Antimykotika

Amfotericin B har fungistatisk eller fungicid effekt avhengig av konsentrasjonen. Midlet binder seg til steroler i soppens cellevegg, noe som fører til endring i membranpermeabiliteten og lekkasje av celleinnhold. Amfotericin B brukes først og fremst ved systemiske mykoser, enten som konvensjonell formulering eller som liposomer (små fosfolipid«kuler»). I Norge er det kun liposomalt amfotericin B som er i salg. Når liposomer gis intravenøst, blir amfotericin B frigjort intracellulært etter endocytose. Slike preparater er særlig beregnet på behandling av alvorlige Candida- eller Aspergillus-infeksjoner hos sterkt immunsvekkede pasienter eller pasienter med nedsatt nyrefunksjon hvor konvensjonelt amfotericin B anses kontraindisert pga. nyretoksisitet. Det henvises til spesiallitteratur.

De fleste stammene av Candida, Aspergillus og kryptokokker har MIC 1 mg/l eller lavere. Primært resistente stammer forekommer sjelden, men resistens kan utvikles under behandling.

Absorberes praktisk talt ikke fra mage-tarm-kanalen. Biotilgjengeligheten ved intramuskulær tilførsel er også lav. Tilføres som langsom intravenøs infusjon. Lav penetrasjon til vev, cerebrospinal- og amnionvæske. Høye konsentrasjoner oppnås i infisert pleura, peritoneal- og leddvæske. Data om metabolisme savnes. Utskilles via nyrene. Halveringstiden etter enkel dose er ca. 24 timer. Ved langtidsbehandling øker halveringstiden til 15 dager.

Behandling av systemiske og invasive infeksjoner forårsaket av både gjærsopp og muggsopp inkludert Candida, Cryptococcus, Aspergillus og Mucorales. Visceral leishmaniasis.

Normal døgndose 3-5 mg/kg/dag avhengig av indikasjon. Høyere dosering (5-10 mg/kg) kan være aktuelt mot visse sopparter eller ved CNS-affeksjon. Administreres som intravenøs infusjon i løpet av 30-60 minutter. Ved doser over 5 mg/kg/dag anbefales intravenøs infusjon over en 2 timers periode. Ved kraftige bivirkningsreaksjoner under infusjonen stanses denne i ca. 15 minutter, ev. utsettes til neste dag. Behandlingen tas opp igjen med langsommere infusjon, ev. redusert dose. Ved livstruende soppinfeksjoner kan det være nødvendig å starte med full dose selv om pasienten får plagsomme bivirkninger. Varighet av behandlingen vurderes individuelt.

Forekomsten av bivirkninger er høy ved bruk av konvensjonell amfotericin B, men betydelig lavere for liposomal formulering. De fleste bivirkningene er doserelaterte. Ved systemisk tilførsel vil de fleste pasientene få bivirkninger før full terapeutisk dose er nådd. Svie og tromboflebitt på infusjonsstedet reduseres med bruk av mer fortynnet løsning og redusert infusjonshastighet. Ekstravasering gir lokal irritasjon.

Vanlige: Gastrointestinale symptomer som kvalme, brekninger, magesmerter, diaré. Akutte infusjonsreaksjoner hos 50–90 %. Feber og frysninger, hypotensjon, hodepine, kvalme og oppkast, dyspné og takypné kan komme 1–3 timer etter infusjon. Feber og ev. frysninger kan komme allerede etter 15–20 minutter. Dette er symptomer på hypersensitivitet som vanligvis er kraftigst etter første dose og avtar ved fortsatt behandling. Kan oftest dempes med antihistamin, antiemetikum, paracetamol og glukokortikoid, redusert infusjonshastighet eller dosering annenhver dag. Elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi, hypomagnesemi og tubulær acidose kan behandles med tilskudd.

Potensielt alvorlige og vanlige: Perifer nevropati, kramper. Normocytær, normokrom anemi kan utvikles gradvis og påvises først etter flere ukers behandling. Nyreskade med forhøyet serum-kreatinin og urinstoff, spesielt ved store doser (> 5 g). Tilskudd av natrium kan redusere toksisiteten.

Potensielt alvorlige, men sjeldne: Anafylaktiske reaksjoner med kardiovaskulære og respiratoriske symptomer samt alvorlige hudreaksjoner (se T9.1.5). Hyperkalemi og arytmi hvis for rask infusjonshastighet. Nevrologiske bivirkninger. Hemorragisk gastroenteritt, melena. Leverskade, leversvikt. Nyresvikt.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. En av de mest toksiske antimykotika, hyppige bivirkninger også ved terapeutisk bruk.

Klinikk: Kvalme, magesmerter og diaré. Feber, hodepine, tinnitus og dobbeltsyn. Muskel- og leddsmerter. Elektrolyttforstyrrelser (f.eks. hypokalemi og hypomagnesemi). Ev. arytmier, nyreskade og sirkulatorisk sjokk.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Teratogene effekter er ikke rapportert. Generell toksisitet tilsier tilbakeholdenhet både ved graviditet og amming.

Nyrefunksjonen må kontrolleres jevnlig under behandlingen, og behandlingen må om nødvendig avbrytes eller utsettes ved tegn til progredierende nyreskade. Hvis det oppstår en kraftig infusjonsreaksjon, stoppes infusjonen i 15 minutter og forsøkes startet på nytt. Hvis ny reaksjon, utsettes infusjonen til neste dag.

Nyre- og leverfunksjon, blodbilde og elektrolytter (spesielt kalium og magnesium) jevnlig. Urinstoff og kreatinin i serum annenhver dag initialt, deretter ukentlig.

Antimykotika

Echinocandiner virker ved å hemme dannelsen av glukan i soppens cellevegg.

Bredt antimykotisk spektrum med fungicid effekt mot gjærsopp, men kun fungistatisk effekt mot Aspergillus. Også en viss effekt mot Pneumocystis jirovecii (kaspofungin), men det er usikkert om dette har klinisk relevans. Den kliniske dokumentasjonen er hovedsakelig knyttet til infeksjoner med Candida (spesielt C. albicans) og Aspergillus.

Echinocandiner absorberes praktisk talt ikke fra mage-tarm-kanalen og må administreres parenteralt. Generelt god distribusjon til ulike vev, men penetrasjonen til CNS er dårlig. Liten utskillelse i urin.

Behandlingslengde ut fra klinisk respons, dog anbefales minst 14 dager og minst 1 uke etter to påfølgende negative blodkulturer og opphør av kliniske tegn og symptomer.

Antimykotika

Behandling av invasiv candidiasis hos voksne.

In vitro aktivitet og klinisk dokumentasjon mot en rekke ulike gjærsopp inkludert C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis og C. tropicalis.

Det er ikke utført vevsdistribusjonsstudier på mennesker. Det er mangelfull informasjon om penetrasjon til sentralnervesystemet, men konsentrasjonen i cerebrospinalvæske er lavere enn minste hemmende konsentrasjon for viktige arter av gjærsopp. Dominerende halveringstid for eliminasjon på ca. 24 timer, hovedsakelig utskillelse som inaktive metabolitter i galle.

Startdose 200 mg første dag, deretter 100 mg daglig. Ingen dosejustering ved nyre- eller leversvikt. Pga. manglende data bør anidulafungin ikke forskrives til pasienter under 18 år. Behandlingslengde ut fra klinisk respons, dog anbefales minst 14 dager etter siste positive blodkultur. Det anbefales maksimal behandlingstid på 35 dager dersom man behandler med 100 mg daglig.

Pga. kortvarig klinisk bruk er kunnskapen om bivirkninger begrenset. Vanlige: Koagulopati, kramper, hodepine, diaré, oppkast, kvalme, kreatininstigning, utslett, kløe, hypokalemi, økning av leverenzymer og bilirubin.

Begrenset erfaring med overdoser. 400 mg til voksen ga ingen symptomer.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.

Amming: Opplysninger mangler. Teoretisk liten sannsynlighet for systemisk opptak hos barnet

Forsiktighet ved samtidig administrasjon av anestetika pga. infusjonsrelaterte reaksjoner i dyrestudier. Den kliniske relevansen av dette er ukjent.

Antimykotika

Invasive candidainfeksjoner hos voksne og barn samt invasiv aspergillose som ikke responderer på annen soppbehandling (vorikonazol og/eller amfotericin B). Empirisk behandling av antatt soppinfeksjon ved febril nøytropeni.

Metaboliseres langsomt i leveren og i plasma ved N-acetylering og hydrolyse. Metabolittenes aktivitet er ikke klarlagt. Utskilles hovedsakelig metabolisert, via nyrene. Halveringstiden etter en enkelt dose er ca. 10 timer. Deretter en langfaset halveringstid på 45 timer.

Kaspofungin kan bare gis intravenøst og da som en langsom infusjon. Kaspofungin er ustabilt i alle oppløsningsvæsker som inneholder glukose. Midlet må ikke infunderes samtidig med andre legemidler, da data ang. blandbarhet mangler.

Vanlig dosering til voksne er 70 mg første dag, deretter 50 mg daglig. Hos pasienter over 80 kg anbefales 70 mg som daglig vedlikeholdsdose. Det anbefales at behandlingen fortsetter i minst én uke etter symptomfrihet. Erfaringsgrunnlaget hos pasienter over 65 år er meget lite.

Barn 12 måneder - 17 år behandles med 70 mg/m2 første døgn og deretter 50 mg/m2 daglig. Forsiktighet ved behandling av spedbarn pga. utilstrekkelige data.

Ingen dosejustering hos eldre eller ved nyresvikt, reduksjon av dosen ved moderat og alvorlig leversvikt til 35 mg × 1.

Behandlingslengde ut fra klinisk respons, dog anbefales minst 14 dager etter siste positive blodkultur.

Begrenset erfaring med overdoser.

Da erfaringsgrunnlaget er lite, er det vanskelig å si om rapporterte bivirkninger skyldes kaspofungin eller pasientens alvorlige grunnsykdom.

Vanlige: Feber og frysninger, hodepine, takykardi, gastrointestinale symptomer og utslett er alle symptomer på hypersensitivitet. Smerte og tromboflebitt, ev. erytem, på infusjonsstedet. Stigning i leverenzymene (transaminaser, alkalisk fosfatase) er rapportert i kombinasjon med ciklosporin.

Potensielt alvorlige: Anemi (vanlig). Anafylaksi (Se T9.1.5 Anafylaktiske reaksjoner). Lungeødem (ARDS) er rapportert hos pasienter med invasiv aspergillose.

Hos barn er det rapportert økt antall eosinofile. Hypotensjon, hodepine og elektrolyttforstyrrelser.

Graviditet: Kliniske data fra bruk hos gravide mangler.

Amming: Kliniske data fra bruk hos ammende mangler. Kvinner som ammer bør ikke bruke kaspofungin.

Begrenset dokumentasjon ved mindre vanlige gjær- og muggsoppinfeksjoner. Ved moderat nedsatt leverfunksjon bør dosen reduseres hos voksne, og midlet bør ikke gis til pasienter med alvorlig leversykdom. Mangelfull dokumentasjon ved leversvikt hos barn. Erfaringsgrunnlaget for lengre tids bruk enn 4 uker er begrenset. Kaspofungin fjernes ikke ved hemodialyse.

Pasientene bør følges nøye (blodceller, leverenzymer), spesielt hvis midlet gis sammen med ciklosporin A.

Antimykotika

Behandling av invasiv candidiasis og candidaøsofagitt, samt profylakse mot candidainfeksjon ved stamcelletransplantasjon eller forventet nøytropeni. Godkjent også for barn og ungdom < 16 år. Pga. risiko for utvikling av leversvulster i dyrestudier bør micafungin kun anvendes når bruk av andre antimykotika ikke er hensiktsmessig.

Dokumentert aktivitet mot C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis og C. krusei. Begrenset klinisk dokumentasjon for andre gjærsopp enn C. albicans.

Rask distribusjon til vev. Eliminasjon av inaktive metabolitter, hovedsakelig via galle.

1. Invasiv candidiasis: > 40 kg: 100 mg/dag, kan ved behov økes til 200 mg/dag. < 40 kg: 2 mg/kg/dag, kan ved behov økes til 4 mg/kg/dag
2. Øsofaguscandidiasis: > 40 kg: 150 mg/dag. < 40 kg: 3 mg/kg/dag, ikke indikasjon for barn og ungdom < 16 år
3. Profylakse: > 40 kg: 50 mg/dag. < 40 kg: 2 mg/kg/dag

Ingen dosejustering ved nyre- eller mild til moderat leversvikt. Pga. manglede data bør micafungin ikke forskrives til pasienter med alvorlig leversvikt.

Begrenset erfaring med overdoser. Relativ høy frekvens av levereffekter er rapportert i kliniske studier.

Vanligvis godt tolerert. Vanligst er kvalme, oppkast og hodepine, økt ALP, flebitt, oppkast, økt ALAT, leukopeni, nøytropeni, anemi, elektrolyttforstyrrelser, hodepine og utslett. Enkelte tilfeller av hemolyse og nyresvikt. Påvist hepatocellulær neoplasi i dyreforsøk, se nedenfor.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Amming: Opplysninger mangler.

Det er påvist hepatocellulære svulster hos rotter, men den kliniske relevansen av dette funnet er usikker. Leverfunksjonen må overvåkes under behandling, og micafungin bør seponeres ved vedvarende forhøyede verdier av ALAT/ASAT. Forsiktighet må utvises ved alvorlig leversvikt eller samtidig potensielt preneoplastisk leverlidelse (leverfibrose, cirrhose, kronisk virushepatitt). Enkelte tilfeller av akutt hemolyse og nyresvikt.

Antimykotika

Av de ni imidazol /triazolderivatene (azolantimykotika) som er på markedet, kan flukonazol, isavukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol og vorikonazol gis peroralt. Flukonazol, isavukonazol, posakonazol og vorikonazol kan også gis parenteralt. Ekonazol, klotrimazol og mikonazol brukes bare lokalt. Alle midlene virker ved å hemme ergosterolsyntesen slik at cellemembranen blir defekt, og soppcellen dør. De forskjellige midlene har noe forskjellig antimykotisk spektrum. Resistensutvikling forekommer, og det er også en viss kryssresistens mellom de forskjellige derivatene. Det er viktig at hvert middel finner sitt optimale bruksområde ut fra antimykotisk spektrum og forskjeller i farmakokinetikk og bivirkningsprofil. Man skal også merke seg at alle imidazol-/triazolderivater kan virke hemmende på pasientens egen steroidproduksjon, og at de alle blir metabolisert i leveren.

Overdoseringsavsnittet nedenfor er en samleomtale for triazolderivater, dvs alle legemidlene i gruppen utenom ketokonazol (imidazolderivat, egen omtale). Denne teksten er hentet inn i de individuelle omtalene der den er relevant, og er i flere tilfeller supplert av konkret informasjon om det enkelte legemiddel.

Triazolderivater

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter og diaré. Hodepine, tretthet, svimmelhet, forvirring og hallusinasjoner. Ev. ventrikkeltakykardi, forlenget QT-tid («torsades de pointes»), hypokalemi og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Antimykotika og Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk)

Flukonazol har fungistatisk effekt ved å hemme soppens ergosterolsyntese, hvilket fører til defekter i celleveggen. Flukonazol er kjemisk nært beslektet med de egentlige imidazolderivatene, men har en kraftigere antimykotisk effekt og er derfor blitt godkjent til behandling av systemiske soppinfeksjoner.

Resistensutvikling mot flukonazol er påvist under langvarig behandling. Da flukonazol er ett av meget få midler med god klinisk effekt ved visse alvorlige soppinfeksjoner, er det viktig at det bare brukes på klare indikasjoner.

De fleste stammer av Candida albicans og kryptokokker er følsomme for flukonazol. Øvrige gjærsopparter kan i varierende grad være resistente mot midlet. Coccidioidomykose.

Biotilgjengeligheten er 90 % eller høyere ved peroral tilførsel. God penetrasjon til vev og kroppsvæsker, også til cerebrospinalvæsken. Metaboliseres noe i leveren. Utskilles hovedsakelig via nyrene, ca. 80 % umetabolisert. Halveringstiden er ca. 30 timer. Flukonazol hemmer CYP3A4 og CYP2C9 og har derfor interaksjoner med andre legemidler som metaboliseres av disse enzymene.

Candidavaginitt resistent mot annen behandling. Systemiske og invasive candidainfeksjoner inkludert candidaøsofagitt etter at følsomhet for middelet er verifisert. Oral candidiasis hos immunkompromitterte. Kryptokokkmeningitt. Verifisert soppinfeksjon i hud forårsaket av dermatofytter (tinea corporis/cruris) der lokalbehandling har sviktet eller anses uhensiktsmessig. Forebygging av soppinfeksjoner hos pasienter med vedvarende nøytropeni. Coccidioidomykose.

Voksne:

1. Kryptokokkmeningitt: Initialt 800 mg, deretter 400 mg daglig i minst 6–8 uker. Residivprofylakse 150–200 mg daglig
2. Systemiske og invasive candidainfeksjoner: Initialt 800 mg, reduksjon til 200–400 mg × 1 ved klinisk respons
3. Oral candidiasis og 200–400 mg på dag 1, deretter100 mg daglig i 2–4 uker
4. Candidaøsofagitt, særlig hos immunkompromitterte: 200-400 mg x 1
5. Candidavaginitt resistent mot annen behandling: 150 mg som engangsdose, ev. tillegg av 50 mg daglig i en uke dersom effekt ikke oppnås

Dosering og varighet av behandlingen er avhengig av soppart og lokalisasjon. Absorpsjonen er så god at midlet vanligvis kan gis peroralt. Ved intravenøs infusjon bør infusjonshastigheten ikke overskride 10 mg/minutt. Redusert dosering ved nyresvikt (kreatininclearance under 40 ml/minutt). Barn, se spesiallitteratur.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 400 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: 1 g ga ingen og 8,2 g ga moderat forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Triazolderivater nedenfor

Felles for Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk):

Triazolderivater

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter og diaré. Hodepine, tretthet, svimmelhet, forvirring og hallusinasjoner. Ev. ventrikkeltakykardi, forlenget QT-tid («torsades de pointes»), hypokalemi og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Bivirkningene er sjelden så alvorlige at behandlingen må avbrytes. Vanlige: Gastrointestinale bivirkninger som kvalme, smerter, flatulens og diaré. Utslett, kløe, hodepine, svimmelhet. Økning i levertransaminaser, alkalisk fosfatase og bilirubin. Potensielt alvorlige: Alvorlig og normalt reversibel, men potensielt fatal levertoksisitet. Alvorlige hudreaksjoner som eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. AIDS-pasienter er mer utsatte. QT-forlengelse og torsades de pointes. Anafylaksi (se T9 Anafylaktiske reaksjoner).

Graviditet: Flukonazol skal ikke brukes under graviditet med mindre det er strengt nødvendig. Data tyder på at risikoen for spontanabort og medfødte misdannelser også omfatter bruk av flukonazol i lavere doser (se melding fra Direktoratet for medisinske produkter, november 2023).

Amming: Overgang til morsmelk er høy. Kan brukes av ammende ved korttidsbehandling (≤ 2 uker).

Pasienter som får hudutslett eller leverforandringer ved bruk av flukonazol, bør følges nøye. Midlet bør gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon og pasienter med en potensielt proarytmisk tilstand. Sannsynligvis porfyrogent.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Antimykotika og Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk)

Isavukonazol er et soppdrepende middel som blokkerer dannelsen av cellemembran ved å hemme ergosterolsyntesen. Det cytokrom P-450-avhengige enzymet lanosterol-14-alfa-demetylase konverterer lanosterol til ergosterol. Ved å hemme dette enzymet svekkes strukturen og funksjonen til soppcellemembranen.

Det antimykotiske spektrum er meget bredt og inkluderer gjærsopp, Aspergillus spp.(A. fumigatus, A. terreus, A. nidulans, A. niger og A. ustus), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Zygomycetes, Mucorales og ulike Fusarium-arter. Isavukonazol vil i Norge være mest aktuelt ved behandling av invasive soppinfeksjoner som er motstandsdyktige mot tradisjonelle antimykotika.

Isavukonazol er en vannløselig prodrug som kan administreres som en intravenøs infusjon eller peroralt som harde kapsler. Biotilgjengeligheten er nær 100 %, og isavukonazol kan derfor doseres intravenøst eller peroralt om hverandre. Det er god distribusjon til de fleste vev. Isavukonazol metaboliseres i lever via CYP3A4- og CYP3A5-systemene. Inaktive metabolitter elimineres gjennom urin og feces.

Invasiv aspergillose.

Mukormykose hos voksne pasienter der amfotericin B ikke er egnet.

Anbefalt startdose er 200 mg hver 8. time i de første 48 timene (6 administrasjoner totalt). Deretter anbefales en vedlikeholdsdose på 200 mg x 1 med oppstart mellom 12 og 24 timer etter siste startdose. Behandlingens varighet avhenger av klinisk respons, men ved behandling utover 6 måneder må nytte-/risikobalansen overveies nøye. Man kan bytte mellom intravenøs og peroral administrasjon når det er klinisk indisert.

Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre, hos pasienter med nyresvikt, eller hos pasienter med lett til moderat leversvikt. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med alvorlig leversvikt. Konsentrasjonsmåling kan være aktuelt ved langtidsbruk. Sikkerhet og effekt hos barn under 18 år ikke fastslått da kliniske studier mangler.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 200 mg forventer ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Triazolderivater under Imidazol-/triazolderivater nedenfor.

Felles for Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk):

Triazolderivater

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter og diaré. Hodepine, tretthet, svimmelhet, forvirring og hallusinasjoner. Ev. ventrikkeltakykardi, forlenget QT-tid («torsades de pointes»), hypokalemi og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Vanlige bivirkninger inkluderer kvalme, oppkast, diaré, magesmerter, utslett, kløe, hodepine, somnolens, delirium, tromboflebitt, dyspné, respirasjonssvikt, nyresvikt, brystsmerter og generell tretthet. Det kan ses en rekke forstyrrelser i laboratorieprøver inkludert elektrolytter, leverprøver og hematologiske verdier.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Amming: Opplysninger mangler.

Isavukonazol kan interagere med en lang rekke legemidler som metaboliseres i lever, og man må derfor grundig vurdere annen medikasjon før man forskriver isavukonazol, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Isavukonazol kan utløse overfølsomhetsreaksjoner og infusjonsrelaterte reaksjoner inkludert hypotensjon, respirasjonssvikt, dyspné, legemiddelerupsjon, pruritt og utslett. Infusjonen skal stanses hvis disse reaksjonene oppstår. Isavukonazol kan forkorte QT-intervallet på en konsentrasjonsrelatert måte. Midlet er derfor kontraindisert ved arvelig nedsatt QT-tid, og forsiktighet bør utvises hos pasienter som tar andre legemidler kjent for å redusere QT-intervallet.

Samtidig behandling med legemidler som kan gi farlige interaksjoner, eller som kan forkorte QT-tiden. Se forsiktighetsregler ovenfor.

Antimykotika og Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk)

Itrakonazol er et imidazollignende middel. Midlet virker fungicid ved å hemme enzymer i ergosterolsyntesen, og dette fører til defekter i celleveggen. Itrakonazol har bredere aktivitet enn flukonazol mot bl.a. Candida albicans, Aspergillus og en del sjeldnere sopparter. I Norge brukes itrakonazol kapsler ved behandlingsresistent candidavaginitt.

Biotilgjengeligheten er 55 % ved peroral tilførsel. Absorpsjonen er best i surt miljø og ved samtidig inntak av mat. God penetrasjon til vev og kroppsvæsker, men ikke til cerebrospinalvæsken. Høye konsentrasjoner i bronkialsekret. Metaboliseres i leveren ved CYP3A4. Aktiv hovedmetabolitt. Er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Utskilles hovedsakelig via nyrene. Halveringstiden er 20 timer etter en enkelt dosering, ca. 50 timer ved vedlikeholdsbehandling. Itrakonazol hemmer CYP3A4.

Candidavaginitt resistent mot lokal behandling. Profylakse ved kronisk granulomatøs sykdom (CGD).

Ved vaginitt: 200 mg × 2 i 2 dager. Kapslene skal svelges hele og tas umiddelbart etter et måltid. Pasienter med akyli eller som behandles med syrenøytraliserende midler, bør ta preparatet sammen med sur drikke, f.eks. coladrikker.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 200 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Triazolderivater under Imidazol-/triazolderivater nedenfor.

Felles for Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk):

Triazolderivater

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter og diaré. Hodepine, tretthet, svimmelhet, forvirring og hallusinasjoner. Ev. ventrikkeltakykardi, forlenget QT-tid («torsades de pointes»), hypokalemi og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Vanlige: Gastrointestinale symptomer, særlig kvalme, oppkast, diaré og magesmerter ved lengre tids bruk. Utslett, særlig hos immunkompromitterte. Kløe, hodepine og svimmelhet. Mild forbigående økning i leverenzymer. Hypokalemi.

Potensielt alvorlige: Hjertesvikt, perifere ødemer, lungeødem, hypertensjon. Alvorlig og normalt reversibel, men potensielt fatal levertoksisitet. Alvorlige hudreaksjoner som eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. AIDS-pasienter er mer utsatte.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Dyreforsøk har vist fosterskade.

Amming: Kan brukes av ammende.

Opptaket av itrakonazol er avhengig av pH, og man bør derfor unngå samtidig bruk av H₂-hemmere, protonpumpehemmere og antacida.

Itrakonazol bør brukes med stor forsiktighet av pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon pga. liten erfaring. Hjertesvikt. Sannsynligvis porfyrogent. Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Samtidig behandling med terfenadin, cisaprid eller statiner.

Leverfunksjon, serum-kalium.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Tegn på levertoksisitet som tretthet, kvalme og oppkast, mørk urin, gulsott.

Itrakonazol og pemetreksed: Vedlikeholdsbehandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Antimykotika og Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk)

Ketokonazol er et imidazolderivat. Virker fungistatisk ved å hemme ergosterolsyntesen som fører til defekter i celleveggen. Systemisk administrasjon av ketokonazol er et alternativ ved kroniske soppinfeksjoner, men pga. risiko for spesielt levertoksisitet er det nå i begrenset bruk og kun i unntakstilfeller der annen behandling ikke har ført frem. Ketokonazol har pga. sin virkningsmekanisme også effekt ved endogent Cushings syndrom.

Candida er vanligvis følsom, men kan bli resistent. Dermatofytter kan være følsomme.

Biotilgjengeligheten er 75 % ved peroral tilførsel. Opptaket av ketokonazol er avhengig av pH, og man bør derfor unngå samtidig bruk av H₂-hemmere, protonpumpehemmere og antacida. Ingen absorpsjon ved lokal bruk. God penetrasjon til vev og kroppsvæsker unntatt cerebrospinalvæsken. Metaboliseres i leveren ved oksidering, O-dealkylering og aromatisk hydroksylering. Inaktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er tofasisk: Initialt 2 timer, deretter terminalt ca. 8 timer. Ketokonazol hemmer CYP3A4.

• Systemisk: ved endogent Cushings syndrom, se Cushings syndrom
• Lokalt: Seboroisk eksem, dermatitt og flass

1. Systemisk
   1. Voksne og ungdom over 12 år: 400–600 mg per døgn, fordelt på 2 eller 3 doser. Kan økes til 800–1200 mg per døgn.
2. Lokalt
   1. Krem: Påsmøres tynt og gnis godt inn 1–2 ganger daglig i ca. en måned, selv om symptomfrihet er oppnådd tidligere.
   2. Sjampo: La sjampoen virke i 3–4 minutter før skylling. Gjentas 2 ganger ukentlig i 4 uker

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 400 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: 1,2 g/dag ga lett forgiftning.

Klinikk: Kvalme, magesmerter og diaré. Hodepine, tretthet, tinnitus og forvirring. Muskel- og leddsmerter. Hypertensjon. Ev. leverskade.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Vanlige: Gastrointestinale symptomer som kvalme og brekninger (vanligst), magesmerter kan langt på vei unngås ved at tablettene tas til mat. Kløe.

Potensielt alvorlige og knyttet til systemisk behandling: Alvorlig og normalt reversibel, men potensielt fatal levertoksisitet. Høy kumulativ dose er en risikofaktor. Påvirkning av endokrine funksjoner, særlig androgene, kan også forekomme, med gynekomasti, oligospermi, nedsatt libido osv. som følge. Ketokonazol hemmer steroidsyntesen i binyrebarken (relativt store doser).

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Har gitt fosterskade i dyreforsøk. Systemisk bruk bør unngås.

Amming:

• Systemisk bruk: Overgang til morsmelk er liten. Kan brukes av ammende ved korttidsbehandling (< 14 dager)
• Lokal bruk: Se F

Ved systemisk bruk:

Bør ikke gis til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ved tegn til ikterus skal behandlingen stoppes. Pasienter som får andre legemidler som metaboliseres i leveren, bør følges ekstra nøye. Bør unngås brukt hos menn med nedsatt spermiogenese. Porfyrogent. Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Risiko for hepatoksisitet (se SPC for detaljer).

Akutt og kronisk leversykdom.

Kontraindisert ved samtidig behandling med disopyramid, pimozid, sertindol eller terfenadin da økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene kan gi forlengelse av QT-tiden og sjeldne tilfeller av torsades de pointes. Samtidig behandling med eplerenon, triazolam, oralt midazolam, irinotekan, everolimus, samt ergotalkaloider som ergotamin. Behandling med HMG-CoA-reduktasehemmere som metaboliseres via CYP3A4, f.eks. simvastatin og lovastatin.

Leverenzymer (ASAT, ALAT) bør kontrolleres månedlig. Binyrebarkfunksjonen hos pasienter med grenseverdier i binyrebarkfunksjonen.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Tegn til levertoksisitet som tretthet, kvalme og oppkast, mørk urin, gulsott.

Antimykotika og Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk)

Posakonazol er et imidazol-/triazolderivat som hemmer lanosterol 14α-demetylase (CYP51) i ergosterolsyntesen og dermed leder til defekter i soppcelleveggen.

Det antimykotiske spektrum er meget bredt og inkluderer gjærsopp, Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. terreus, A. nidulans, A. niger og A. ustus), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Zygomycetes og ulike Fusarium-arter. Posakonazol vil i Norge være mest aktuelt som profylakse i forbindelse med beinmargstransplantasjon og ved behandling av invasive soppinfeksjoner som er motstandsdyktige mot tradisjonelle antimykotika.

Absorpsjonen er god ved peroral tilførsel og øker ved samtidig inntak av mat. Enterotabletter absorberes bedre enn mikstur. Metaboliseres i leveren ved glukuronidering. Inaktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er ca. 35 timer. Posakonazol hemmer CYP3A4.

Posakonazol bør vurderes hos voksne ved behandling av invasiv aspergillose, fusariose, histoplasmose, zygomykose, kromoblastmykose og koksidiomykose som er motstandsdyktig mot tradisjonelle antimykotika eller hos pasienter som ikke tolererer slik behandling. Motstandsdyktighet er i denne sammenheng definert som progresjon av infeksjon eller manglende effekt etter minimum 7 dager med terapeutiske doser av effektiv soppbehandling. Profylakse mot invasive soppinfeksjoner hos pasienter med høy risiko pga. pågående immunsuppresiv behandling (i.v. behandling). Midlet bør bare brukes av leger med erfaring i behandling av invasive soppinfeksjoner.

Enterotabletter: 300 mg 2 ganger daglig første dag, deretter 300 mg 1 gang daglig. Kan gis uavhengig av måltid. Enterotabletter skal ikke knuses eller deles.

Mikstur: Opptaket av mikstur kan være dårlig og uforutsigbart. Posakonazol gis i doser på 400 mg (10 ml) to ganger daglig sammen med mat eller næringstilskudd. Hos pasienter som ikke tolererer mat eller næringstilskudd skal totaldosen fordeles på 200 mg (5 ml) fire ganger daglig.

Infusjonskonsentrat: 300 mg 2 ganger daglig første dag, deretter 1 gang daglig. Gis som langsom i.v. infusjon (90 min.) i sentral vene.

Det er ikke anbefalt dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon. Posakonazol fjernes ikke ved hemodialyse. Det må utvises stor forsiktighet ved bruk av posakonazol hos pasienter med alvorlig svekket leverfunksjon. Se for øvrig spesiallitteratur og preparatomtale/SPC.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 400 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: 1,2 g × 2 i 3 dager ga ingen symptomer.

Klinikk og behandling: Se triazolderivater nedenfor.

Felles for Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk):

Triazolderivater

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter og diaré. Hodepine, tretthet, svimmelhet, forvirring og hallusinasjoner. Ev. ventrikkeltakykardi, forlenget QT-tid («torsades de pointes»), hypokalemi og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Vanlige: Gastrointestinale symptomer som kvalme og oppkast, buksmerter, diaré, dyspepsi, flatulens, munntørrhet. Hodepine, svimmelhet, søvnløshet, parestesier, tremor. Feber. Utslett og kløe. Forhøyede leverfunksjonsprøver. Elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi).

Potensielt alvorlige: Levertoksisitet som kolestase eller leversvikt. Pankreatitt. Nyresvikt, annen nefrotoksisitet. Febril nøytropeni, trombocytopeni, anemi. Alvorlige hudreaksjoner. Kramper, nevropati. Pulmonal hypertensjon, interstitiell pneumoni.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Posakonazol har vist seg teratogent i dyreforsøk. Se også Antimykotika .

Amming: Opplysninger mangler om bruk under amming.

Posakonazol kan interagere med en lang rekke legemidler som metaboliseres i lever, og man må derfor grundig vurdere annen medikasjon før forskrivning. På bakgrunn av bivirkningsprofil, mange interaksjoner og manglende erfaring ved bruk av midlet bør posakonazol reserveres for profylakse i forbindelse med beinmargstransplantasjon og behandling av motstandsdyktige, invasive soppinfeksjoner hos voksne. Behandlingen bør gjennomføres i samråd med leger som har erfaring i behandling av slike tilstander. Ved tegn til leverskade bør seponering overveies.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Det er ikke avklart om pasientens evne til å kjøre bil eller betjene maskiner påvirkes av behandlingen.

Posakonazol tabletter og mikstur er ikke byttbare med hverandre (se SPC for detaljer).

Leverfunksjon, elektrolytter.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Antimykotika og Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk)

Virker i likhet med andre imidazol-/triazolderivater ved å hemme ergosterolsyntesen, hvilket leder til defekter i soppcelleveggen.

Vorikonazol kan ha effekt mot Aspergillus- og Candida-arter. Soppstammer som er resistente mot flukonazol eller itrakonazol kan ha nedsatt følsomhet for vorikonazol. Resistensbestemmelse anbefales.

Biotilgjengeligheten er 95 % ved peroral tilførsel. Denne reduseres ved samtidig inntak av mat. God penetrasjon til vev og kroppsvæsker, også til cerebrospinalvæsken. Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4. (NB. Genetisk variasjon). Utskilles som inaktiv hovedmetabolitt hovedsakelig via nyrene, kun 5% aktiv form i urin. Halveringstiden er doseavhengig og er ca. 6 timer ved 200 mg tilført peroralt.

Alvorlige infeksjoner forårsaket av Aspergillus eller Candida hos immunsvekkede pasienter når andre soppmidler ikke kan anvendes. Midlet bør bare brukes av leger med erfaring i behandling av invasive soppinfeksjoner.

Se spesiallitteratur og preparatomtale/SPC.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Barn: < 400 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Triazolderivater nedenfor.

Fra omtale av Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk):

Triazolderivater

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter og diaré. Hodepine, tretthet, svimmelhet, forvirring og hallusinasjoner. Ev. ventrikkeltakykardi, forlenget QT-tid («torsades de pointes»), hypokalemi og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Da erfaringsgrunnlaget er lite, er det vanskelig å avgjøre om de rapporterte bivirkningene skyldes vorikonazol eller pasientens alvorlige grunnsykdom.

Vanlige: Gastrointestinale symptomer som kvalme, oppkast, diaré og magesmerter. Infusjonsrelatert rødme og kvalme. Hodepine, svimmelhet, tremor, parestesier. Feber, utslett, kløe. Forbigående synsforstyrrelser, inkl. fotofobi som sannsynligvis er doseavhengig. Fotosensitivitet er rapportert, spesielt ved langvarig behandling. Økning i levertransaminaser, alkalisk fosfatase og bilirubin. Perifert ødem, elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi), hypotensjon. Smertefull periostitt grunnet fluor-akkumulasjon ved langtidsbruk.

Potensielt alvorlige: Levertoksisitet inkl. hepatitt, kolestase og leversvikt, vanligvis reversibel, men kan være fatal. Anafylaktoide reaksjoner rett etter oppstart (se Anafylaktiske reaksjoner). Forlenget QT-intervall, torsades de pointes, andre arytmier, hjertestans og plutselig død. Akutt nyresvikt. Alvorlige hudreaksjoner. Optisk nevritt, papilleødem. Hematologiske symptomer som pancytopeni, leukopeni, trombocytopeni, beinmargsdepresjon, purpura, anemi. Akutt respiratorisk distressyndrom (ARDS), lungeødem. Pankreatitt.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Dyreforsøk har vist fosterskadelig effekt.

Amming: Opplysninger mangler om bruk under amming.

Både pga. bivirkningsprofil, mange interaksjoner og manglende erfaring med bruk av vorikonoazol bør bruken av midlet begrenses til invasive soppinfeksjoner.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Ved tegn til leverskade bør seponering overveies. Pasienter med kjent forlenget QT-intervall eller annen potensielt proarytmisk tilstand. Sannsynligvis porfyrogent.

Synet, hvis behandling utover 1 måned. Leverfunksjon før oppstart, og leverenzymer og bilirubin regelmessig. Nyrefunksjon regelmessig. Korreksjon av ev. elektrolyttforstyrrelser før oppstart.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengeligog anbefales ved langtidsbruk, se Farmakologiportalen.

Pasienten bør advares mot å kjøre bil og betjene maskiner pga. risiko for å utvikle synsforstyrrelser eller fotofobi (reversibelt) under behandlingen.

Antimykotika

Allylamin som hemmer et enzymatisk steg i ergosterolsyntesen. Finnes både til lokal og systemisk bruk.

Terbinafin virker på de fleste dermatofytter og Candida.

Biotilgjengeligheten er 40 % ved peroral tilførsel. God penetrasjon til hud, negler og fettvev. Metaboliseres hovedsaklig i leveren gjennom demetylering, oksidering og hydrolyse. Syv CYP isoenzymer, hovedsakelig CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 er involvert. Utskilles via nyrene. Halveringstiden er ca. 30 timer. Terminal halveringstid etter steady state er 8–16 døgn.

• Peroralt: Dermatofyttinfeksjoner i hud og negler når lokalbehandling er uegnet eller ikke har gitt tilfredsstillende effekt
• Krem: Dermatofytter, pityriasis versicolor og kutan candidiasis
• Liniment: Tinea pedis (fotsopp)

1. Peroralt
   1. Voksne: 250 mg daglig i 4 uker for tinea i hodebunn og skjeggområdet, 2 uker for tinea på kroppen og i ansiktet, 2–4 uker for tinea i håndflater og fotsåler, 6 uker for tinea i fingerneglene og 12 uker for infeksjon i tånegler. Tablettene bør tas sammen med mat.
   2. Barn: Det foreligger ikke markedsføringstillatelse for bruk hos barn < 18 år. Begrensede data på sikkerhet og effekt. I en del tilfeller forskrives terbinafin til barn off-label, se KOBLE for nærmere informasjon (spesialistbehandling).
2. Krem
   1. Voksne: Påsmøres 1–2 ganger daglig i 1–2 uker for tinea på kroppen, i lysken og mellom tærne og hudcandidiasis, i 2 uker for pityriasis versicolor og i 2–4 uker for fottinea
   2. Barn: Det foreligger ikke markedsføringstillatelse for bruk hos barn < 12 år. Begrensede data på sikkerhet og effekt. I en del tilfeller forskrives terbinafin til barn off-label, se KOBLE for nærmere informasjon (spesialistbehandling).
3. Liniment
   1. Voksne: Engangsbehandling

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. 

Klinikk: Hodepine, svimmelhet og GI-symptomer. 

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

1. Peroralt
   1. Vanlige: Smaksforstyrrelser, ev. tap av smakssans, vanligvis forbigående i løpet av noen uker etter seponering. Hyppigst hos tynne kvinner over 70 år. Gastrointestinale symptomer som kvalme, appetittløshet, dyspepsi, magesmerter, diaré, vanligvis i løpet av de første seks ukene og avtar normalt uten doseendring. Hodepine. Kløe, utslett. Forstyrrelser i fargesynet. Økning i leverenzymer.
   2. Potensielt alvorlige: Levertoksisitet, først og fremst leversvikt. Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse og Stevens-Johnsons syndrom. Sykdommens relative ufarlighet må veies mot risiko for alvorlige hudreaksjoner. Irreversibelt tap av smakssans. Agranulocytose, nøytropeni som kan være alvorlig, trombocytopeni.
2. Krem/liniment
   1. Erytem, kløe, misfarging av og brennende følelse i huden

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring. Peroral behandling bør unngås. Ved lokal behandling er systemisk absorpsjon liten.

Amming: Ved systemisk bruk er overgangen til morsmelk minimal. Kan brukes av ammende med forsiktighet. Lokal bruk: Kan benyttes av ammende.

Bør ikke gis til pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Risikoen for interaksjon med andre legemidler som omdannes i leveren må alltid overveies. Se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk. Tablettene må oppbevares beskyttet mot lys. Kremen må ikke komme i øynene.

Aktiv eller kronisk leversykdom, nyresvikt (< 50 ml/min).