Natriumoksybat - natriumsaltet av gammahydroksybutyrat (GHB) - er et CNS- dempende virkestoff. Antas å virke ved å bedre nattesøvn via å forkorte søvnlatens, og øke mengden slow-wave-søvn (dyp søvn). Medfører færre nattlige oppvåkninger, reduserer frekvensen av REM-søvnperioder ved innsovning, og har også effektpå eventuell REM-søvn tonusforstyrrelser (REM Sleep Without Atonia). Samlet gir dette bedring av nattesøvnkvaliteten hos pasienter med narkolepsi, med redusert dagtidssøvnighet, bedret konsentrasjon og økt livskvalitet som konsekvens. Natriumoksybat har også effekt på dagtidssymptomer, som REM søvnfenomener som katapleksi, hypnagoge hallusinasjoner og søvnparalyse.

Preparatet gis som mikstur, med 500mg natriumoksybat/ml (per november 2023). Rask og nesten fullstendig absorbsjon ved peroral administrasjon. Absorbsjonen forsinkes etter fettrike måltid, slik at pasienten bør innta siste måltid senest 2-3 timer før inntak av medisinen ved leggetid. Biotilgjengeligheten er ca. 25 % ved peroral tilførsel. Denne nedsettes ca. 40 % ved samtidig tilførsel av mat. Metaboliseres i stor grad i leveren, og utskilles hovedsakelig via lungene som karbondioksid. Halveringstiden er 0,5-1 time.Interaksjoner: Natriumoksybatdosen bør reduseres med 20% ved samtidig bruk av valproat. Se også DMPs Interaksjonssøk.

Behandling av ekstrem dagtidssøvnighet, katapleksi og fragmentert nattesøvn ved narkolepsi med katapleksi (narkolepsi type 1) hos voksne og barn.

Behandlingen skal startes opp og følges av lege i spesialisthelsetjenesten (H-resept), fortrinnsvis spesialist (nevrolog/pediater) med erfaring i behandling av søvnsykdommer/somnolog. Natriumoksybat har et misbrukspotensial, men det sees sjelden hos narkolepsipasienter; likevel må legen vurdere pasienten mht. ev. tidligere misbruk. For å unngå bivirkninger og sikre etterlevelse anbefales en langsommere opptrapping enn den beskrevet i Felleskatalogen (SPC):Voksne:
Uke 1 - 4: 1,125 g ved leggetid; gjentas 3-4 timer senere
Uke 5 - 8: 2 g ved leggetid; gjentas 3-4 timer senere
Uke 9 - 12: 2,75 g ved leggetid; gjentas 3-4 timer senere
Uke 13 - 16: 3,5 g ved leggetid; gjentas 3-4 timer senere

Hvis denne dosen tolereres godt i en måneds tid, bør man forsøke å øke helt opp til høyeste dose: 4,5 g x 2 (maks dose per natt er 9 g). Dosen kan deles i tre ved behov (f.eks. hvis 2 doser gir for kort nattesøvn totalt).

Barn (≥7år og ≥15kg):
Opptitrering med 4 ukers intervall i hht vekt (se Felleskatalogen/SPC, men langsommere opptrapping anbefales). Maks dose er 0,2 g/kg/dag hvis <45kg, og 9 g/dag hvis ≥45kg.

Det anbefales at begge doser gjøres klare samtidig når pasienten går til sengs om kvelden. Fordi mat reduserer biotilgjengeligheten, anbefales det at pasienten bør spise senest 2-3 timer før inntak av den første dosen natriumoksybat ved leggetid, og ikke spise om natten. Samme tidsintervall anbefales hver kveld. Etter fortynning i doseringsbeger skal tilberedningen brukes innen 24 timer.

Det kan ta flere måneder før virksom dose og effekt oppnås, slik at tålmodighet kreves ved utprøving.

Toksisitet: Store individuelle variasjoner.
Barn: Begrenset erfaring med overdoser. Til sykehus.
Voksne (uten toleranse): Lav terskel for sykehusobservasjon.

Klinikk: Raskt innsettende CNS-depresjon. Ev. fluktuasjoner i bevissthetsgrad, miose, kvalme, hypotermi, nedsatt muskeltonus eller muskelrykninger.
Ved alvorlig forgiftning: Koma, ev. kramper. Bradykardi og respirasjonsdepresjon. Agitasjon og forvirring i oppvåkningsfasen. Amnesi.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Man kan godt ha medisinpause i enkelte dager, f.eks helger/selskapelighet når man gjerne vil innta alkohol. Ved seponering utover 14 dager skal titrering startes på nytt.

Noen pasienter opplever at katapleksien kommer tilbake med en høyere frekvens etter opphør av behandling med natriumoksybat.

De vanligste bivirkningene er kvalme, hodepine svimmelhet og gastrointestinale plager. Hypertensjon kan forekomme, enuresis nocturna som hyppigst er doseavhengig. Søvnforstyrrelse i form av somnabulisme, oppvåkninger og unormale drømmer kan forekomme. Psykiske bivirkninger i form av angst/agitasjon, depresjon, psykotiske symptomer kan forekomme. Forvirring og hangover-symptomer kan sees dersom man våkner med fortsatt effekt av medisin, noe som nødvendiggjør endring av dosering eller doseringstidspunkt. Vektreduksjon; i noen tilfelle en ønsket bivirkning.

Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet. Amming: Bør ikke brukes av ammende pga. mulig respirasjonhemmende effekt hos diebarnet.

Ved nedsatt leverfunksjon bør startdosen halveres, og responsen på doseøkninger bør følges nøye. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller hypertensjon bør redusere saltinntaket pga. den ekstra salttilførselen som natriumoksybat gir. Forsiktighet bør utvises ved behandling av eldre. Pga. den mulig økte risikoen for respirasjonsdepresjon må samtidig bruk av benzodiazepiner og natriumoksybat unngås. Kombinasjon av alkohol eller et annet CNS-dempende legemiddel og natriumoksybat kan gi en forsterket CNS-depressiv effekt, og pasienter bør advares mot bruk av alkohol i forbindelse med natriumoksybat, slik at de avstår fra å ta natriumoksybat samme kveld og natt de har inntatt alkohol. Pasienter med tidligere affektive lidelser (inkl. depressiv sykdom, angst og bipolar lidelse), selvmordsforsøk, samt psykoselidelser må følges ekstra nøye, gjerne i samarbeid med psykiater. Oppgaver som krever årvåkenhet eller koordinasjon, f.eks. bruk av maskiner eller bilkjøring, skal unngås i minst 6 timer etter inntak.

Natriumoksybat er kontraindisert hos pasienter som behandles med opioider eller barbiturater. Kontraindisert hos pasienter med suksin-semialdehyd-dehydrogenasemangel. Kontraindisert ved ubehandlet søvnapnø og ved alvorlig depresjon.

Pga. økt natriuminntak bør blodtrykk måles før og under behandlingen. Vekt bør kontrolleres regelmessig da vektreduksjon kan medføre behov for dosejustering, og økt vekt kan øke risiko for søvnapnø (kontraindikasjon for behandling med natriumoksybat hvis ubehandlet).

Sentralstimulerende effekt via en ufullstendig kjent virkningsmekanisme, sannsynligvis en indirekte agonistisk effekt på dopaminreseptorer og en svak indirekte noradrenerg effekt.

Modafinil er overført til H-reseptordningen.

Absorpsjonen er langsom ved peroral tilførsel, samtidig matinntak forsinker absorbsjon med ca. 1 time. Data for biotilgjengelighet savnes. Metaboliseres i stor grad i leveren til inaktive metabolitter og utskilles hovedsakelig via nyrene. Halveringstiden er 15 timer. En del pasienter opplever liten eller ingen effekt av modafinil.

Ekstrem søvntrang på dagtid (søvnanfall, mikrosøvn, konsentrasjonsvansker eller vedvarende/fluktuerende døsighet) hos voksne og barn med narkolepsi, med eller uten katapleksi. Modafinil er et mye brukt preparat for barn, men har ikke indikasjon for barn/ungdom <18 pga manglende informasjon om sikkerhet versus effekt. Preparatet er allikevel hyppig brukt og klinisk erfaring tilsier god sikkerhetsprofil.

Forsøksvis ved ADHD, hvis andre medikamenter for ADHD har vært utprøvd og hatt manglende effekt eller betydelige bivirkninger.

Voksne: Anbefalt vanlig startdose 200 mg daglig. Ved mangelfull respons inntil 400 mg/dag. Tas som enkeltdose om morgenen eller fordelt på to doser (morgen og ved 12-13 tiden). Barn: 50-100 mg om morgen, maksdose 400 mg.

ADHD: Lite erfaring, men doser opp til 200-400 mg/dag har vært brukt.

Modafinil skal bare forskrives av lege som har spesifikk erfaring med diagnostisering og behandling av narkolepsi.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 100 mg forventes ingen symptomer.
Voksne: 800 mg ga lett og 4,5 g ga moderat forgiftning.

Klinikk: Trolig hodepine, uro, svimmelhet, agitasjon, eksitasjon, dyskinesi, munntørrhet og kvalme. Takykardi, hypertensjon, brystsmerter, ev. arytmier. Se ev. Sentraltvirkende sympatomimetika nedenfor.

Behandling: Se Sentraltvirkende sympatomimetika nedenfor.

Felles for Sentraltvirkende sympatomimetika:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Symptomer fra hjerte- og karsystemet og CNS dominerer, men nesten alle organer kan bli påvirket.

• Ved lett til moderat forgiftning: Irritabilitet, uro, rastløshet, søvnproblemer, mydriasis, hyperventilasjon, økt kroppstemperatur, skjelvinger, svimmelhet og hyperrefleksi. Hypertensjon og takykardi. Agitasjon, angst, panikk, forvirring, hallusinasjoner, psykose og delirium.
• Ved alvorlig forgiftning: Hypertermi (> 40 °C), koma, kramper, rabdomyolyse, metabolsk acidose og nyresvikt. CNS- og respirasjonsdepresjon. Uttalt hypertensjon og takykardi (men også hypotensjon), arytmier, DIC, sirkulasjonskollaps og multiorgansvikt. Eksitert delirium. Hjerneblødning og hjerteinfarkt kan oppstå.

Symptomer opptrer ofte innen 1–2 timer etter eksponering, senere ved depottabletter.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Følg EKG. Symptomer fra CNS, sirkulasjon og respirasjon stabiliseres. Viktig med rask (ekstern) avkjøling ved høy kroppstemperatur. Unngå vanlige antipyretika. Rehydrering. Diazepam i.v. mot uro/agitasjon på vid indikasjon (beskytter også mot hypertemi og hjerte- og sirkulasjonseffektene), og store doser diazepam kan bli nødvendig. Øvrig symptomatisk behandling. Vurder betablokkere ved behandlingstrengende takykardi, men bruk med forsiktighet. Lav terskel for kontakt med Giftinformasjonen. Finnes egne retningslinjer for oppfølging/behandling av «body packers», kontakt Giftinformasjonen.

Hodepine, dyspepsi/diare/kvalme, opphisselse, aggressivitet, angst/andre psykiske bivirkninger, insomni hvis tatt for sent på dagen og særlig hvis siste dose tas med mat (forsinket opptak). Ofte forbigående.

Samtidig administrering av potente CYP-induktorer kan redusere plasmanivåene av modafinil. Modafinil kan mulig hemme CYP2C19 (obs ved samtidig TCA/SSRI/SNRI) og undertrykke CYP2C9 (obs ved samtidig warfarinbehandling). Modafinil kan redusere effekt av hormonelle antikonsepsjonsmidler.

Se ellers DMPs Interaksjonssøk.

Graviditet: Mulig økt risiko for misdannelser. Se info fra DMP (tidl. Legemiddelverket).Amming: Opplysninger mangler. Virkningsmekanismen tilsier risiko for CNS-bivirkninger.

Antas å ha et svært lite misbrukspotensial, men bør forskrives med forsiktighet til personer med misbruksproblematikk inntil mer erfaring. Redusert dose ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, eller betydelig nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet ved alvorlig psykisk lidelse i anamnesen. EKG bør tas før behandlingsstart. Hypertensjon bør behandles før bruk av modafinil; blodtrykk og hjerterytme kontrolleres regelmessig. Alvorlig utslett, inkludert Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og legemiddelutløst utslett med eosinofili og systemiske symptomer er rapportert, og behandling med modafinil skal seponeres ved første tegn på utslett og ikke startes opp igjen.

Modafinil kan redusere effekt av hormonelle antikonsepsjonsmidler. Kvinner må bruke annen sikker prevensjon da modafinil ikke skal brukes i svangerskap (potensiell teratogen effekt).

En potent, aktiv histamin H₃-reseptorantagonist/invers agonist, som blokkerer histamin-autoreseptorene og derved øker aktiviteten av histaminerge nevroner i hjernen og øker frigjøringen av acetylkolin, noradrenalin og dopamin i hjernen. Har effekt på både søvnighet, forbedret grad og varighet av våkenhet på dagtid, og reduserer frekvens av katapleksi. Pitolisant har derved annen virkningsmekanisme enn de andre våkenhetsfremmende medisiner brukt ved narkolepsi (modafinil, sentralstimulerende), og har manglende/lavt misbrukspotensiale.

God og rask absorbsjon, maks serumkonsentrasjon etter ca. 3 timer, lang halveringstid: 10-12 timer. Steady state etter 5-6 dager med ganske stor interindividuell variasjon.
Klinisk erfaring tilsier at effekt kan inntre etter lang tid (opptil 3 mnd), så tålmodighet kreves ved utprøving.
Metabolisme: Hydroksyleres via CYP3A4 og CYP2D6. og konjugeres til ikke-aktive metabolitter.
Utskillelse: Hovedsakelig via urin (ca. 63%).

Narkolepsi hos voksne og barn >6 år med eller uten katapleksi (narkolepsi type 1 og 2). Vurderes som egnet monoterapi eller tilleggsmedikament til sentralstimulerende og/eller natriumoxybat. Lite misbrukspotensial.

Behandling skal startes av lege i spesialisthelsetjenesten med erfaring i behandling av søvnsykdommer (H-resept).Total dagsdose tas som enkeltdose om morgenen sammen med mat. Tidlig morgeninntak er viktig, også i helgene, for å hindre insomni-problematikk. Maks dose er 36 mg/dag for voksne og barn ≥40kg; ved vekt <40kg skal dosen ikke overskride 18mg/dag.

Voksne
Uke 1: Startdose 9 mg (2 tabletter à 4,5 mg) pr. dag.
Uke 2: Dosen kan økes til 18 mg (1 tablett à 18 mg) pr. dag
Uke 3: Dosen kan økes til 36 mg (2 tabletter à 18 mg) pr. dag.

Barn
Uke 1: Innledende dose på 4,5 mg (en tablett på 4,5mg) per dag
Uke 2: Dosen kan økes til 9 mg (to tabletter på 4,5mg) per dag
Uke 3: Dosen kan økes til 18 mg (en tablett på 18 mg) per dag
Uke 4: Hvis ≥40kg kan dosen økes til 36 mg (to tabletter på 18mg) per dag

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Voksne og barn: < 2 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Tolereres ofte godt, bivirkninger er ofte doseavhengige og midlertidige. De vanligste er svimmelhet, kvalme, hodepine, psykiske plager som irritabilitet, angst og depresjon, søvnforstyrrelser, insomni. Alvorlige psykiske bivirkninger er mindre vanlig, men kan omfatte hallusinasjoner og forvirring. Se SPC for fullstendig opptegnelse.

Graviditet: Ingen/begrensede kliniske data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkl. teratogen effekt. Pitolisant/metabolitter krysser placentabarrieren hos rotter. Skal ikke brukes under graviditet med mindre potensielle fordeler for moren oppveier potensiell risiko for fosteret. Fertile kvinner må bruke effektiv prevensjon under behandling og i minst 21 dager etter avsluttet behandling (basert på t1/2 for pitolisant/metabolitter). Pitolisant kan redusere effekten av hormonbasert prevensjon, en alternativ metode for effektiv prevensjon skal derfor brukes.
Amming: Dyrestudier har vist utskillelse av pitolisant/metabolitter i melk. Amming er derfor kontraindisert.

Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon, brukes med forsiktighet ved moderat nedsatt leverfunksjon og maksdose, kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ved nedsatt nyrefunksjon er maksdose 18 mg/dag. Begrensede data for eldre, dosen skal derfor justeres iht. nyre- og leverstatus. Ved opptitrering av dosen må tas hensyn til eventuelt langsomme CYP2D6-omsettere. Samtidig bruk av QT-forlengende substanser eller substanser kjent for å øke risiko for repolariseringsforstyrrelser skal utføres under nøye overvåkning. Brukes med forsiktighet ved tidligere psykiatriske lidelser som sterk angst eller alvorlig depresjon med selvmordstanker. Skal brukes med forsiktighet ved syrerelaterte gastriske sykdommer eller når administrert sammen med gastrisk irriterende legemidler som kortikosteroider eller NSAID. Skal brukes med forsiktighet ved alvorlig fedme eller alvorlig anoreksi. Ved signifikant vektendring skal legen revurdere behandlingen.
Pitolisant har ingen negativ innvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Interaksjoner:
Pitolisant metaboliseres via CYP systemet, og klinisk betydningsfulle interaksjoner kan forekomme. Tri- eller tetrasykliske antidepresssiver og visse antihistaminer kan svekke effekten av pitolisant. Det skal utvises forsiktighet ved samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer. Samtidig bruk av CYP3A4-substrater med smal terapeutisk vindu skal unngås. Det bør utvises forsiktighet og dosejustering skal vurderes ved samtidig bruk av CYP2D6-hemmere. Samtidig bruk av orale prevensjonsmidler skal unngås, og en annen pålitelig prevensjonsmetode skal brukes.

Se SLVs interaksjonssøk.

Legemidler som påvirker metabolismen av pitolisant:
Enzyminduktorer: Samtidig bruk av rifampicin i flere doser gir en signifikant reduksjon av gjennomsnittlig pitolisant C_max og AUC på ca. hhv. 39% og 50%. Det skal derfor utvises forsiktighet ved samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer. Johannesurt (prikkperikum) har sterk CYP3A4-induserende effekt, og det skal derfor utvises forsiktighet ved samtidig bruk. Ved samtidig bruk skal pasienten overvåkes klinisk, og pitolisantdosen bør justeres under og i 1 uke etter behandling med induktoren. Ved gjentatt dosering reduseres pitolisants AUC med ca. 34% ved samtidig bruk av probenecid.
CYP2D6-hemmere: Samtidig bruk med paroksetin gir en signifikant økning av gjennomsnittlig pitolisant C_max og AUC 0-72 timer på hhv. ca. 47% og 105%. Pga. økningen i pitolisanteksponering bør det utvises forsiktighet ved samtidig bruk med CYP2D6-hemmere. Dosejustering bør vurderes.

Legemidler som pitolisant kan påvirke metabolismen av:
CYP3A4- og CYP2B6-substrater: Pitolisant og hovedmetabolittene kan indusere CYP3A4 og CYP2B6 (in vitro-data), og ved ekstrapolering CYP2C, UGTer og P-gp. Klinisk betydning er ukjent. Samtidig bruk av CYP3A4-substrater med smal terapeutisk margin (f.eks. immunsuppressiver, docetaksel, kinasehemmere, cisaprid, pimozid, halofantrin) skal unngås. Med andre CYP3A4-substrater, og CYP2B6-, CYP2C-, P-gp- (f.eks. dabigatran, digoksin) og UGT- (f.eks. morfin, paracetamol, irinotekan)-substrater, skal forsiktighet utvises ved å klinisk overvåke deres effekt. Samtidig bruk av orale prevensjonsmidler skal unngås, og en annen pålitelig prevensjonsmetode skal brukes.
OCT1-substrater: Pitolisant viser >50% hemming av OCT1 ved 1,33 µM, den ekstrapolerte IC50 av pitolisant er 0,795 µM. Klinisk relevans er ukjent, men det anbefales å utvise forsiktighet ved samtidig bruk av et OCT1-substrat (f.eks. metformin (biguanider)).

Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Amming. Graviditet er en relativ kontraindikasjon.