PCSK9-hemmere representerer en relativt ny type legemidler i behandlingen av hyperkolesterolemi. Dette er monoklonale antistoffer som inaktiverer proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) i plasma. PCSK9-proteinet i plasma bindes til LDL-reseptorer og bidrar til nedbrytning av LDL-reseptorene i lever. Inaktivering av PCSK9 fører til redusert nedbrytning og dermed økt resirkulering av LDL-reseptorer til overflaten av levercellene, og dermed fjernes mer LDL-kolesterol fra blodbanen. Statiner virker også ved å øke LDL-reseptorekspresjonen i lever slik at kombinasjonsbehandling gir en additiv effekt på LDL-kolesterol i plasma. Statiner øker levercellenes produksjon av PCSK9, noe som kan bidra til redusert effekt av statiner. Dette vil også bidra til den additive effekten av å kombinere statiner med PCSK9-hemmere. Samtidig bruk av statiner fører til en lett økt eliminasjon (ca. 20 %) av PCSK9-hemmere bl.a. via økt konsentrasjon av PCSK9, men dosejustering er ikke nødvendig. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon. PCSK9-hemmerne, som må gis som injeksjon, medfører betydelig reduksjon i LDL-kolesterol på 40–60 % i placebokontrollerte studier. Effekten på LDL-kolesterol ser ut til å være uavhengig av annen, samtidig, lipidsenkende behandling. De er blitt gitt i tillegg til maksimalt tolerert statindose. Det er også vist effekt på LDL-kolesterol når PCSK9-hemmere er gitt til statin-intolerante pasienter. I kliniske studier har en inkludert pasienter med primær hyperkolesterolemi, blandet dyslipidemi, homozygot familiær hyperkolesterolemi (med residual ekspresjon av LDL-reseptor), samt etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. I tillegg til effekten på LDL-kolesterol sees en moderat reduksjon i triglyseridnivå samt en liten økning i HDL-kolesterol.

PCSK9-hemmere er vist i randomiserte, placebo-kontrollerte studier å redusere non-fatale kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt og hjerneslag, men ikke kardiovaskulær død.

Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær (FH) og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, og pediatriske pasienter (alirokumab >8 år, evolokumab >10 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, som tilleggsbehandling til diett: I kombinasjon med et statin eller med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterol (LDL-C)-mål med høyeste tolererte dose av et statin, eller alene eller i kombinasjon med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom hos voksne: I kombinasjon med maks. tolerert dose av et statin med eller uten andre lipidsenkende behandlinger, eller, alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolokumab er i tillegg indisert hos voksne og ungdom ≥ 12 år med homozygot familiær hyperkolesterolemi, i kombinasjon med annen lipidsenkende behandling.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Ukjent om morsmelkens sammensetning påvirkes. Se monoklonale antistoffer M.

Før oppstart bør sekundære årsaker til hyperlipidemi eller blandet dyslipidemi (f.eks. nefrotisk syndrom, hypotyreose) utelukkes. Brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ingen data tilgjengelig for slike pasienter).

Ferdigfylt penn til engangsbruk. Bør romtempereres før bruk. Injiseres under huden på mage, lår eller overarm, i frisk, uskadet hud. Injeksjonssted skiftes hver gang. Samme injeksjonssted skal ikke brukes samtidig for andre legemidler.

Felles for PCSK9-hemmere:

PCSK9-hemmere representerer en relativt ny type legemidler i behandlingen av hyperkolesterolemi. Dette er monoklonale antistoffer som inaktiverer proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) i plasma. PCSK9-proteinet i plasma bindes til LDL-reseptorer og bidrar til nedbrytning av LDL-reseptorene i lever. Inaktivering av PCSK9 fører til redusert nedbrytning og dermed økt resirkulering av LDL-reseptorer til overflaten av levercellene, og dermed fjernes mer LDL-kolesterol fra blodbanen. Statiner virker også ved å øke LDL-reseptorekspresjonen i lever slik at kombinasjonsbehandling gir en additiv effekt på LDL-kolesterol i plasma. Statiner øker levercellenes produksjon av PCSK9, noe som kan bidra til redusert effekt av statiner. Dette vil også bidra til den additive effekten av å kombinere statiner med PCSK9-hemmere. Samtidig bruk av statiner fører til en lett økt eliminasjon (ca. 20 %) av PCSK9-hemmere bl.a. via økt konsentrasjon av PCSK9, men dosejustering er ikke nødvendig. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon. PCSK9-hemmerne, som må gis som injeksjon, medfører betydelig reduksjon i LDL-kolesterol på 40–60 % i placebokontrollerte studier. Effekten på LDL-kolesterol ser ut til å være uavhengig av annen, samtidig, lipidsenkende behandling. De er blitt gitt i tillegg til maksimalt tolerert statindose. Det er også vist effekt på LDL-kolesterol når PCSK9-hemmere er gitt til statin-intolerante pasienter. I kliniske studier har en inkludert pasienter med primær hyperkolesterolemi, blandet dyslipidemi, homozygot familiær hyperkolesterolemi (med residual ekspresjon av LDL-reseptor), samt etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. I tillegg til effekten på LDL-kolesterol sees en moderat reduksjon i triglyseridnivå samt en liten økning i HDL-kolesterol.

PCSK9-hemmere er vist i randomiserte, placebo-kontrollerte studier å redusere non-fatale kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt og hjerneslag, men ikke kardiovaskulær død.

Tid til maks plasmakonsentrasjon etter s.c. injeksjon er 3–7 dager. Steady state nås etter 2–3 doser.

Halveringstid: 17–20 dager ved monoterapi, 12 dager ved samtidig behandling med et statin.

Metabolisme: Dels via binding til PCSK9 og dels via nedbrytning til peptider og aminosyrer. Nyrefunksjonen påvirker derfor ikke farmakokinetikken.

Felles for PCSK9-hemmere:

Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær (FH) og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, og pediatriske pasienter (alirokumab >8 år, evolokumab >10 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, som tilleggsbehandling til diett: I kombinasjon med et statin eller med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterol (LDL-C)-mål med høyeste tolererte dose av et statin, eller alene eller i kombinasjon med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom hos voksne: I kombinasjon med maks. tolerert dose av et statin med eller uten andre lipidsenkende behandlinger, eller, alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolokumab er i tillegg indisert hos voksne og ungdom ≥ 12 år med homozygot familiær hyperkolesterolemi, i kombinasjon med annen lipidsenkende behandling.

Individualiseres ut fra utgangsnivå av LDL-C, behandlingsmål og respons. Lipidnivået vurderes 4 uker etter oppstart eller dosejustering, og dosen kan justeres deretter. Den laveste dosen som gir ønsket LDL-C-reduksjon bør brukes. Til subkutan injeksjon (lår, abdomen, overarm).

Voksne inkl. eldre: Vanlig oppstartsdose er 75 mg 1 gang hver 2. uke. Hvis ønsket LDL-C-reduksjon er > 60 %, gis 150 mg 1 gang hver 2. uke. Alternativt 300 mg hver 4. uke. Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Hos barn >8 år og ungdom med heterozygot familiær hyperlipidemi (FH) justeres dosen etter kroppsvekt, 150 mg hver 4. uke ved kroppsvekt < 50 kg, 300 mg hver 4. uke ved kroppsvekt > 50 kg.

Behandling av barn: Kun under veiledning av spesialist på kompetansesenter (Lipidklinikken).

Vanlige: Kløe, reaksjoner på injeksjonsstedet inkl. erytem, hevelse, smerter/ømhet. Øvre luftveisplager inkl. smerter i munnhule og svelg (nasofaryngitt), rennende nese, nysing. Diaré. Økning i leverenzymer.

Sjeldne: Urtikaria, nummulat eksem. Hypersensitivitet (urtikaria), inkludert i sjeldne tilfeller alvorlige reaksjoner (vaskulitt).

Felles for PCSK9-hemmere:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Ukjent om morsmelkens sammensetning påvirkes. Se monoklonale antistoffer M.

Felles for PCSK9-hemmere:

Før oppstart bør sekundære årsaker til hyperlipidemi eller blandet dyslipidemi (f.eks. nefrotisk syndrom, hypotyreose) utelukkes. Brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ingen data tilgjengelig for slike pasienter).

Felles for PCSK9-hemmere:

Ferdigfylt penn til engangsbruk. Bør romtempereres før bruk. Injiseres under huden på mage, lår eller overarm, i frisk, uskadet hud. Injeksjonssted skiftes hver gang. Samme injeksjonssted skal ikke brukes samtidig for andre legemidler.

Felles for PCSK9-hemmere:

PCSK9-hemmere representerer en relativt ny type legemidler i behandlingen av hyperkolesterolemi. Dette er monoklonale antistoffer som inaktiverer proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) i plasma. PCSK9-proteinet i plasma bindes til LDL-reseptorer og bidrar til nedbrytning av LDL-reseptorene i lever. Inaktivering av PCSK9 fører til redusert nedbrytning og dermed økt resirkulering av LDL-reseptorer til overflaten av levercellene, og dermed fjernes mer LDL-kolesterol fra blodbanen. Statiner virker også ved å øke LDL-reseptorekspresjonen i lever slik at kombinasjonsbehandling gir en additiv effekt på LDL-kolesterol i plasma. Statiner øker levercellenes produksjon av PCSK9, noe som kan bidra til redusert effekt av statiner. Dette vil også bidra til den additive effekten av å kombinere statiner med PCSK9-hemmere. Samtidig bruk av statiner fører til en lett økt eliminasjon (ca. 20 %) av PCSK9-hemmere bl.a. via økt konsentrasjon av PCSK9, men dosejustering er ikke nødvendig. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon. PCSK9-hemmerne, som må gis som injeksjon, medfører betydelig reduksjon i LDL-kolesterol på 40–60 % i placebokontrollerte studier. Effekten på LDL-kolesterol ser ut til å være uavhengig av annen, samtidig, lipidsenkende behandling. De er blitt gitt i tillegg til maksimalt tolerert statindose. Det er også vist effekt på LDL-kolesterol når PCSK9-hemmere er gitt til statin-intolerante pasienter. I kliniske studier har en inkludert pasienter med primær hyperkolesterolemi, blandet dyslipidemi, homozygot familiær hyperkolesterolemi (med residual ekspresjon av LDL-reseptor), samt etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. I tillegg til effekten på LDL-kolesterol sees en moderat reduksjon i triglyseridnivå samt en liten økning i HDL-kolesterol.

PCSK9-hemmere er vist i randomiserte, placebo-kontrollerte studier å redusere non-fatale kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt og hjerneslag, men ikke kardiovaskulær død.

Tid til maks serumkonsentrasjon etter s.c. injeksjon er 3–4 dager.

Halveringstid: 11–17 dager (avhenger bl.a. av samtidig statinbruk).

Metabolisme: Nedbrytning til små peptider og aminosyrer.

Felles for PCSK9-hemmere:

Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær (FH) og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, og pediatriske pasienter (alirokumab >8 år, evolokumab >10 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, som tilleggsbehandling til diett: I kombinasjon med et statin eller med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterol (LDL-C)-mål med høyeste tolererte dose av et statin, eller alene eller i kombinasjon med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom hos voksne: I kombinasjon med maks. tolerert dose av et statin med eller uten andre lipidsenkende behandlinger, eller, alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolokumab er i tillegg indisert hos voksne og ungdom ≥ 12 år med homozygot familiær hyperkolesterolemi, i kombinasjon med annen lipidsenkende behandling.

Primær hyperkolesterolemi og blandet dyslipidemi (inkludert heterozygot FH): Voksne og barn ≥10 år: Anbefalt dose er enten 140 mg annenhver uke eller 420 mg 1 gang månedlig som én enkelt s.c. injeksjon (doseringene er klinisk ekvivalente).

Homozygot familiær hyperkolesterolemi: Voksne og barn ≥ 10 år: Innledende anbefalt dose er 420 mg 1 gang månedlig. Etter 12 ukers behandling kan dosehyppigheten titreres opp til 420 mg 1 gang annenhver uke. Pasienter på aferese kan starte behandling med 420 mg annenhver uke, slik at det sammenfaller med afereseplanen. Barn < 10 år: Ingen tilgjengelige data.

Sekundærprofylakse ved påvist aterosklerotisk sykdom: Voksne: Anbefalt dose er enten 140 mg annenhver uke eller 420 mg 1 gang månedlig som én enkelt s.c. injeksjon (doseringene er klinisk ekvivalente).

Behandling av barn: Kun under veiledning av spesialist på kompetansesenter (Lipidklinikken).

Ingen dosereduksjon nødvendig ved nyresvikt (inkludert dialysekrevende) eller ved lett nedsatt leverfunksjon.

Vanlige: Nasofaryngitt, kvalme, hudutslett. Reaksjoner på injeksjonsstedet, vanligvis erytem, smerte og blåmerker. Influensa, øvre luftveisinfeksjon, artralgi, ryggsmerter.

Mindre vanlig: Hypersensitivitetsreaksjoner (kløe, urtikaria, utslett). Svimmelhet og hypertensjon.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Trolig lav akutt toksisitet.

Klinikk: Trolig forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Felles for PCSK9-hemmere:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Ukjent om morsmelkens sammensetning påvirkes. Se monoklonale antistoffer M.

Felles for PCSK9-hemmere:

Før oppstart bør sekundære årsaker til hyperlipidemi eller blandet dyslipidemi (f.eks. nefrotisk syndrom, hypotyreose) utelukkes. Brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ingen data tilgjengelig for slike pasienter).

Felles for PCSK9-hemmere:

Ferdigfylt penn til engangsbruk. Bør romtempereres før bruk. Injiseres under huden på mage, lår eller overarm, i frisk, uskadet hud. Injeksjonssted skiftes hver gang. Samme injeksjonssted skal ikke brukes samtidig for andre legemidler.

Inklisiran er første medikament i en ny klasse kolesterolsenkende midler med lang virkningstid. Inklisiran er et lite, interfererende RNA-molekyl (siRNA) som etter opptak i leverceller hemmer produksjonen av PCSK9 (proproteinkonvertasesubtilisin/kexin-type 9) ved å forårsake selektiv nedbrytning av PCSK9 mRNA. RNA-molekylet er dobbelttrådet og konjugert på sense-tråden med triantennært N-acetylgalaktosamin (GalNAc) for å fasilitere opptak i hepatocytter via asialoglykoproteinreseptoren. Sekvenslikhet med PCSK9 mRNA gir selektiv nedbrytning av PCSK9 mRNA via RNA-indusert slukningskompleks (RISC). Nedbrytning av PCSK9 mRNA hindrer PCSK9 proteintranslasjon. Lavere nivåer av PCSK9 medfører at en økt andel av LDL-reseptorene resirkuleres istedenfor å brytes ned. Dermed blir det flere LDL-reseptorer tilgjengelige for opptak av LDL i levercellene. Effekten av inklisiran på LDL-kolesterol er vist i fase 3-studier som inkluderte pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (FH) eller vedvarende økt LDL-kolesterol av annen årsak til tross for maksimal tolerabel statindose, ev. i kombinasjon med ezetimib, kombinert med økt risiko for eller påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. Studiene viste ca. 50 % reduksjon av LDL-kolesterol sammenlignet med placebo, mens HDL-kolesterol ikke ble påvirket. Effekt på kliniske kardiovaskulære endepunkt er så langt ikke undersøkt, men studier pågår.

Ved det anbefalte doseringsregimet på 284 mg når plasmakonsentrasjonen en topp omtrent 4 timer etter dosering og faller til ikke-detekterbart nivå innen 48 timer etter dosering. Selektiv målstyring av inklisiran til hepatocytter, hvor det inkorporeres i RNA-indusert slukningskompleks (RISC), fører til en langvarig effekt utover det som forventes ut fra eliminasjonshalveringstiden i plasma på 9 timer. En enkelt injeksjon medfører reduserte nivåer av PCSK9 etter ett døgn og av LDL-kolesterol etter 2 døgn. Laveste nivå av begge nås etter ca. 4 døgn og forblir lavt så lenge behandlingen pågår.

Inklisiran er godkjent til behandling av voksne pasienter med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, som tillegg til diett:

• i kombinasjon med et statin eller statin sammen med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterolmål med maksimal tolerert dose av et statin, eller:
• alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

En dose (284 mg) injiseres subkutant, helst på abdomen. Injeksjonen gjentas etter 90 dager og deretter hver 6. måned. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon.

I hovedsak begrenset til milde til moderate reaksjoner på injeksjonsstedet.

Hemodialyse bør ikke utføres i minst 72 timer etter dosering med inklisiran. Pga. begrenset erfaring anbefales forsiktighet ved alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler.