Moraxella catharralis eller Haemophilus influenzae), kan det være aktuelt å gjøre et velkontrollert behandlingsforsøk med IgG substitusjon. IgG2 reguleres forskjellig fra IgG1, og IgG2-mangel kan forekomme selv med normal eller sågar forhøyet totalt IgG (f.eks. ved HIV-infeksjon). IgA-mangel foreligger hos 1 av 700, men gir alene ikke indikasjon for substitusjon med IgG-preparater. Kan imidlertid forekomme sammen med en IgG-subklassedefekt og vil da forsterke infeksjonstendensen. Per i dag eksisterer det imidlertid ingen form for IgA-substitusjon. En del pasienter med IgA-mangel vil imidlertid over tid (flere år) kunne utvikle en mer generell hypogammaglobulinemi med nedsatt total IgG. Disse pasientene bør derfor følges med kontroll av IgG/IgG-subklasse status f.eks. hvert 2. til 3. år ev. oftere ved kliniske tegn på luftveisinfeksjoner
   3. Sekundær hypogammaglobulinemi: Sekundær immunsvikt med affeksjon av B-celler kan sees ved flere former for hematologisk kreft, særlig kronisk lymfatisk leukemi og myelomatose, etter aggressiv immunsuppressiv terapi, de første månedene etter beinmargstransplantasjon og ved en rekke tilstander med betydelig økt IgG tap (proteintapende enteropati, nefrotisk syndrom, utbredte brannskader). Det understrekes at ved lavt IgG sekundært til tap av protein er det ofte sparsomme symptomer på IgG-svikt. Det virker altså som om evnen til å produsere immunglobuliner som respons på infeksjoner er viktigere enn selve serumnivået som vi måler. De siste årene har immunmodulerende legemidler rettet mot B-cellefunksjonen blitt mer vanlig, ikke bare ved B-cellelymfomer, men også ved flere autoimmune sykdommer. Det dreier seg i første omgang om rituximab som fører til et dramatisk fall i B-celler, ofte fulgt av et betydelig fall i IgG-nivået. Ved alle disse tilstandene kan immunsvikten være ledsaget av økt infeksjonstendens. Det er viktig å påpeke at klinikk med residiverende øvre og nedre bakterielle luftveisinfeksjoner er avgjørende for at Ig-substitusjon skal vurderes. Hvis indikasjonen for rituximab-behandling er sterk, er ikke lave IgG-nivåer en absolutt kontraindikasjon. Man må bare følge IgG-nivåene og starte substitusjon ved kliniske tegn på IgG-mangel (residiverende luftveisinfeksjoner).
      Ved kronisk lymfatisk leukemi er den kliniske nytte av intravenøs IgG substitusjon vist i en stor placebokontrollert undersøkelse. Mindre, kontrollerte studier viser også en viss klinisk nytte av IgG substitusjon etter beinmargstransplantasjon og hos pasienter med myelomatose. Ved de øvrige former for sekundær hypogammaglobulinemi er det ikke dokumentert at IgG-substitusjon har vesentlig klinisk effekt, men ved økt tendens til luftveisinfeksjoner vil prøvebehandling allikevel være aktuelt. Ellers vil man ha lavere terskel for å starte opp substitusjonsbehandling ved sekundær hypogammaglobulinemi hvis pasienten i tillegg har kroniske sykdommer i luftveiene som i seg selv disponerer for residiverende luftveissykdommer, slik som KOLS, bronkiektasier og etter lungetransplantasjon. Hvis substitusjonsbehandling startes opp, får man ev. etter noen tid (1–2 år) gjøre et seponeringsforsøk for å se om IgG-svikten er blitt mer permanent, med fortsatt behov for substitusjon. Det er ellers viktig at man ved sekundær hypogammaglobulinemi hvor man har startet opp immunglobulinsubstitusjon, over tid vurderer om behandlingen skal fortsette. Normalisering av ev. lave IgA- og IgM-nivåer (vil ikke påvirkes av IgG-substitusjon), ev. normalisering av antall B-celler, ev. normalisering av tidligere patologisk B-celle fenotype (f.eks. nedsatt andel klasseendrede B-celler) kan tale for at IgG-produksjonen kan være i ferd med å normalisere seg. Man kan da forlenge doseintervallene, ev. gjøre seponeringsforsøk.

1. Profylakse
   1. Hepatitt A: Preeksposisjonsprofylakse har tradisjonelt vært gitt intramuskulært, men ingen markedsførte IgG-preparater i Norge er godkjent for intramuskulær bruk i dag. Subkutan eller intravenøs tilførsel vil gi samme effekt men med kortere halveringstid, og er best egnet til posteksposisjonsprofylakse. Beskyttelsens varighet avhenger av dosen:
      1. Langtidsopphold (over 2 måneder): 0,06 ml immunglobulin (ca. 165 mg/ml) intramuskulært per kg kroppsvekt. Voksne totalt 5,0 ml. Dosen gir beskyttelse i 3-4 måneder, gjentas med 3-4 måneders mellomrom. Før slik langtidsimmunglobulinprofylakse innledes bør mottakeren undersøkes for antistoff mot hepatitt A‑virus, siden profylakse er unødvendig hvis tidligere infeksjon eller vaksinasjon har gitt immunitet. Hepatitt A-vaksine gitt selv kort tid før avreise, gir god beskyttelse og er i dag den mest aktuelle profylakse. Vaksinasjon bør også foretrekkes når gjentatte reiser til høyendemiske strøk kan forventes.
      2. Korttidsopphold (under 2 måneder): Effektiv profylakse oppnås med 0,02-0,04 ml immunglobulin (ca. 165 mg/ml) per kg som engangsdose. Totalt 2,0 ml til voksne.
      3. Posteksposisjonsprofylakse: En dose på 0,02 ml immunglobulin (ca. 165 mg/ml) intramuskulært per kg som en engangsdose gir meget effektiv beskyttelse også etter eksposisjon og reduserer spredning av viruset. Bør gis så snart som mulig etter eksposisjon, har liten eller ingen effekt når det er gått mer enn 14 dager. Slik profylakse gis til alle familie‑ og seksualkontakter til individer med hepatitt A.
   2. Meslinger: IVIG kan gis som posteksposisjonsprofylakse innen 6 dager etter eksponering. En dose på 0,4 g/kg er angitt som tilstrekkelig.
2. Substitusjonsterapi
   1. Intravenøs immunglobulin-substitusjon: Se Polyvalent (normalt) humant immunglobulin til intravenøs bruk.
   2. Subkutan substitusjon: a. Hos de fleste pasienter med primær immunsvikt, som har behov for regelmessig IgG substitusjon, bør første substitusjonsalternativ være subkutan IgG tilførsel med bærbar pumpe som hjemmebehandling. Immunglobulin settes subkutant på abdomen, alternativt på lårene. Subkutan behandling (SCIG) gis en til flere ganger men kan ved bruk av såkalt fasilitert behandling (fSCIG, HyQvia) gis i samledoser hver 3.-4. uke. Hos en voksen pasient innledes vanligvis SCIG med 20 ml immunglobulin (ca. 200 mg/ml) infundert over 3 timer en gang i uken, ved fSCIG 200-300 ml hver 4. uke. Ved såkalt «Rapid push» teknikk settes SCIG manuelt i mindre doser (10 ml) over 10-15 minutter. Grundig opplæring i teknikken skjer ved innleggelse i sykehusavdeling med spesiell erfaring med slik terapi. Den endelige dosering fastlegges som ved intravenøs IgG-tilførsel etter vurdering av klinisk respons (infeksjonstendens, subjektivt velbefinnende, forandringer i lungefunksjon og på HRCT thorax) og IgG-konsentrasjon. Også ved denne substitusjonsform kan man oppnå meget høye IgG-konsentrasjoner i plasma om ønsket. De fleste pasienter bør ha plasmakonsentrasjoner over 6 g/l, enkelte atskillig høyere. Doseøkning ved denne substitusjonsform skjer først og fremst ved reduksjon av infusjonsintervallene, sjeldnere ved økning av den enkelte dose. Hos mange pasienter kan man ev. redusere infusjonstiden, så hele det administrerte volum går inn på 1-2 timer. Fordelen ved denne substitusjonsformen sammenlignet med intravenøs IgG tilførsel er at pasienten er uavhengig av sykehus og helsepersonell for administreringen, og at behandlingen blir vesentlig billigere, samtidig som effekten synes like god.

Behandlingen skal startes og overvåkes av lege som har erfaring med behandling av immunsvikt.

1. Subkutan administrasjon: Bivirkningene er beskjedne. Ev. noe lokalt ubehag på injeksjonsstedet, og kun lette allmennsymptomer hos 1% av pasientene.
2. Intravenøs administrasjon:
   1. Utslett/allergiske reaksjoner. Dette kan være straksallergiske reaksjoner, men kan også komme etter dager og er da mest sannsynlig uttrykk for immunkompleksreaksjoner. Kan ofte være assosiert med leddsmerter. Kan i enkelte sjeldne tilfeller persistere over måneder etter infusjonen.
   2. Feberreaksjon i forbindelse med infusjonen er ikke uvanlig. Er mest sannsynlig uttrykk for en forbigående økning i inflammatoriske cytokiner. I enkelte tilfeller kan feberen være kombinert med blodtrykksfall. Infusjonen må da stoppes, i alle fall forbigående.
   3. Hodepine er ikke uvanlig, og man ser i mer sjeldne tilfeller en forbigående serøs meningitt (steril) som i seg selv er ufarlig.
   4. Det er enkelte rapporter om tromboemboliske episoder under infusjon av intravenøst immunglobulin, men disse forholdene er fortsatt uavklarte. Forsiktighet bør imidlertid utvises hos pasienter med stor trombose- og embolirisiko, spesielt ved induksjonsbehandling der det gis 1-2 g/kg kroppsvekt over 2-5 dager. Tromboseprofylake med lavmolekylært heparin vil da være aktuelt.
   5. Det har vært beskrevet tilfeller av kreatininstigning, men dette er mest sannsynlig knyttet til sukkerkomponenten i enkelte preparater (fruktose).
   6. Ved lette bivirkninger under infusjon kan infusjonshastigheten senkes, ev. kan man gi paracetamol og/eller antihistaminer profylaktisk.

Human normal immunglobulin (Hizentra) Vedlikeholdsbehandling av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati (CIDP)