Donepezil

Felles for Acetylkolinesterasehemmere:

Ved Alzheimers sykdom er det nedsatt produksjon av acetylkolin, og det antas at nedsatt kolinerg nevrotransmisjon bidrar til kognitiv svikt ved denne sykdommen. Ved bruk av acetylkolinesterasehemmere øker acetylkolinkonsentrasjonen i hjernen som følge av hemmet nedbrytning. Donepezil fører til reversibel hemning av acetylkolinesterase. Rivastigmin hemmer både acetylkolinesterase og buturylkolinesterase. Galantamin fører til reversibel hemning av acetylkolinesterase og har en allosterisk binding til presynaptiske nikotinreseptorer, som fører til ytterligere økt mengde sirkulerende acetylkolin. Effekten av de tre medikamentene anses klinisk likeverdige. Legemidlene kan bedre pasientens oppmerksomhet, initiativ og hukommelse. Det er også vist at midlene kan ha effekt ved hallusinose og kan føre til bedre funksjon i dagliglivets aktiviteter. 

Effekten er hos noen pasienter tydelig, hos andre beskjeden og hos noen ikke til stede i det hele tatt. Det finnes også dokumentasjon på lignende effekt ved demens med lewylegemer og Parkinsons sykdom. Ved manglende effekt anbefales det i første omgang å skifte medikament. Ved vedvarende manglende effekt anbefales seponering etter fire måneder. Det er ikke indikasjon for acetylkolinesterasehemmer-behandling ved frontotemporal demens eller ved ren vaskulær demens, men bør tilbys ved blandet Alzheimers og vaskulær demens.

Biotilgjengeligheten er 100 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres i leveren av CYP2D6 og CYP3A4. Aktiv hovedmetabolitt. Omtrent 57% utskilles via nyrene, ca. 17 % umetabolisert. Ca. 15% via feces. Halveringstiden er ca. 70 timer.

Felles for Acetylkolinesterasehemmere:

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens og blandet Alzheimers og vaskulær demens av mild til moderat alvorlighetsgrad. Forsøksvis ved demens med lewylegemer og Parkinsons sykdom. Behandlingen er ikke indisert ved mild kognitiv svikt når svikten ikke er så uttalt at diagnosekriteriene for demens er oppfylt.

Startdosering: 5 mg en gang daglig i fire uker. Dersom ingen bivirkninger observeres, økes til 10 mg/dag som en enkeltdose. Dersom bivirkninger opptrer på denne dose, anbefales å gå tilbake til 5 mg/dag. Senere opptitrering til 10 mg daglig kan forsøkes etter 1–2 måneder. Behandlingen bør startes og overvåkes av lege som har erfaring med diagnostisering og behandling av Alzheimers demens. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Den kliniske effekten skal revurderes jevnlig.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Individuelle variasjoner.
Barn: < 10 mg forventer ingen eller lette symptomer.
Voksne (brukere): < 35 mg forventer ingen eller lette symptomer.
Voksne (ikke-brukere): < 50 mg forventer ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Antikolinesteraser nedenfor.

Felles for Antikolinesteraser:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Økt risiko ved alvorlig underliggende hjerte- eller lungesykdom.

Klinikk for gruppen: Kolinerge fenomener er hovedproblemet. Kvalme, brekninger og diare er vanlig. Bradykardi. Økt spyttsekresjon, økt tåreflod, rastløshet, kaldsvette, ansiktsrødme, muskelsvakhet, hypotensjon, hypotermi, miose og dobbeltsyn.

Ved alvorlig forgiftning: Uttalt bradykardi, bronkospasme, dyspné, uttalt bronkialsekresjon, lungeødem, kramper, koma, kolikk, arytmier, respirasjons- og sirkulasjonssvikt.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Atropin ved uttalt kolinerg klinikk. Øvrig symptomatisk behandling.

Felles for Acetylkolinesterasehemmere:

De fleste bivirkningene er knyttet til legemidlenes kolinerge virkning. Det er vanskelig å si om bivirkningsprofilen er vesentlig forskjellig for donepezil, galantamin og rivastigmin. De vanligste bivirkninger er tretthet, svimmelhet, appetittløshet, kvalme, brekninger, diaré og insomni. Disse er som oftest milde. Det er også observert magesmerter, muskelkramper, hodepine, bradykardi, ledningsforstyrrelser i hjertet og synkope. I noen tilfeller er det rapportert psykiske forstyrrelser som forvirring, hallusinasjoner, agitasjon og aggressivitet. Gastrointestinale symptomer forekommer hyppigst ved behandlingsstart og ved doseøkning, spesielt hos kvinner. Rivastigmin plaster gir færre gastrointestinale bivirkninger enn rivastigmin kapsler og mikstur. Vekttap forekommer. Utslett og kløe kan forekomme, og det er rapportert om fare for alvorlige hudreaksjoner (Steven-Johnson syndrom).

Felles for Acetylkolinesterasehemmere:

Rivastigmin er kontraindisert ved alvorlig leversvikt grunnet manglende klinisk erfaring fra denne pasientgruppen.

Felles for Acetylkolinesterasehemmere:

Man bør være på vakt overfor blæretømmingsforstyrrelser og generaliserte krampeanfall. Acetylkolinesterasehemmere bør brukes med forsiktighet hos pasienter med disposisjon for obstruktive lungesykdommer. Det foreligger risiko for bradykardi, og forsiktighet må fremvises ved kardiale ledningsforstyrrelser. Det anbefales å undersøke puls, blodtrykk og EKG før og under behandling. Malignt nevroleptikasyndrom er rapportert å forekomme i svært sjeldne tilfeller i forbindelse med donepezilbehandling, spesielt hos pasienter som samtidig bruker antipsykotika. Dersom en slik pasient utvikler symptomer på malignt nevroleptikasyndrom, må behandlingen med donepezil og ev. også antipsykotiske midler avbrytes.

Felles for Acetylkolinesterasehemmere:

Det anbefales at effekten av behandlingen vurderes initialt etter 4 måneder og deretter hver 6. måned med intervju av pasient og pårørende, ev. med tillegg av spesielle tester for hukommelse og oppmerksomhet. Ved kliniske vurderinger med f.eks. Mini Mental Status (MMS) er det vanlig å observere en viss bedring hos de best fungerende pasientene, mens en stabilisering eller svak forverring kan observeres hos de dårligst fungerende pasientene. Ved forverring bør en vurdere seponering. Det er ikke påvist noen rebound-effekt ved seponering, men man kan oppleve at noen pasienter forverrer seg ytterligere etter seponering, dvs. de faller tilbake til det nivå de ville befunnet seg på uten behandling. Acetylkolinesterasehemmere har ingen dokumentert effekt hos pasienter med alvorlig grad av Alzheimers sykdom tilsvarende MMS-skår under 10. Før dokumentasjon foreligger bør behandling ikke institueres hos denne type pasienter, men behandlingen kan hvis en finner grunnlag for det, fortsettes.