Karbimazol

Karbimazol er en prodrug for den aktive substansen, tiamazol.

Felles for Tioamidtyreostatika:

Karbimazol og propyltiouracil tilhører gruppen tioamider. De hemmer syntesen av tyreoideahormoner og fører til en gradvis reduksjon i serumkonsentrasjonen av T₄ og T₃. De kalles også for tyreostatika. Midlene virker intra- og ekstratyreoidalt.

1. Intratyreoidale virkninger: Både karbimazol og propyltiouracil virker ved å konkurrere med jodid om binding til tyreoperoksidasen, som er nøkkelenzymet i biosyntesen av tyreoideahormonene. Det fører til redusert jodering av tyreoglobulin og følgelig til redusert hormonsyntese. Ingen av midlene har direkte effekt på hormonsekresjonen. Det er et stort lager av hormoner i kolloidet og folliklene, og det tar derfor tid (1–3 uker) før hormonkonsentrasjonen i plasma synker. Pasientene er gjerne eutyreote etter 3–8 ukers behandling, alt etter størrelsen på dosen.
2. Ekstratyreoidale virkninger: Propyltiouracil hemmer perifer omdannelse av T4 til det mer aktive T3. Dette har vanligvis ingen praktisk betydning, men grunnen til at propyltiouracil ofte foretrekkes i behandlingen ved tyreotoksisk krise. Karbimazol har ikke denne effekten. Tioamidene har muligens også immunsupprimerende effekt, men den kliniske betydningen av dette er uavklart.

Tioamidene bindes intratyreoidalt. Det forklarer at den biologiske virkningen er lengre enn det plasmahalveringstiden skulle tilsi. Karbimazol virker lengst. Propyltiouracil sirkulerer proteinbundet, mens karbimazol sirkulerer i fri form. Proteinbindingen gjør at propyltiouracil i mindre grad enn karbimazol passerer placenta og i liten grad kommer over i morsmelken. Derfor har propyltiouracil vært anbefalt til behandling av hypertyreose under graviditet (spesielt i første trimester) og amming. Fordelene med bruk av propyltiouracil som første legemiddel under graviditet trekkes nå mer i tvil. Bakgrunnen er at man ved mer systematiske studier har funnet flere tilfeller av hepatitt, dels alvorlige med leversvikt. Propyltiouracil anbefales nå bare i første trimester, mens karbimazol i lavdose anbefales i andre og tredje trimester og under amming.

Biotilgjengeligheten er opptil 100 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres hovedsakelig i blodet ved hydrolyse til aktiv substans, tiamazol. Utskilles via nyrene, 10 % umetabolisert. Halveringstiden er 3–6 timer.

Felles for Tioamidtyreostatika:

Autoimmun hypertyreose (Graves' sykdom). Preoperativt for å få pasienten eutyreot før tyreoidektomi. Etter radiojodbehandling ved uttalt tyreotoksikose frem til radiojodbehandlingen har effekt. Hos eldre personer med uttalt hypertyreose kan tyreostatika brukes for å stabilisere den metabolske og kardiologiske situasjonen, før behandling med radiojod. Det er litt ulike lokale prosedyrer om hvor lenge før radiojod tyreostatika må seponeres. Men karbimazol og propyltiouracil må seponeres minst 3-7 dager før radiojodterapi, noen anbefaler lengre opphold så følg lokal prosedyre. Ellers vil radiojodopptaket i kjertelen, og derved behandlingseffekten, kunne bli lavere enn forventet. Vedlikeholdsbehandling med lavdose tyreostatika kan brukes hos eldre mennesker med toksisk knutestruma som et alternativ til behandling med radiojod.

1. Voksne: Initialt 20–30 mg (unntaksvis 30–60 mg)/døgn, avhengig av tyreotoksikosens grad, og ev. diare hos pasienten (hurtig tarmgjennomgang). Vedlikeholdsdose: 5–10 mg/døgn. Dosering initialt 2 (ev 3) ganger i døgnet, senere 1–2 ganger i døgnet
2. Barn: 0,5–1,0 mg/kg/døgn

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Klinikk og behandling: Se ev. Propyltiouracil.

Felles for Tioamidtyreostatika:

1. Lette bivirkninger opptrer hos 1–5 % av pasientene. De vanligste er utslett, leddsmerter og feber. Behandlingen må da avbrytes. Forbigående, ufarlig leukopeni sees hos en del pasienter og er ikke grunn til å stoppe behandlingen. En del pasienter kan ha lett leukopeni allerede før behandling med tyreostatika grunnet hypertyreosen. Kvalme og magesmerter om tabletten tas på tom mage.
2. Alvorlige bivirkninger er sjeldne (0,2–0,5 %). Mest fryktet er agranulocytose som gjerne opptrer i løpet av de første 3–6 behandlingsukene, men kan komme når som helst. Den er oftest reversibel ved hurtig seponering. Behandling med høye doser glukokortikoider kan være effektiv. Pasient med agranulocytose bør straks seponere tyreostatikabehandlingen og samtidig henvises til spesialist. Andre alvorlige bivirkninger er trombocytopeni, hepatitt (spesielt ved propyltiouracilbehandling), ev. med leversvikt. Polyartritt, vaskulitt og lupuslignende syndrom er rapportert etter langvarig behandling med propyltiouracil.
   Selv om ett av midlene gir bivirkninger, behøver ikke det andre gi det. Ved lette bivirkninger kan et annet tyreostatikum prøves. Ved alvorlige bivirkninger bør pasienten få annen behandling (radiojodbehandling eller thyreoideakirurgi).
   

Felles for Tioamidtyreostatika:

Retrosternalt struma. Tyreostatika kan imidlertid brukes preoperativt.

Graviditet: Mistanke om teratogene effekter, spesielt etter bruk av høye doser i 1. trimester. Kan også påvirke tyreoidea hos fosteret. Hvis mulig bør man unngå å bruke tyreostatika i graviditetsuke 5–10, som er de ukene der fosteret er mest sensitivt for misdannelser. Se også Tioamidtyreostatika.

Amming: Overgang til morsmelk er liten. Monitorer barnets tyreoideastatus (T₃ og T₄).

Felles for Tioamidtyreostatika:

Pasientene informeres om risiko for infeksjon ved beinmargsdepresjon (feber, sår hals) og leversykdom. Det skal også informeres om fare for å utvikle hypotyreose under behandling, og viktigheten av å kontrollere tyreoideaprøver og justere tyreostatikadosen.

Felles for Tioamidtyreostatika:

I startfasen av behandlingen bør tyreoidea funksjon kontrolleres hyppig, med 2–4 ukers mellomrom. Når pasienten er blitt eutyreot, og stoffskiftet er stabilisert under behandlingen, er kontroll hver 2.(–3.) måned tilstrekkelig. Behandlingseffekten bedømmes på grunnlag av symptomer og kliniske funn, samt måling av fritt T4 og fritt T3 i serum. Målet er å holde fritt T4 og fritt T3 i øvre del av normalområdet. TSH er ofte langvarig supprimert og anbefales ikke til å styre dosen etter. TSH-stigning under behandling er vanligvis tegn på for høy dose tyreostatika. Kombinasjonsbehandling med tillegg av tyroksin anbefales hos pasienter med hissig Graves'sykdom, ved doseringsproblemer under lavdose tyreostatika, og spesielt til pasienter med endokrin oftalmopati. Rutineoppfølging av leukocytter og leverprøver ikke nødvendig, men pasienten må opplyses om rask legekontakt og medikamentpause ved infeksjonstegn med tanke på agranulocytose.

Felles for Tioamidtyreostatika:

Feber og sår hals kan være tegn på beinmargsdepresjon. Pasienten skal ikke ta tyreostatika, men oppsøke legehjelp for å få tatt relevante prøver (hvite blodlegemer med differensialtelling og CRP). Informasjon om dette skal gis både muntlig og skriftlig til pasienten ved behandlingens start.

Det må også informeres om viktigheten av regelmessige kontroller av tyreoideastoffskiftet og risiko for utvikling av hypotyreose under behandlingen.

Felles for Tioamidtyreostatika:

Hos pasienter med Graves' sykdom er det vanlig å forsøke seponering etter 1–2 års behandling. Dersom verdiene for TSH-reseptorstimulerende antistoffer (TRAS / TSI) fortsatt er høye, eller pasienten fremdeles har stort struma, er residivrisikoen stor. Fravær av TRAS ved seponering er imidlertid ingen garanti mot residiv. Vedvarende remisjon inntrer hos 30–60 %. Ved residiv bør alternativ behandling overveies, men gjentatt tyreostatika behandling, ev. langtidsbehandling kan også være aktuelt hos enkelte.