Eltrombopag er en agonist til reseptoren for trombopoietin og virker ved å stimulere produksjonen av trombocytter.

Metaboliseres hovedsakelig i lever. Halveringstiden i plasma er 21–32 timer.

Kronisk immunologisk trombocytopeni (ITP) hos voksne splenektomerte pasienter der annen behandling (f.eks. glukokortikoider, immunglobuliner) enten er kontraindisert eller har sviktet. Alvorlig aplastisk anemi hos voksne. Behandlingen bør institueres av spesialist i blodsykdommer. Kronisk hepatitt C-virus (HCV)-assosiert trombocytopeni.

Før behandlingsstart skal utstryk av perifert blod undersøkes nøye for å fastslå baselinenivå av cellulære morfologiske avvik.

Ved ITP: Anbefalt startdose er 50 mg daglig. Pasienter med østasiatisk opphav bør starte med 25 mg daglig. Døgndosen bør ikke overstige 75 mg. Skal ikke gis til personer under 18 år. Kan gis sammen med andre legemidler mot ITP. Ved kombinasjonsbehandling justeres dosene slik at utilsiktet økning i konsentrasjonen av trombocytter unngås. Dose justeres etter trombocyttkonsentrasjon og blødningstendens. Ved trombocyttkonsentrasjoner < 50·109/l etter minst to ukers behandling økes daglig dose med 25 mg, til maksimalt 75 mg daglig. Ved konsentrasjoner > 50·10⁹/l og < 150·10⁹/l brukes laveste dose av eltrombopag og ev. kombinasjonsbehandling som er nødvendig for å holde trombocyttkonsentrasjonen på et nivå som hindrer eller reduserer blødning. Ved verdier > 150·109/l og < 250·10⁹/l reduseres daglig dose med 25 mg, og dosen vurderes igjen etter to uker. Ved trombocyttkonsentrasjoner > 250·10⁹/l stoppes behandlingen, trombocytter måles to ganger ukentlig og behandling startes ved trombocyttkonsentrasjon < 100·10⁹/l, dosen reduseres da med 25 mg. Behandlingen skal seponeres hvis konsentrasjonen av trombocytter ikke øker til et nivå som er tilstrekkelig for å hindre klinisk signifikant blødning etter fire uker med dosering 75 mg daglig. Noen pasienter vil også klare seg med 25 mg annenhver dag eller til og med kun 25 mg en dag per uke. Tablettene svelges hele med vann. Det bør gå minimum fire timer mellom inntak av eltrombopag og inntak av melkeprodukter eller syrenøytaliserende midler.

Ved aplastisk anemi: Anbefalt startdose 50 mg 1 gang daglig. Øst-/sørøstasiatiske pasienter bør starte med 25 mg 1 gang daglig. Behandling bør ikke initieres ved eksisterende cytogenetiske abnormaliteter i kromosom 7. Monitorering og dosejustering: Hematologiske responser krever dosetitrering, generelt opptil 150 mg, og kan ta inntil 16 uker etter oppstart. Dosen bør justeres med 50 mg hver 2. uke for å oppnå trombocyttverdi ≥50 × 10⁹/liter. For pasienter som tar 25 mg 1 gang daglig bør dosen økes til 50 mg 1 gang daglig før dosen økes med 50 mg. Daglig dose skal ikke overskride 150 mg. Klinisk hematologi og levertester bør monitoreres jevnlig under hele behandlingen og doseregimet bør justeres basert på trombocyttverdi.

Ved HCV-assosiert trombocytopeni: Startdose bør være 25 mg 1 gang daglig. Dosejustering ikke nødvendig ved øst-/sørøstasiatisk opphav. Økt blodplatetall sees oftest innen 1 uke etter oppstart. Behandlingsmål bør være å oppnå minimalt blodplatenivå nødvendig for å initiere antiviral behandling, i samsvar med kliniske anbefalinger. Under antiviral behandling bør blodplatetallet opprettholdes på et nivå som forhindrer risiko for blødningskomplikasjoner, normalt rundt 50‑75 × 10⁹/liter. Blodplatetall >75 × 10⁹/liter bør unngås. Lavest mulig dose for å oppnå riktig nivå bør brukes. Dosejustering baseres på respons av blodplatetallet.

Søvnforstyrrelser, hodepine, økning i leverenzymer, hyperbilirubinemi, kvalme, diare, alopeci, kløe, myalgi, artralgi, katarakt. Beinmargssvikt (anemi, trombocytopeni, levkopeni), redusert nyrefunksjon, hypertensjon, tromboemboliske hendelser og QT-forlengelse er mindre vanlig. Det er rapportert økning i beinmargsretikulin samt tilfeller av tykktarmskreft.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler.

Leversykdom. Kjente risikofaktorer for tromboembolisme. Legemidlet kan øke risikoen for utvikling av retikulinfiber i benmarg.

Trombocytopeni forårsaket av myelodysplastiske syndromer.

Etter oppstart med eltrombopag skal hematologiske prøver samt blodutstryk vurderes ukentlig inntil en stabil konsentrasjon av trombocytter (≥ 50·10⁹/l i minst 4 uker) er oppnådd. Hematologiske prøver og leverprøver bør så kontrolleres månedlig. Ved beinmargssvikt vurderes undersøkelse av beinmargen med tanke på retikulininfiltrasjon. Måling av ASAT, ALAT og bilirubin skal gjøres før oppstart, annenhver uke under dosejusteringen, og månedlig etter etablert stabil dose. Rutinemessig monitorering for katarakt anbefales.

Romiplostim er et fusjonsprotein mellom Fc-delen av immunglobulinet og et peptid som stimulerer trombopoietinreseptoren. Dette fører til økt blodplateproduksjon.

Maksimale plasmanivåer nås 7–50 timer etter subkutan injeksjon. Halveringstid fra 1 til 34 dager. Elimineringen av romiplostim er avhengig av trombopoietinreseptoren på blodplatene slik at et høyt blodplatetall fører til lav serumkonsentrasjon av romiplostim, og omvendt.

Indisert for behandling av kronisk immun (idiopatisk) trombocytopeni (ITP) hos pasienter ett år og eldre der annen behandling (eks. kortikosteroider, immunglobuliner) ikke har ført frem. Konf. EMA/CHMP/738145/2017.

Det anbefales å utføre undersøkelser med tanke på cellulære morfologiske avvik vha. blodutstryk fra perifert blod, og fullstendig blodtelling før og under behandlingen. Gis subkutant 1 gang per uke. Startdose 1 μg/kg. Dosen kan økes med 1 μg/kg til blodplatetallet overstiger 200·10⁹/l. Maksimal dose er angitt til 10 μg/kg.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Forventet lav akutt toksisitet.

Klinikk: Økte trombocyttverdier kan gi komplikasjoner.

Behandling: Vurder seponering og følg trombocyttverdiene ved betydelige overdoser. Symptomatisk behandling.

Trombocytopeni (pga. økt retikulinmengde i beinmargen), søvnløshet, svimmelhet, hodepine, kvalme, myalgi og artralgi. Ved økt platetall utover referanseområdet er det risiko for trombotiske komplikasjoner.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler, men er trolig minimal. Erfaring med bruk hos ammende mangler.

Bør ikke gis til pasienter med myelodysplastisk syndrom pga. faren for utvikling av akutt levkemi.

Dersom blodplatetallet overstiger 400·10⁹/l, bør administreringen avbrytes. Blodplatetallet bør så følges regelmessig. Det er ikke påvist noen klinisk nytte med doser høyere enn 10 μg/kg.

Telling av blodplater bør gjøres jevnlig. Dersom blodplatetallet begynner å falle etter en periode med respons på romiplostim, bør man vurdere måling av antiromiplostim antistoffer i blod samt undersøkelse av beinmargen med tanke på infiltrasjon med retikulin.

Småmolekylær trombopoietinreseptoragonist som stimulerer proliferasjon og differensiering av megakaryocytter fra progenitorceller i benmargen, som gir økt blodplateproduksjon. Konkurrerer ikke med reseptorer for trombopoietin (TPO). Har tilleggseffekt på blodplateproduksjon ved bruk sammen med TPO.

Absorpsjon: Cmax: 6-8 timer. Steady state nås innen dag 5. Doseproporsjonal farmakokinetikk etter enkeltdoser på 10-80 mg.
Proteinbinding: >96%.
Fordeling: Vd for trombocytopeni og kronisk leversykdom: Ca. 180 liter. Vd for kronisk immunologisk trombocytopeni: Ca. 235 liter.
Halveringstid: T_1/2 i plasma: Ca. 19 timer. Gjennomsnittlig clearance estimert til 6,9 liter/time.
Metabolisme: Oksidativ metabolisme primært via CYP2C9 og CYP3A4. Substrat for transport mediert av P‑gp.
Utskillelse: Hovedsakelig via feces (88%). 6% via urin.

Alvorlig trombocytopeni hos voksne med kronisk leversykdom som har en invasiv prosedyre planlagt. Primær kronisk immunologisk trombocytopeni (ITP) hos voksne som er refraktære overfor andre behandlinger (f.eks. kortikosteroider, immunoglobuliner).

Spesialistoppgave, se SPC

Svært vanlige: Fatigue, hodepine. Se SPC for utfyllende informasjon.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Økte trombocyttverdier kan gi komplikasjoner.

Behandling: Vurder seponering og følg trombocyttverdiene ved betydelige overdoser. Symptomatisk behandling.

Graviditet: Ingen eller begrensede data. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Amming: Ingen kliniske data på overgang i morsmelk, effekt hos spedbarn som ammes eller effekt på melkeproduksjon. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Fertilitet: Effekt på fertilitet ikke fastslått og risiko kan ikke utelukkes.

Se DMP interaksjonsanalyse

Se SPC

Spesialistoppgave, se SPC.

Aktiv metabolitt, R406, er en milttyrosinkinasehemmer. Hemmer signaltransduksjon av B-celle- og Fc-aktiverende reseptorer, som har nøkkelroller i antistoffmediert cellerespons. Reduserer antistoffmediert ødeleggelse av blodplater.

Absorpsjon: R406: Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet: 55% med høy variabilitet (30-85%).

Median T_maks: Ca. 1,5 timer (1-4 timer). Etter en enkeltdose på 150 mg fostamatinib er gjennomsnittlig R406

C_maks: 550 ng/ml og AUC: 7080 ng/ml.

Proteinbinding: Hovedsakelig bundet til plasmaproteiner (98,3%) og fordeles reversibelt i blodceller.

Gjennomsnittlig terminal t er ca. 15 timer. Lineær farmakokinetikk og eksponering ca. doseproposjonal <200 mg 2 ganger daglig. Akkumuleres ca. 2-3 ganger etter dosering 2 ganger daglig med 100-160 mg.

Metabolisme Fostamatinib metaboliseres av alkalisk fosfatase i tarmen til R406. R406 metaboliseres i stor grad, primært av CYP3A4 og UGT1A9. Hemmer av P-gp-transportør, CYP3A4, BCRP og UGT1A1. Kan indusere CYP2C8.

Utskillelse Ca. 20% i urin, primært som N-glukuronid av R406. Renal eliminasjon av modersubstansen er lav. Ca. 80% i feces, primært som 2 hovedmetabolitter av R406.

Behandling av kronisk immunologisk trombocytopeni (ITP) hos voksne som er refraktære overfor annen behandling.

Spesialistoppgave, se SPC.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Kontraindisert til gravide. Barn: ≤100 mg forventer ingen eller lette symptomer. Brukere bør konferere med behandlende lege/hematolog.
Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.
Behandling: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Lav terskel for å konferere hematolog.

Svært vanlige: Diaré, hyppig avføring, kvalme, hypertensjon, svimmelhet, økt diastolisk og/eller systolisk blodtrykk, økte leverenzymer Se SPC for utfyllende informasjon.

Graviditet: Kontraindisert. Kan gi fosterskade, dødfødsel og spontanabort. Gravide skal informeres om risiko for fosteret. Seponeres dersom pasienten blir gravid under bruk. Kvinner i fertil alder skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 1 måned etter siste dose.

Amming: Ukjent om fostamatinib/metabolitter skilles ut i morsmelk. Utskillelse hos dyr er vist. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling og i minst 1 måned etter siste dose.

Fertilitet: Ingen humane data. Redusert hyppighet av drektighet er sett hos dyr. Fostamatinib kan påvirke kvinnelig fertilitet. Dyrestudier har ikke vist negativ effekt på fertilitet hos menn. Fødselsdefekter mediert av menn er ikke forventet.

Se DMP interaksjonssøk for B02BX09 (fostamatinib).

Se SPC.

Spesialistoppgave, se SPC.

Humanisert bivalent nanoantistoff fremstilt ved rekombinant DNA-teknikk i E. coli.

Virkningsmekanisme Bindes til A1-domenet til von Willebrands faktor (VWF), og hemmer interaksjon mellom VWF og blodplater. Forhindrer dermed blodplateadhesjon mediert av lange VWF multimerer karakteristisk for ervervet trombotisk trombocytopenisk purpura (aTTP). Gir også forbigående reduksjon av totalt VWF-antigennivå og samtidig reduksjon av faktor VIII:C-nivåer.

Absorpsjon Raskt og nesten fullstendig i systemisk sirkulasjon etter s.c. bruk. T_maks 6-7 timer ved s.c. bruk. 

Fordeling Sentralt Vd 6,33 liter. Distribueres til godt perfunderte organer. 

Halveringstid Ikke doseproporsjonal, målmediert disposisjon. Konsentrasjons- og målnivåavhengig. Høyere nivåer av VWF-antigen øker fraksjon av kaplasizumab-VWF-komplekser i sirkulasjonen. Steady state nås etter 1. administrering, med minimal akkumulering. 

Utskillelse Målbundet kaplasizumab nedbrytes i leveren, mens ubundet fraksjon utskilles renalt.

Voksne og ungdom ≥12 år (≥40 kg): Pasienter med en episode av aTTP, i tillegg til plasmautskiftning og immunsuppresjon.

Spesialistoppgave, se SPC.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Klinikk: Økt blødningsrisiko er hovedproblemet.
Behandling: Symptomatisk behandling.

Svært vanlige: Blødninger, asteni, hodepine, urtikaria mm..

For utdypende, se SPC.

Se SPC.

Se DMP interaksjonssøk for kaplacizumab.

Økt blødningsrisiko.

Se SPC.

Spesialistoppgave, se SPC.

ID2017_095 Kaplacizumab (Cablivi^®).