Trop-2-rettet antistoff-legemiddelkonjugat (ADC). Sacituzumab, alias sacituzumabgovitekan alt. sacituzumab govitekan, er et humant, monoklonalt antistoff som gjenkjenner Trop-2. SN-38 er en topoismerase I-hemmer som er kovalent bundet til sacituzumab. Bindes til kreftceller som uttrykker Trop-2 og internaliseres med påfølgende frisetting av SN-38. SN-38 interagerer med topoisomerase I og forhindrer reparasjon av topoisomerase I-induserte enkelttrådbrudd. Resulterende DNA-skade gir apoptose og celledød.

Absorpsjon: C_maks sacituzumabgovitekan: 242 000 ng/ml. C_maks fritt SN-38: 91 ng/ml. Halveringstid
sacituzumabgovitekan: 23,4 timer.

Metabolisme: SN-38 metaboliseres via UGT1A1.

Spesialistoppgave.

• Monoterapi hos voksne med inoperabel eller metastatisk trippelnegativ brystkreft (mTNBC) som har fått 2 eller flere tidligere systemiske behandlinger, hvorav minst 1 for avansert sykdom.
• Monoterapi hos voksne med inoperabel eller metastatisk hormonreseptor (HR)-positiv, HER2-negativ brystkreft som har fått endokrinbasert behandling og minst 2 ytterligere systemiske behandlinger i avansert setting.

Spesialistoppgave.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnummer noteres i pasientjournalen. Skal kun administreres av helsepersonell med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Komplett utstyr for gjenopplivning skal være tilgjengelig.

Anbefalt dose: 10 mg/kg/uke gitt som iv. infusjon på dag 1 og dag 8 i behandlingssyklus på 21 dager. Gis til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet oppstår.

Anbefalte doseendringer ved bivirkninger: Se SPC.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk og Behandling: Se Monoklonale antistoffer nedenfor.

Felles for Monoklonale antistoffer i kreftbehandling:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Brukes ofte i kombinasjon med andre legemidler.

Klinikk for gruppen: Toksiske effekter under infusjonen er vanlig (f.eks. frysning, feber, ansiktsrødme, hjertebank, hudutslett, anafylaksi og ev. angioødem). Kvalme, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Hematologiske endringer, infeksjoner, hjerte- og kartoksisitet, hudreaksjoner (inkl. alvorlige), uttalt tretthet og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Ev. hematologisk oppfølging (lang tid).

Ingen interaksjonsstudier har blitt utført.

• UGT1A1-hemmere: Samtidig administrering av sacituzumabgovitekan og hemmere av UGT1A1 kan øke forekomsten av
  bivirkninger på grunn av potensiell økning i systemisk eksponering av SN-38. Sacituzumabgovitekan
  skal brukes med forsiktighet hos pasienter som får UGT1A1-hemmere (f.eks. propofol, ketokonazol, EGFR-tyrosinkinasehemmere).
• UGT1A1-induktorer:
  Eksponering av SN-38 kan reduseres hos pasienter som får UGT1A1-enzyminduktorer samtidig.
  Sacituzumabgovitekan skal brukes med forsiktighet hos pasienter som får UGT1A1-induktorer (f.eks.
  karbamazepin, fenytoin, rifampicin, ritonavir, tipranavir).
  Basert på begrensede data tilgjengelig fra pasienter som fikk UGT1A1-hemmere (n = 16) eller
  -induktorer (n = 5) mens de ble behandlet med sacituzumabgovitekan, var eksponeringen av fritt
  SN-38 hos disse pasientene sammenlig

De vanligste: Nøytropeni (67,6 %), kvalme (62,6 %), diaré (62,5 %), fatigue (61,5 %), alopeci (45,6 %), anemi (40,7 %), forstoppelse (36,2 %), oppkast (33,6 %), nedsatt appetitt (25,7 %), dyspné (22,1 %) og smerter i abdomen (20,2 %).
De vanligste bivirkningene av grad 3 eller høyere var nøytropeni (50,7 %), leukopeni (10,5 %), diaré (10,3 %), anemi (9,3 %), fatigue (6,8 %), febril nøytropeni (6,1 %), hypofosfatemi (4,2 %), dyspné (3,1 %), lymfopeni (2,9 %), smerter i abdomen (2,8 %), kvalme (2,8 %), oppkast (2,5 %), hypokalemi (2,5 %), pneumoni (2,3 %) og økt aspartataminotransferase (2,2 %).

De hyppigst rapporterte alvorlige bivirkningene var febril nøytropeni (4,8 %), diaré (3,9 %), nøytropeni (2,6 %) og pneumoni (2 %).

Se SPC pkt 4.8 for utdypende.

Kvinner i fertil alder / prevensjon hos menn og kvinner:
Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandling og i 6 måneder etter den siste
dosen.
Mannlige pasienter med fertile kvinnelige partnere må bruke effektiv prevensjon under behandling
med sacituzumabgovitekan og i 3 måneder etter siste dose.

Graviditet: Det er ingen tilgjengelige data på bruk av sacituzumabgovitekan hos gravide kvinner. Basert på
virkningsmekanismen kan derimot sacituzumabgovitekan forårsake teratogenisitet og/eller
embyroføtal dødelighet når det administreres under graviditet. Sacituzumabgovitekan inneholder en
gentoksisk komponent, SN-38, og er målrettet mot celler i rask deling.
Sacituzumabgovitekan skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen
gjør behandling med sacituzumabgovitekan nødvendig.
Graviditetsstatus hos kvinner i fertil alder skal verifiseres før initiering av behandling med
sacituzumabgovitekan.
Kvinner som blir gravide, må straks ta kontakt med lege.

Amming: Det er ukjent om sacituzumabgovitekan eller dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker.
En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under
behandling med sacituzumabgovitekan og i 1 måned etter siste dose.

Fertilitet: Basert på funn hos dyr kan sacituzumabgovitekan svekke fertiliteten hos kvinner i fertil alder (se
pkt. 5.3). Det er ingen data om effekten av sacituzumabgovitekan på fertilitet hos mennesker.

Prevensjon. Bivirkninger.

Sacituzumab (Trodelvy).

Talkvetamab, aka talquetamab, er et immunglobulin G4-prolin, alanin, alanin (IgG4-PAA) bispesifikt antistoff rettet mot GPRC5D- og CD3-reseptoren på T-celler. Talkvetamab bidrar til økt T-cellemediert cytotoksisitet via rekruttering av T-celler som uttrykker CD3 til celler som uttrykker GPRC5D. Dette medfører aktivering av T-celler og induserer påfølgende lysis av celler som uttrykker GPRC5D, mediert av utskilt perforin og ulike granzymer lagret i de sekretoriske vesiklene til cytotoksiske T-celler. Basert på uttrykk av GPRC5D på plasmaceller med minimal til ingen uttrykk påvist på B-celler og B-celleforstadier, er talkvetamab spesielt rettet mot myelomatoseceller.

Absorpsjon:
Biotilgjengelighet er 62% ved s.c. administrering. Ved doseringsregime med 0,4 mg/kg ukentlig er median (variasjonsbredde) Tmax etter 1. og 7. behandlingsdose hhv. 3 (1-8) dager og 2 (1-6) dager. Ved doseringsregime med 0,8 mg/kg annenhver uke er median (variasjonsbredde) Tmax etter 1. og 5. behandlingsdose hhv. 3 (2-14) dager og 3 (1-8) dager.

Halveringstid:
Både lineær tidsuavhengig og tidsavhengig clearance. Median total clearance er 1,64 liter/døgn ved behandlingsstart og 0,8 liter/døgn ved steady state. Tidsavhengig clearance tilsv. 48,8% av total clearance ved behandlingsstart og faller deretter eksponensielt til <5% rundt uke 16. Konsentrasjon-tid-profilen i uke 16 vil nå 90% av steady state-konsentrasjonen for regimer med 0,4 mg/kg ukentlig eller 0,8 mg/kg annenhver uke. Median t1/2 i terminalfasen er 7,56 dager ved behandlingsstart og 12,2 dager ved steady state.

Spesialistoppgave.

Som monoterapi til behandling av pasienter med residiverende og refraktær myelomatose, som har fått minst 3 tidligere behandlinger, inkl. et immunmodulerende legemiddel, en proteasomhemmer og et anti-CD38-antistoff, og har vist sykdomsprogresjon under siste behandling.

Spesialistoppgave.

Forbehandling og forebygging av infeksjon, se SPC.

Kun til s.c. bruk. Skal gis av helsepersonell med tilgang til relevant medisinsk personell og nødvendig medisinsk utstyr for å håndtere alvorlige reaksjoner som CRS og nevrologisk toksisitet (inkl. ICANS). For informasjon og tabeller for korrekt injeksjonsvolum, se pakningsvedlegget. Nødvendig volum injiseres s.c. i abdomen (foretrukket injeksjonssted). Alternativt kan talkvetamab injiseres s.c. andre steder (f.eks. lår). Ved behov for flere injeksjoner skal injeksjonene ha minst 2 cm mellomrom. Skal ikke injiseres i tatoveringer eller arr eller i områder hvor huden er rød, har blåmerker, er øm, hard eller ikke er intakt.

Bør administreres i hht opptrappingsplan i tabell 1 i SPC for å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av CRS og ICANS. Etter opptrappingsfasen gis legemiddelet s.c. hver eller annenhver uke (hver 2. uke) iht. doseringsplan.

Se G12.

DMP interaksjonssøk: Talkvetamab.

Ingen interaksjonsstudier har blitt utført.

Talkvetamab medfører frigjøring av cytokiner (se SPC pkt. 5.1) som kan hemme aktiviteten til cytokrom P450 (CYP)-enzymer, og potensielt gi økt eksponering av CYP-substrater. Den høyeste risikoen for legemiddelinteraksjon forventes fra oppstart av opptrappingsfasen med talkvetamab og opptil 9 dager etter første behandlingsdose, samt under og etter CRS (se SPC pkt. 4.4).

Toksisitet eller legemiddelkonsentrasjon skal overvåkes for legemidler som er CYP (f.eks. CYP2C9, CYP2C19 (f.eks. klopidogrel), CYP3A4/5, CYP2D6 (f.eks. flekainid))-substrater hvor minimale konsentrasjonsendringer kan medføre alvorlige
bivirkninger. Dosen av CYP (f.eks. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6)-substratlegemidler som brukes samtidig skal justeres ved behov.

Se SPC pkt 4.8 for utdypende.

Svært vanlige og vanlige

• Anemi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni, blødning, febril nøytropeni
• Neglforandringer, utslett, xerose (inkl tørre øyne og tørr hud) og stomatitt
• Abdominalsmerter, diaré, dysfagi, dysgeusi, forstoppelse, kvalme, munntørrhet, oppkast
• Fatigue, feber, frysninger, reaksjon på injeksjonsstedet, redusert vekt, smerter, ødem, kløe, alopesi
• Cytokinfrigjøringssyndrom, hypogammaglobulinemi (inkl. IgG <500 mg/dl), bakteriell infeksjon, covid-19, soppinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, pneumoni, sepsis, viral infeksjon, dyspné, hoste, orale smerter.

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) ev. med akutt hjerte/lungesviktsyndrom, DIC, nyre- og/eller leversvikt. Videre immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS), oral toksisitet, infeksjoner, hypogammaglobulinemi, cytopeni, hudreaksjoner.

Vaksiner: Immunrespons på vaksiner kan reduseres ved bruk av talkvetamab. Sikkerhet ved immunisering med levende virusvaksiner under eller etter talkvetamabbehandling er ikke undersøkt. Vaksinering med levende virusvaksiner er ikke anbefalt i minst 4 uker før behandlingsoppstart, under behandling og i minst 4 uker etter behandling. Ved uventet eksponering under graviditet, se Graviditet, amming og fertilitet.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Talkvetamab har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pga. potensialet for ICANS er det risiko for nedsatt bevissthetsnivå. Pasienten skal instrueres om å unngå å kjøre bil og håndtere maskiner under og i 48 timer etter fullføring av doseringsplan for opptrapping av talkvetamab, samt ved ev. ny forekomst av nevrologiske symptomer.

Se SPC for utdypende.

Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner:
Graviditetsstatus hos fertile kvinner skal bekreftes før oppstart. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandling og i 3 måneder etter siste
dose.

Graviditet:
Det er ingen tilgjengelige data på bruk av talkvetamab hos gravide kvinner eller data fra dyr for vurdering av risikoen til talkvetamab ved graviditet. Det er kjent at humant IgG passerer placenta etter første trimester av graviditeten. Talkvetamab har derfor potensial til å overføres fra moren til fosteret under utvikling. Effekten av talkvetamab på fosteret under utvikling er ukjent. Talkvetamab er ikke anbefalt hos gravide kvinner og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Dersom talkvetamab brukes under graviditet, kan det forventes redusert immunrespons på vaksiner hos nyfødte. Følgelig skal nyfødtvaksinering med levende vaksiner som BCG-vaksine utsettes til 4 ukers alder.

Amming:
Det er ukjent om talkvetamab blir utskilt i morsmelk hos mennesker. Da potensialet for alvorlige bivirkninger av talkvetamab hos spedbarn som ammes er ukjent, skal pasienter ikke amme under behandling og i minst 3 måneder etter siste dose.

Fertilitet:
Det er ingen data på effekten av talkvetamab på fertilitet. Effekter av talkvetamab på fertilitet hos hanner og hunner har ikke blitt undersøkt i dyrestudier.

Prevensjon. Bivirkninger.

ID2023_052
Talquetamab

Elranatamab er et IgG2-kappa-bispesifikt antistoff avledet av to monoklonale antistoffer (mAs) til injeksjon. Elranatamab produseres ved hjelp av to rekombinante cellelinjer fra eggstokk i kinesisk hamster (CHO).

Elranatamab er et bispesifikt T-celleaktiverende antistoff som binder CD3-epsilon på T-celler og B-cellemodningsantigen (BCMA) på plasmaceller, plasmablaster og myelomatoseceller. Bindingen av elranatamab til BCMA på tumorceller og CD3 på T-celler er uavhengig av den opprinnelige T-cellereseptorens (TCR) spesifisitet eller avhengighet av molekyler i MHC-klasse 1 (major histocompatibility complex). Elranatamab-aktiverte T-celler førte til frigjøring av proinflammatoriske
cytokiner og resulterte i lysering av myelomatoseceller.

Absorpsjon:
Den forventede gjennomsnittlige biotilgjengeligheten var 56,2 % ved subkutan
administrering.

Halveringstid:
Median T_maks etter s.c. administrering på tvers av alle dosenivåer varierte fra 3 til 7 dager.

Se SPC for utdypende.

Spesialistoppgave.

Monoterapi til behandling av voksne pasienter med residivert og refraktær myelomatose som har fått minst tre tidligere behandlinger, inkludert et immunmodulerende legemiddel, en proteasomhemmer og et anti-CD38-antistoff, og har vist sykdomsprogresjon under siste behandling..

Spesialistoppgave.

Anbefalt doseringsplan: De anbefalte dosene er opptrappingsdoser på 12 mg på dag 1 og 32 mg på dag 4, etterfulgt av en full behandlingsdose på 76 mg per uke fra uke 2 til uke 24 (se SPC tabell 1).
Hos pasienter som har fått minst 24 ukers behandling og som har oppnådd respons, bør doseringsintervallet gå over til annenhver uke.

Administreres subkutant av helsepersonell som har fått tilstrekkelig opplæring, og egnet medisinsk utstyr for å håndtere alvorlige reaksjoner, inkludert cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) (se SPC pkt. 4.4) skal være tilgjengelig.

Bør administreres i henhold til opptrappingsplanen i SPC tabell 1 for å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av CRS og ICANS. På grunn av risikoen for CRS og ICANS skal pasienter overvåkes for tegn og symptomer i 48 timer etter administrering av begge opptrappingsdosene, og få instruksjon om å oppholde seg i nærheten av en helseinstitusjon (se SPC pkt. 4.4).

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger. Se Monoklonale antistoffer nedenfor.

Behandling: Symptomatisk behandling. Se Monoklonale antistoffer nedenfor.

Felles for Monoklonale antistoffer i kreftbehandling:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Brukes ofte i kombinasjon med andre legemidler.

Klinikk for gruppen: Toksiske effekter under infusjonen er vanlig (f.eks. frysning, feber, ansiktsrødme, hjertebank, hudutslett, anafylaksi og ev. angioødem). Kvalme, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Hematologiske endringer, infeksjoner, hjerte- og kartoksisitet, hudreaksjoner (inkl. alvorlige), uttalt tretthet og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Ev. hematologisk oppfølging (lang tid).

DMP interaksjonssøk: Elranatamab.

Ingen interaksjonsstudier har blitt utført med elranatamab.

Den første frigjøringen av cytokiner i forbindelse med oppstart av behandling med elranatamab kan hemme cytokrom P450 (CYP)-enzymer. Den høyeste risikoen for interaksjon forventes å oppstå under og opptil 14 dager etter opptrappingsdoseringen samt under og opptil 14 dager etter CRS. I denne
perioden skal toksisitet eller legemiddelkonsentrasjoner overvåkes hos pasienter som samtidig får sensitive CYP-substrater med smal terapeutisk indeks (f.eks. ciklosporin, fenytoin, sirolimus og warfarin). Dosen av det samtidig administrerte legemidlet skal justeres etter behov.

Se SPC pkt 4.8 for utdypende.

De vanligste bivirkningene er CRS (57,9 %), anemi (54,1 %), nøytropeni (44,8 %), fatigue (44,3 %), infeksjon i øvre luftveier (38,8 %), reaksjon på injeksjonsstedet (38,3 %), diaré (37,7 %), pneumoni (37,2 %), trombocytopeni (36,1 %), lymfopeni (30,1 %), nedsatt appetitt (26,8 %), pyreksi (27,3 %), utslett (26,2 %), artralgi (25,1 %), hypokalemi (23,0 %), kvalme (21,3 %) og tørr hud (21,3 %).

Alvorlige bivirkninger er pneumoni (30,6 %), sepsis (15,3 %), CRS (12,6 %), anemi (5,5 %), infeksjon i øvre luftveier (4,9 %), urinveisinfeksjon (3,3 %), febril nøytropeni (2,7 %), dyspné (2,2 %) og pyreksi (2,2 %).

Se SPC pkt 4.4 for utdypende.

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), nevrologiske toksisiteter, inkludert immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS), infeksjoner, nøytropeni og hypogammaglobulinemi.

Vaksinasjon med levende virusvaksiner anbefales ikke i løpet av de siste 4 ukene
før første dose, under behandling og i minst 4 uker etter behandling.

Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner:
Graviditetsstatus hos fertile kvinner skal bekreftes før oppstart. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandling og i 6 måneder etter siste
dose.

Graviditet:
Det er ingen data fra mennesker eller dyr på bruk av elranatamab under graviditet. Det er kjent at humant immunglobulin (IgG) krysser placenta etter første trimester av graviditeten. Basert på virkningsmekanismen kan elranatamab forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne, og elranatamab er derfor ikke anbefalt til bruk under graviditet. Elranatamab er forbundet med hypogammaglobulinemi, og måling av immunglobulinnivåer skal derfor vurderes hos nyfødte av mødre behandlet med elranatamab.

Amming:
Det er ukjent om elranatamab blir skilt ut i morsmelk hos mennesker eller melk fra dyr, om det påvirker spedbarn som ammes, eller om det påvirker melkeproduksjonen. Det er kjent at humant IgG blir skilt ut i morsmelk. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes, og amming anbefales derfor ikke under behandling med elranatamab og i 6 måneder etter siste dose.

Fertilitet:
Det er ingen data på effekten av elranatamab på fertilitet hos mennesker. Effekter av elranatamab på fertiliteten hos hanner og hunner har ikke blitt evaluert i dyrestudier.

Prevensjon. Bivirkninger.

ID2023_079 Elranatamab (Elrexfio).

• OUS metodebok: Åpen fase 3 studie. Blod 368-370 MagnetisMM-7 Arm A. Elranatamab.
• Elrexfio EMA.
• Elranatamab FDA.

Teklistamab er et IgG4-PAA bispesifikt antistoff rettet B-cellemodningsantigenet (BCMA), som uttrykkes på overflaten til myelomceller og senstadium B-celler og plasmaceller, og mot CD3, ko-reseptor på T-lymfocytter. Med 2 sett av bindingsseter kan teklistamab trekke CD3+ T-celler nært til BCMA+-celler, noe som gir T-celleaktivering og påfølgende BCMA+-cellelyse og -død (mediert av utskilt perforin og ulike granzymer lagret i de sekretoriske vesiklene til cytotoksiske T-celler). Denne effekten oppstår uavhengig av T-cellereseptorspesifisitet og vevstypeantigen (MHC) klasse 1-molekyler på overflaten til antigenpresenterende celler. I løpet av 1. behandlingsmåned er det sett aktivering av T-celler, redistribusjon av T-celler, reduksjon av B-celler og induksjon av serumcytokiner. Innen 1 måneds behandling får de fleste respondere reduksjon i oppløselig BCMA.

Absorpsjon:
Administreres som s.c. injeksjon. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet er 72% (gitt s.c.). Median Tmax etter 1. og 13. ukentlige vedlikeholdsdose er hhv. 139 (19-168) og 72 (24-168) timer.

Halveringstid:
Clearance reduseres over tid, med en gjennomsnittlig maks. reduksjon fra baseline til 13. ukentlige vedlikeholdsdose på 40,8% (56% CV). Geometrisk gjennomsnittlig clearance er 0,472 liter/døgn (64% CV) ved 13. ukentlige vedlikeholdsdose. Hos pasienter som seponerer teklistamab etter 13. ukentlige vedlikeholdsdose forventes 50% reduksjon fra Cmax i teklistamabkonsentrasjon ved en median tid på 15 (7-33) dager etter Tmax og 97% reduksjon fra Cmax i teklistamabkonsentrasjon ved en median tid på 69 (32-163) dager etter Tmax.

Spesialistoppgave.

Voksne: Som monoterapi til behandling av pasienter med residiverende og refraktær myelomatose, som har fått minst 3 tidligere behandlinger, inkl. et immunmodulerende middel, en proteasomhemmer og et anti-CD38-antistoff, og har vist sykdomsprogresjon under siste behandling.

Spesialistoppgave.

1,5 mg/kg gis s.c. hver uke, etter opptrappingsdoser på 0,06 mg/kg og 0,3 mg/kg, se SPC tabell 1.

Se G12.

DMP interaksjonssøk: Teklistamab.

Ingen interaksjonsstudier har blitt utført.

Den innledende frigjøringen av cytokiner forbundet med behandlingsoppstart, kan hemme CYP450-enzymer. Den høyeste risikoen for interaksjon forventes fra oppstart av opptrappingsplan for teklistamab til 7 dager etter 1. vedlikeholdsdose eller under en CRS-hendelse. I denne perioden skal toksisitet eller legemiddelkonsentrasjon (f.eks. ciklosporin) overvåkes hos pasienter som samtidig får CYP450-substrater med lav terapeutisk indeks. Dosen av legemidlet som brukes samtidig, skal justeres ved behov.

Se SPC pkt 4.8 for utdypende.

De hyppigste bivirkningene uavhengig av grad hos pasienter var hypogammaglobulinemi (75 %), cytokinfrigjøringssyndrom (72 %), nøytropeni (71 %), anemi (55 %), smerte i muskler og skjelett (52 %), fatigue (41 %), trombocytopeni (40 %), reaksjon på injeksjonsstedet (38 %), øvre luftveisinfeksjon (37 %), lymfopeni (35 %), diaré (28 %), pneumoni (28 %), kvalme (27 %), feber (27 %), hodepine (24 %), hoste (24 %), forstoppelse (21 %) og smerte (21 %).

Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 65 % av pasientene, inkludert pneumoni (16 %), COVID-19 (15 %), cytokinfrigjøringssyndrom (8 %), sepsis (7 %), feber (5 %), smerte i muskler og skjelett (5 %), akutt nyreskade (4,8 %), diaré (3,0 %), cellulitt (2,4 %), hypoksi (2,4 %), febril nøytropeni (2,4 %) og encefalopati (2,4 %).

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) ev. med akutt hjerte/lungesviktsyndrom, DIC, nyre- og/eller leversvikt. Videre immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS), oral toksisitet, infeksjoner, hypogammaglobulinemi, cytopeni, hudreaksjoner og redusert immunrespons ved vaksiner. Vaksinering med levende virusvaksiner er ikke anbefalt i minst 4 uker før
oppstart av behandling, under behandling og i minst 4 uker etter behandling.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Teklistamab har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pga. potensialet for ICANS er det risiko for nedsatt bevissthetsnivå. Pasienten skal instrueres om å unngå å kjøre bil og håndtere tunge eller potensielt farlige maskiner under og i 48 timer etter fullføring av doseringsplan for opptrapping av teklistamab, samt ved ev. ny forekomst av nevrologiske symptomer (se SPC tabell 1 side 3 under pkt 4.2 Dosering).

Se SPC for utdypende.

Graviditet:
Anbefales ikke til gravide. Data mangler. Humant IgG passerer placenta etter 1. trimester. Teklistamab, et humanisert IgG4-basert antistoff, har derfor potensial til å overføres fra moren til fosteret. Teklistamab er forbundet med hypogammaglobulinemi, og måling av immunglobulinnivået bør vurderes hos nyfødte av mødre behandlet med teklistamab. Graviditetsstatus hos fertile kvinner skal bekreftes før behandlingsoppstart. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i 5 måneder etter siste dose.

Amming:
Det er ukjent om teklistamab utskilles i morsmelk, påvirker spedbarn som ammes eller påvirker melkeproduksjon. Pga. potensialet for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes, skal pasienten frarådes å amme under behandling og i minst 5 måneder etter siste dose.

Fertilitet:
Data mangler.

Prevensjon. Bivirkninger.

ID2022_113 Teklistamab

Humanisert IgG1-bispesifikt antistoff mot CD3- og CD20-antigener, (- produsert i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) ved rekombinant DNA-teknologi).

Virkningsmekanisme
Bindes til spesifikk ekstracellulær epitop av CD20 på B-celler og CD3 på T-celler. Aktiviteten er avhengig av samtidig binding til både kreftceller som uttrykker CD20 og endogene T-celler som uttrykker CD3. Induserer aktivering av spesifikke T‑celler og T‑celle‑mediert drap av celler som uttrykker CD20. Induserer rask og vedvarende B-celledeplesjon.

Absorpsjon: T_maks: Ca. 3-4 dager.

Halveringstid
Konsentrasjonsavhengig. Gjennomsnittlig 22-25 dager ved full dose (48 mg).

Metabolisme
Nedbrytning til små peptider og aminosyrer via katabolisme forventes.

Diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL):
Som monoterapi til behandling av voksne med residivert eller refraktært diffust storcellet B‑cellelymfom (DLBCL) etter 2 eller flere linjer med systemisk behandling.

Follikulært lymfom (FL):
Som monoterapi til behandling av voksne med residivert eller refraktært follikulært lymfom (FL) etter 2 eller flere linjer med systemisk behandling.

Spesialistoppgave. Se SPC.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Skal kun administreres under tilsyn av kvalifisert helsepersonell med erfaring innen kreftbehandling. Før administrering av epkoritamab i syklus 1 skal minst 1 dose tocilizumab være tilgjengelig i tilfelle cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) oppstår. 1 ytterligere dose av tocilizumab skal være tilgjengelig innen 8 timer etter forrige tocilizumabdose. Administreres i 28-dagers sykluser iht. følgende doseopptrappingsplan.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger. Se Monoklonale antistoffer nedenfor.

Behandling: Symptomatisk behandling. Se Monoklonale antistoffer nedenfor.

Felles for Monoklonale antistoffer i kreftbehandling:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Brukes ofte i kombinasjon med andre legemidler.

Klinikk for gruppen: Toksiske effekter under infusjonen er vanlig (f.eks. frysning, feber, ansiktsrødme, hjertebank, hudutslett, anafylaksi og ev. angioødem). Kvalme, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Hematologiske endringer, infeksjoner, hjerte- og kartoksisitet, hudreaksjoner (inkl. alvorlige), uttalt tretthet og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Ev. hematologisk oppfølging (lang tid).

DMP interaksjonssøk: Epikoritamab

Merk vaksiner, både levende og inaktiverte.

Se SPC for utdypende.

Grad 3-4 (innlegges avdeling for kreftbehandling): Nøytropeni, anemi (inkl. redusert ferritin), febril nøytropeni, lymfopeni, trombocytopeni, abdominalsmerter, fatigue (inkl. asteni og letargi), feber, ødem, cytokinfrigjøringssyndrom, cellulitt, pneumoni (inkl. covid-19-pneumoni), sepsis (inkl. bakteriemi og septisk sjokk), viral infeksjon, øvre luftveisinfeksjon, pleuraeffusjon, muskel-skjelettsmerter, hypofosfatemi, hypokalemi, økt ALAT og ASAT.

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS), alvorlige infeksjoner, tumorlysesyndrom. Se SPC for utdypende.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pga. muligheten for ICANS, som kan endre bevissthetsnivået, skal pasienten rådes til å være forsiktig ved kjøring, sykling eller bruk av tunge eller potensielt farlige maskiner, og unngå slike aktiviteter ved symptomer på ICANS.

Graviditet: Ingen data. Basert på virkningsmekanismen kan epkoritamab gi fosterskade, inkl. B-celle-lymfocytopeni og endringer i normal immunrespons. IgG1-antistoffer kan krysse placenta. Bruk anbefales ikke under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling, og graviditetsstatus kontrolleres før oppstart.

Amming
Utskillelse i morsmelk og effekt på melkeproduksjon er ukjent. IgG kan finnes i morsmelk. Amming skal opphøre under og i minst 4 måneder etter behandling.

Fertilitet
Effekt på fertilitet hos kvinner og menn er ukjent.

Prevensjon. Bivirkninger.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Se advarsler og forsiktighet over.

Epkoritamab

Humant IgG1-kappa-antistoff konjugert til monometylauristatin E (MMAE).

Virkningsmekanisme

Antistoff-legemiddel-konjugat (ADC) rettet mot vevsfaktor (tissue factor, TF). TF er et celleoverflateprotein som uttrykkes i forhøyede nivåer på en rekke solide tumorer sammenlignet med normalt vev. Et mikrotubuliforstyrrende middel (MMAE) er koblet til antistoffet.

Tisotumabvedotin binder seg til TF-uttrykkende tumorceller og ADC-TF-komplekset internaliseres. MMAE frigjøres intracellulært via proteolytisk spalting, hvoretter MMAE forstyrrer mikrotubuli-nettverket i celler som deler seg aktivt. Dette fører til cellesyklusstopp og apoptose.

Se SPC for detaljer.

Halveringstid Median terminal halveringstid for tisotumabvedotin er rundt 4 dager, og terminal halveringstid for MMAE er rundt 2,6 dager.

Metabolisme
Kataboliseringen av tisotumabvedotin har ikke blitt studert hos mennesker, men det forventes at det kataboliseres til små peptider, aminosyrer, ukonjugert MMAE og ukonjugerte MMAE-relaterte metabolitter. Tisotumabvedotin frigjør MMAE via proteolytisk spalting, og MMAE metaboliseres primært av CYP3A4 in vitro. In vivo-data fra dyr og mennesker tyder på at bare en liten del av MMAE som frigjøres fra tisotumabvedotin, blir metabolisert. Nivåene av MMAE-metabolitter har ikke blitt målt i plasma hos mennesker.

Utskillelse Ikke fullstendig kartlagt. Etter en enkeltdose av en annen ADC som inneholder MMAE, ble 17 % av den totale mengden MMAE som ble administrert, gjenfunnet i avføring, 6 % i urin, i løpet av en periode på én uke, hovedsakelig som uendret legemiddel. En lignende utskillelsesprofil for MMAE er forventet.

Tilbakevendende eller metastaserende livmorhalskreft med sykdomsprogresjon ved eller etter systemisk behandling.

Spesialistoppgave. Se SPC.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Skal kun administreres under tilsyn av kvalifisert helsepersonell med erfaring innen kreftbehandling.

Anbefalte dose er 2 mg/kg (opptil maksimalt 200 mg for pasienter ≥ 100 kg) hver
3. uke inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Før hver infusjon skal behandlende helsepersonell sjekke pasientens øyne. Dette inkluderer å kontrollere at øyebevegelser er normale, og å spørre om eventuelle okulære tegn eller symptomer.

Pasienten skal henvises til øyelege for eventuelle okulære tegn eller symptomer (se SPC pkt. 4.4).

Doseendring: Spesialistoppgave. Se spesielt SPC pkt 4.2 og 4.4 - anbefalinger for å redusere risikoen for okulære bivirkninger.

Se G12.

Se SPC.

Det er ikke utført formelle interaksjonsstudier med tisotumabvedotin.

CYP3A4-hemmere, -substrater og -induktorer.

Se SPC.

De vanligste bivirkningene (≥ 25 %) var perifer nevropati (39 %), kvalme (37 %), epistaksis (33 %), konjunktivitt (32 %), alopesi (31 %), anemi (27 %) og diaré (25 %).

Alvorlige (grad ≥ 3) bivirkninger forekom hos 56 % av pasientene. De vanligste alvorlige bivirkningene (≥ 2 %) var anemi (10 %), perifer nevropati (6 %), fatigue (5 %), magesmerter (3 %), nøytropeni (3 %), oppkast (2 %), asteni (2 %) og diaré (2 %).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 37 % av pasientene. De vanligste alvorlige bivirkningene (≥ 2%) var magesmerter (2 %), forstoppelse (2 %), feber (2 %), perifer nevropati (2 %) og oppkast (2 %).
Dødelige bivirkninger forekom hos 2 % av pasientene.

Bivirkninger som førte til seponering av behandlingen, forekom hos 15 % av pasientene som fikk tisotumabvedotin. De vanligste bivirkningene som førte til seponering av behandlingen (≥ 2 %), var perifer nevropati (7 %), konjunktivitt (2 %) og keratitt (2 %).

Bivirkninger som førte til doseavbrudd, forekom hos 37 % av pasientene. De vanligste bivirkningene som førte til doseavbrudd (≥ 2 %), var konjunktivitt (6 %), perifer nevropati (6 %) og keratitt (3 %).

Bivirkninger som førte til dosereduksjon, forekom hos 25 % av pasientene. De vanligste bivirkningene som førte til dosereduksjon (≥ 2 %), var perifer nevropati (6 %), konjunktivitt (5 %) og keratitt (3 %).

Se SPC.

Okulære bivirkninger, perifer nevropati, alvorlige kutane bivirkninger og embryoføtal toksisitet.

Kvinner som kan bli gravide / prevensjon hos kvinner og menn: Graviditetsstatusen til kvinner som kan bli gravide, skal fastslås før oppstart av Tivdak-behandling.
Kvinner som kan bli gravide, skal rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 2 måneder etter avsluttet behandling. Menn med fertile kvinnelige partnere må rådes til å bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 4 måneder etter den siste Tivdak-dosen.

Graviditet: Det finnes ingen tilgjengelige data på bruk av tisotumabvedotin hos gravide kvinner. Basert på virkningsmekanismen og funn fra dyrestudier kan tisotumabvedotin forårsake embryoføtale skader når det administreres til en gravid kvinne, inkludert embryoføtal toksisitet og strukturelle misdannelser (se SPC pkt. 5.3). Tisotumabvedotin skal ikke brukes under graviditet med mindre kvinnens kliniske tilstand krever behandling med tisotumabvedotin.

Amming
Det er ukjent om tisotumabvedotin blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Risiko for barn som ammes, kan ikke utelukkes. Amming skal avsluttes under behandlingen og i minst 3 uker etter siste dose.

Fertilitet
Basert på funn fra dyrestudier kan tisotumabvedotin svekke fertiliteten hos menn og kvinner (se SPC pkt. 5.3).

Prevensjon. Bivirkninger.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Tisotumabvedotin har moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av potensielle bivirkninger som okulære reaksjoner og perifer nevropati (se SPC pkt. 4.4 og 4.8), bør pasienter rådes til å være forsiktig når de skal kjøre bil og bruke maskiner, frem til de er sikre på at Tivdak ikke har negativ påvirkning på dem. Pasientens kliniske status bør tas i betraktning når man vurderer pasientens evne til å utføre oppgaver som krever dømmekraft, motoriske eller kognitive ferdigheter.

Tisotumabvedotin/Tivdak ikke metodevurdert 07.05.2025.

Antistoff-legemiddelkonjugat (ADC) målrettet mot nektin-4, et adhesjonsprotein som blant annet finnes på overflaten av uroteliale kreftceller.

Virkningsmekanisme

Enfortumabvedotin består av et fullt humant IgG1-kappa antistoff som er konjugert til det mikrotubuliforstyrrende midlet MMAE (monometylauristatin E) via en proteasespaltbar maleimidokaproyl-valin-citrullinkobling («linker»). Ikke-kliniske data tyder på at antitumoraktiviteten skyldes binding av ADC til nektin-4-uttrykkende celler, internalisering av ADC-nektin-4-komplekset og frigjøring av MMAE via proteolytisk spalting. Frigjøring av MMAE forstyrrer mikrotubulinettverket i cellen, noe som fører til cellesyklusarrest og apoptotisk celledød. MMAE som frigjøres fra celler som har tatt opp enfortumabvedotin, kan også diffundere inn i nærliggende celler med lavt uttrykk av nektin-4, og dermed forårsake cytotoksisk celledød i disse cellene (såkalt «bystander effekt»).

Se SPC for detaljer.

Halveringstid 3,6 dager (ADC) og 2,6 dager (MMAE).

Metabolisme En liten fraksjon av MMAE som frigjøres fra enfortumabvedotin metaboliseres. In vitro-data tyder på at metabolismen av MMAE primært skjer via CYP3A4-oksidasjon.

Utskillelse MMAE utskilles primært i feces, med en mindre andel i urin. Etter en enkeltdose av en annen ADC som inneholdt MMAE, ble ca. 24% av totalt administrert MMAE gjenfunnet i feces og urin som uendret MMAE, over en periode på 1 uke. Mesteparten av gjenfunnet MMAE ble utskilt i feces (72%). En lignende utskillelsesprofil forventes for MMAE etter administrering av enfortumabvedotin.

• I kombinasjon med pembrolizumab som førstelinjebehandling av voksne med ikke-resekterbar eller metastatisk urotelial kreft som er kvalifisert for platinabasert kjemoterapi.
• Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk uro-telial kreft som tidligere har fått platinabasert kjemoterapi og en programmert celledødprotein-1- eller programmert celledødligand-1-hemmer.

Spesialistoppgave. Se SPC.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen.

I kombinasjon med pembrolizumab Anbefalt dose er 1,25 mg/kg (opptil maks. 125 mg for pasienter ≥100 kg) gitt som i.v. infusjon over 30 minutter på dag 1 og 8 av hver 3-ukers (21-dagers) syklus, inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Som monoterapi Anbefalt dose er 1,25 mg/kg (opptil maks. 125 mg for pasienter ≥100 kg) gitt som i.v. infusjon over 30 minutter på dag 1, 8 og 15 av en 28-dagers syklus, inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Anbefalte dosereduksjoner ved bivirkninger, nedsatt nyre og/eller leverfunksjon og doseendring generelt: Spesialistoppgave. Se SPC.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk og Behandling: Se Monoklonale antistoffer nedenfor.

Felles for Monoklonale antistoffer i kreftbehandling:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Brukes ofte i kombinasjon med andre legemidler.

Klinikk for gruppen: Toksiske effekter under infusjonen er vanlig (f.eks. frysning, feber, ansiktsrødme, hjertebank, hudutslett, anafylaksi og ev. angioødem). Kvalme, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Hematologiske endringer, infeksjoner, hjerte- og kartoksisitet, hudreaksjoner (inkl. alvorlige), uttalt tretthet og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Ev. hematologisk oppfølging (lang tid).

Se DMP interaksjonssøk og SPC.

Formelle studier av interaksjon mellom enfortumabvedotin og andre legemidler har ikke blitt utført. Samtidig administrering av enfortumabvedotin og legemidler (substrater) som metaboliseres av CYP3A4 har ingen klinisk relevant risiko for å indusere farmakokinetiske interaksjoner (se SPC pkt. 5.2).

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i SPC pkt. 6.1.

For utdypende, se SPC.

Svært vanlige: Anemi, hypotyreose, diaré, kvalme, oppkast, asteni, alopesi, kløe, makulopapuløst utslett, tørr hud, utslett, dysgeusi (endret smakssans), perifer sensorisk nevropati, hyperglykemi, redusert appetitt, redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT og tørre øyne.

De vanligste alvorlige bivirkningene ved monoterapi (≥ 2 %): Diaré (2,1 %) og hyperglykemi (2,1 %), mens de vanligste alvorlige bivirkningene ved kombinasjonsterapi med pembrolizumab (≥ 2 %) er diaré (3 %) og pneumonitt (2,3 %).

Se SPC.

Hudreaksjoner, pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD), hyperglykemi, alvorlige infeksjoner, perifer nevropati, øyesykdommer, ekstravasering ifm. infusjon og embryoføtal toksisitet.

Kvinner som kan bli gravide / prevensjon hos kvinner og menn: Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Det anbefales at fertile kvinner tar en graviditetstest innen 7 dager før igangsetting av behandling. Fertile kvinner må rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 6 måneder etter behandlingsslutt. Menn som behandles anbefales å unngå å få barn under behandlingen og i inntil 4 måneder etter siste dose.

Graviditet: Har gitt fosterskade i dyrestudier. Enfortumabvedotin ga redusert antall levedyktige fostre, redusert kullstørrelse og økt antall tidlige resorpsjoner hos hunnrotter.

Amming Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under behandling og i minst 6 måneder etter siste dose.

Fertilitet Ingen humane data. Administrering av gjentatte doser hos rotter ga testikulær toksisitet som kan endre fertiliteten hos hanner. MMAE har vist å ha aneugene egenskaper. Menn som behandles anbefales derfor å få fryst ned og lagret sæd før behandling.

Prevensjon, bivirkninger, testikulær toksisitet, advarsler og forsiktighetsregler.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Enfortumab vedotin (Padcev).

Antistoff-legemiddelkonjugat (Antibody-Drug Conjugate, ADC) med IgG1-antistoff (mirvetuksimab) rettet mot folatreseptor alfa (FRα) bundet til soravtansin (ravtansin). Soravtansins metabolitt DM4 er et potent cytotoksisk anti-tubulinmiddel.

Biotransformasjon: Den monoklonale antistoffdelen av mirvetuksimab soravtansin forventes å metaboliseres til små peptider ved katabolisme. Ukonjugert DM4 og S-metyl-DM4 gjennomgår metabolisme via CYP3A4. I humant plasma ble DM4 og S-metyl-DM4 identifisert som de viktigste sirkulerende metabolittene, som står for henholdsvis ca. 0,4 % og 1,4 % av mirvetuksimab soravtansins AUC.

Eliminasjon: Gjennomsnittlig (±SD) total plasmaclearance av mirvetuksimab soravtansin var 18,9 (±9,8) ml/time. Gjennomsnittlig halveringstid i terminalfasen for mirvetuksimab soravtansin etter første dose var 4,9 dager. For ukonjugert DM4 var gjennomsnittlig (±SD) total plasmaclearance 14,5 (±4,5) l/time og gjennomsnittlig halveringstid i terminalfasen var 2,8 dager. For S-metyl-DM4 var gjennomsnittlig (±SD) total plasmaclearance 5,3 (±3,4) l/time og gjennomsnittlig halveringstid i terminalfasen var 5,1 dager. In vitro- og prekliniske in vivo-studier indikerer at DM4 og S-metyl-DM4 primært metaboliseres via CYP3A4 og elimineres via galleutskillelse i feces.

Se SPC for detaljer.

Monoterapi ved folatreseptor-alfa (FRα)-positiv, platinaresistent høygradig serøs epitelial eggstokk-, eggleder- eller primær bukhinnekreft som har fått én til tre tidligere systemiske behandlingsregimer (se SPC pkt. 4.2).

Spesialistoppgave, se SPC .

Pasientutvelgelse: Kvalifiserte pasienter bør ha FRα-tumor status definert som ≥ 75 % levedyktige tumorceller som demonstrerer moderat (2+) og/eller sterk (3+) membranfarging ved immunhistokjemi (IHC) vurdert med CE-merket in vitro-diagnostikk (IVD) med korresponderende tiltenkt formål. Hvis et CE-merket IVD ikke er tilgjengelig, bør en alternativ validert analyse brukes.

Dosering: Den anbefalte dosen er 6 mg/kg justert ut fra ideell kroppsvekt (Adjusted Ideal Body Weight, AIBW) administrert én gang hver 3. uke (21 dagers syklus) som en intravenøs infusjon inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Dosering basert på AIBW reduserer eksponeringsvariasjon for pasienter som er undervektige eller overvektige.

Total dose beregnes basert på hver pasients AIBW etter følgende formel for kvinner: IBW (Ideal body weight/Ideell kroppsvekt [kg]) = 0,9*høyde [cm] – 92.

AIBW = IBW [kg] + 0,4*(faktisk vekt [kg] – IBW). For eksempel, se SPC pkt 4.2.

Øyeundersøkelse og premedisinering: Se SPC pkt 4.2.

Anbefalte dosereduksjoner ved bivirkninger, spesielle populasjoner og doseendring generelt: Spesialistoppgave. Se SPC .

Administrasjon: Intravenøs infusjon.

Se G12.

DM4 er et CYP3A4-substrat.

Samtidig bruk med sterke CYP3A4-hemmere kan øke eksponeringen av ukonjugert DM4, noe som kan øke risikoen for bivirkninger av mirvetuksimab soravtansin. Dersom samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ceritinib, klaritromycin, kobicistat, idelalisib, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, ritonavir, telitromycin, vorikonazol) ikke kan unngås, skal pasienten overvåkes nøye for bivirkninger, og dosereduksjon vurderes.

Sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, rifampicin, karbamazepin) kan redusere eksponeringen av ukonjugert DM4, og effekten av mirvetuksimab soravtansin kan således bli redusert.

For utdypende, se DMP interaksjonssøk for Elahere® og SPC.

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i SPC pkt. 6.1.

De vanligste bivirkningene: Tåkesyn (43 %), kvalme (41 %), diaré (39 %), fatigue (35 %), abdominalsmerter (30 %), keratopati (29 %), tørre øyne (27 %), forstoppelse (26 %), oppkast (23 %), redusert appetitt (22 %), perifer nevropati (20 %), hodepine (19 %), asteni (18 %), økt ASAT (16 %) og artralgi (16 %).

De vanligst rapporterte alvorlige bivirkningene: Pneumonitt (4 %), tynntarmsobstruksjon (3 %), intestinal obstruksjon (3 %), pleuraeffusjon (2 %), abdominalsmerter (2 %), dehydrering (1 %), forstoppelse (1 %), kvalme (1 %), ascites (1 %) og trombocytopeni (< 1 %).

For utdypende, se SPC.

Se SPC.

For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler skal navn og batchnummer til det administrerte legemidlet protokollføres.

Øyesykdommer: Mirvetuksimab soravtansin kan forårsake alvorlige øyebivirkninger, inkludert nedsatt syn (hovedsakelig tåkesyn), keratopati (hornhinnelidelser), tørre øyne, fotofobi og øyesmerter (se SPC pkt. 4.7 og 4.8). Pasienter skal henvises til øyespesialist for en øyeundersøkelse før oppstart og ved nyoppståtte eller forverrede øyesymptomer. Bruk av smørende øyedråper under behandling med mirvetuksimab soravtansin er anbefalt. Pasienter bør rådes til å unngå bruk av kontaktlinser under behandling med mirvetuksimab soravtansin, med mindre anvist av helsepersonell.

Pneumonitt: Alvorlig, livstruende eller fatal interstitiell lungesykdom (Interstitial lung disease, ILD), inkludert pneumonitt, kan oppstå hos pasienter behandlet med mirvetuksimab soravtansin (se SPC pkt. 4.8).

Perifer nevropati: Har forekommet med mirvetuksimab soravtansin, inkludert reaksjoner av grad ≥ 3 (se SPC pkt. 4.8).

Embryoføtal toksisitet: Basert på virkningsmekanismen kan mirvetuksimab soravtansin forårsake embryoføtal skade når det administreres til en gravid pasient, fordi det inneholder en gentoksisk forbindelse (DM4) og påvirker celler i aktiv deling. Pasienter som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandling med mirvetuksimab soravtansin og i 7 måneder etter siste dose (se SPC pkt. 4.6).

Fertile kvinner / prevensjon: Graviditetsstatus hos pasienter som kan bli gravide skal verifiseres før oppstart av behandling med mirvetuksimab soravtansin. Pasienter som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandling med mirvetuksimab soravtansin og i 7 måneder etter siste dose. 

Graviditet: Basert på virkningsmekanismen kan mirvetuksimab soravtansin forårsake embryoføtal skade når det administreres til en gravid pasient, fordi det inneholder gentoksisk forbindelse (DM4) og påvirker celler i aktiv deling (se SPC pkt. 5.1 og 5.3). Det er kjent at humant immunoglobulin G (IgG) passerer placentabarrieren. Mirvetuksimab soravtansin har derfor potensial til å overføres fra en gravid pasient til et foster under utvikling. Det er ingen tilgjengelige humane data på bruk av mirvetuksimab soravtansin hos gravide pasienter som kan gi informasjon om en legemiddelrelatert risiko. Ingen dyrestudier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet har blitt utført med mirvetuksimab soravtansin. Administrering til gravide pasienter er ikke anbefalt, og pasienter skal informeres om de mulige risikoene for fosteret dersom de blir eller ønsker å bli gravide. Pasienter som blir gravide må kontakte legen sin umiddelbart. Tett overvåkning anbefales hvis en pasient blir gravid under behandling eller innen 7 måneder etter siste dose. 

Amming: Det er ukjent om mirvetuksimab soravtansin/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for det nyfødte/spedbarnet som ammes kan ikke utelukkes, da det er kjent at humant immunoglobulin G (IgG) går over i morsmelk. Mirvetuksimab soravtansin skal ikke brukes ved amming og i 1 måned etter siste dose. 

Fertilitet: Ingen fertilitetsstudier har blitt utført med mirvetuksimab soravtansin eller DM4. Det er ingen data på effekten av mirvetuksimab soravtansin på fertiliet hos mennesker. Med tanke på at virkningsmekanismen til mirvetuksimab soravtansin fører til at mikrotubuli ødelegges og dreper celler som deler seg raskt, er det imidlertid risiko for legemiddelrelaterte effekter på fertilitet.

Prevensjon, bivirkninger, interaksjoner, advarsler og forsiktighetsregler.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Mirvetuksimab soravtansin har moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Dersom pasienter opplever synsforstyrrelser, perifer nevropati, fatigue eller svimmelhet under behandling med mirvetuksimab soravtansin, skal de instrueres om å ikke kjøre bil eller bruke maskiner før fullstendig opphør av symptomer er bekreftet.

Mirvetuksimab soravtansin (Elahere®).

Klassifisering Afukosylert, humanisert monoklonalt antistoff (IgG1 kappa). 

Virkningsmekanisme Bindes selektivt til CCR4 (C-C kjemokin reseptor 4), en G-protein-koblet reseptor for C-C kjemokiner, som er involvert i transport av lymfocytter til ulike organer, inkl. huden, noe som fører til deplesjon av målcellene. CCR4 uttrykkes på overflaten til noen kreftceller, inkl. T-cellemaligniteter, som mycosis fungoides (MF) og Sézarys syndrom (SS) der ekspresjon av CCR er inherent.

Halveringstid 17 dager (CV: 65,5%). Lineær farmakokinetikk i doseområdet 0,01-1 mg​/​kg.

Steady state 12 uker ved gjentatt dosering etter anbefalt regime

Metabolisme Ukjent. Nedbrytning til små peptider og aminosyrer via katabolske prosesser tilsvarende endogent IgG forventes. 

Utskillelse Geometrisk gjennomsnittlig clearance: 12 ml/time (CV: 83,7%).

Voksne med mycosis fungoides (MF) eller Sézarys syndrom (SS) som tidligere har fått minst én systemisk behandling.

Spesialistoppgave, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC) for mogamulizumab.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Behandling skal igangsettes og overvåkes av lege med erfaring fra kreftbehandling, og bør kun administreres av helsepersonell der utstyr for gjenopplivning er tilgjengelig.

Premedisinering med antipyretika og antihistaminer anbefales ved 1. infusjon. Hvis infusjonsreaksjon oppstår, gis premedisinering ved påfølgende infusjoner.

Voksne inkl. eldre er anbefalt dose 1 mg/kg gitt som i.v. infusjon over minst 60 minutter. Ukentlig administrering på dag 1, 8, 15 og 22 i den første 28-dagerssyklusen, etterfulgt av infusjon hver 2. uke på dag 1 og 15 i hver påfølgende 28-dagerssyklus inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Bør administreres innen 2 dager fra planlagt dato.

Uteblitt dose Dersom det er gått >2 dager, bør neste dose gis så snart som mulig. Doseregimet bør deretter gjenopptas med dosering basert på de nye planlagte datoene.

Spesielle pasientgrupper

• Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett​/​moderat nedsatt leverfunksjon. Ikke studert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon.
• Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
• Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data.

Tilberedning​/​Håndtering Til engangsbruk. Beregn nødvendig volum basert på pasientens vekt. Bruk aseptisk metode og trekk opp nødvendig volum i sprøyten og overfør til en infusjonspose med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske. Bland ved forsiktig inversjon. Skal ikke ristes. Sluttkonsentrasjon av fortynnet oppløsning bør være 0,1-3,0 mg​/​ml. Skal ikke blandes med andre legemidler eller infunderes samtidig i samme i.v. slange som andre legemidler. Undersøkes visuelt for partikler​/​misfarging før administrering. Fortynnet oppløsning er kompatibel med infusjonsposer av polyvinylklorid (PVC)​/​polyolefin (PO).

Administrering Til i.v. bruk. Bør kun administreres ved i.v. infusjon over minst 60 minutter gjennom i.v. linje med et 0,22 mikron (eller tilsvarende) sterilt, in-line filter med lav proteinbinding. Bør ikke administreres s.c. eller i.m., ved rask i.v. administrering eller som i.v. bolus.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.
Behandling: Symptomatisk behandling.

Se DMP interaksjonssøk for mogamulizumab.

Overfølsomhet overfor virkestoffene.

De hyppigst rapporterte alvorlige bivirkningene var pneumoni, pyreksi, infusjonsrelaterte reaksjoner og cellulitt.

De hyppigst rapporterte bivirkningene var infusjonsrelaterte reaksjoner og utslett (legemiddelerupsjon). De fleste av disse reaksjonene var ikke-alvorlige og av grad 1 eller 2.

Alvorlige bivirkninger omfattet respirasjonssvikt av grad 4 (1,1 %) og polymyositt og sepsis av grad 5 (0,5 % hver).

For utdypende, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC) for mogamulizumab.

Dermatologiske reaksjoner: Legemiddelutslett (legemiddelerupsjon), i noen tilfeller kraftig og​/​eller alvorlig, er sett. Ved administrering ved T-cellelymfom, bortsett fra MF eller SS, er det sett alvorlige hudreaksjoner, inkl. Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), i noen tilfeller fatale. Pasienten bør overvåkes nøye for symptomer​/​tegn som antyder SJS eller TEN. Ved symptomer, bør behandling avbrytes. Behandling skal ikke gjenopptas, med mindre SJS eller TEN utelukkes og kutane reaksjoner er gått tilbake til grad ≤1. Ved SJS​/​TEN, bør egnet medisinsk behandling gis. For informasjon om dosejustering, se Dosering.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): Akutte IRR er sett, primært milde​/​moderate, men noen få alvorlige (grad 3) er rapportert. Oppstår primært under​/​kort tid etter 1. infusjon (alle <24 timer etter administrering), og forekomst reduseres ved påfølgende behandlinger. Pasienten bør overvåkes nøye under og etter infusjon. Ved anafylaktisk reaksjon, bør administrering seponeres umiddelbart og permanent, og egnet medisinsk behandling gis. Ved IRR bør infusjonen avbrytes og egnet medisinsk behandling igangsettes. Infusjonen kan gjenopptas ved en lavere hastighet etter symptomlindring. For informasjon om premedisinering og dosejustering, se Dosering.

Infeksjoner: Pasienter med MF eller SS som får mogamulizumab har økt risiko for alvorlig infeksjon og​/​eller virusreaktivering. Kombinasjon av mogamulizumab og systemiske immunmodulerende legemidler​/​andre godkjente behandlinger for MF eller SS er ikke undersøkt, og er derfor ikke anbefalt, særlig mht. denne risikoen. Topikale steroider​/​lave doser systemiske kortikosteroider kan brukes under behandling, men risiko for alvorlig infeksjon og​/​eller virusreaktivering kan være økt ved samtidig administrering av systemiske immunsuppressiver. Pasienten bør overvåkes for tegn​/​symptomer på infeksjon, og behandles umiddelbart. Pasienten skal testes for hepatitt B-infeksjon før behandlingsoppstart. Ved positiv test på eksisterende​/​tidligere hepatitt B-infeksjon, anbefales det å konsultere lege med erfaring i behandling av hepatitt B, for å få råd om egnede tiltak som kan forhindre reaktivering.

Komplikasjoner ved allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) etter mogamulizumab: Komplikasjoner, inkl. alvorlig transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD), hos pasienter med andre T-cellelymfomer enn MF eller SS som har mottatt allogen HSCT etter mogamulizumab, er sett. Økt risiko for transplantatkomplikasjoner hvis mogamulizumab gis innenfor en kort tidsramme (ca. 50 dager) før HSCT. Pasienten skal følges nøye mht. tidlige tegn på transplantatrelaterte komplikasjoner. Sikkerhet ved behandling med mogamulizumab etter autolog eller allogen HSCT er ikke undersøkt.

Tumorlysesyndrom (TLS): Er sett, hyppigst de første behandlingsmånedene. Ved raskt voksende tumor og høy tumorbyrde er det risiko for TLS. Pasienten bør overvåkes nøye med egnede laboratorietester og kliniske tester for elektrolyttstatus, hydrering og nyrefunksjon, særlig 1. behandlingsmåned, og håndteres iht. klinisk praksis. Håndtering av TLS kan inkludere aggressiv hydrering, korrigering av elektrolyttforstyrrelser, anti-hyperurikemibehandling og støttende pleie. Hjertesykdommer:

Akutt hjerteinfarkt er sett hos 1 pasient med MF​/​SS som fikk mogamulizumab i en klinisk studie. I tillegg er stresskardiomyopati (1 tilfelle) og akutt hjerteinfarkt (1 tilfelle) sett ved andre T-cellelymfomer. Pasientene hadde ulike risikofaktorer i anamnesen. Ved risikofaktorer relatert til hjertesykdom bør pasienten overvåkes, og egnede forholdsregler bør tas. 

Stor-cellet transformasjon (LCT): Begrensede data ved LCT.

Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium pr. dose, og er så godt som natriumfritt. Inneholder 0,2 mg/ml polysorbat 80. Polysorbater kan forårsake allergiske reaksjoner.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Fatigue kan oppstå.

For utdypende, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC) for mogamulizumab.

Graviditet Ingen data på bruk hos gravide. Dyrestudier indikerer ingen direkte​/​indirekte skadelige effekter mht. reproduksjonstoksisitet, bortsett fra farmakologisk effekt på fostre hos cynomolgusaper vist ved reduksjon i antall lymfocytter med CCR4-ekspresjon. Som en forholdsregel anbefales det å unngå bruk under graviditet. Kvinner i fertil alder skal bruke sikker prevensjon under og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling. 

Amming Utskillelse i morsmelk er ukjent. Humant IgG utskilles i morsmelk de første dagene etter fødsel, for deretter å snart synke til lave konsentrasjoner. Risiko for diende barn i denne korte perioden kan derfor ikke utelukkes. Kan senere brukes under amming hvis klinisk nødvendig. 

Fertilitet Ingen kliniske data. Fertilitetsstudier hos dyr er ikke utført. Ingen ugunstige effekter på reproduksjonsorganer hos hanner og hunner i toksisitetsstudier ved gjentatt dosering hos cynomolgusaper.

Prevensjon, bivirkninger, interaksjoner, advarsler og forsiktighetsregler.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Fatigue kan oppstå.

Mogamulizumab (Poteligeo®)

Klassifisering Humanisert IgG1κ monoklonalt antistoff konjugert med et cytotoksisk middel, maleimidokaproyl-monometyl-auristatin F (mcMMAF).

Virkningsmekanisme Bindes til celleoverflate-BCMA og internaliseres raskt. I tumorcellen frigjøres mcMMAF og forstyrrer nettverket av mikrotubuli, noe som fører til stans i cellesyklus og apoptose. Antistoffet stimulerer også rekruttering og aktivering av immuneffektorceller og dreper tumorceller ved antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet og fagocytose. Apoptosen som induseres av belantamabmafodotin, følges av markører for immunogen celledød, som kan bidra til en adaptiv immunrespons mot tumorceller.

Absorpsjon Maksimal konsentrasjon for belantamabmafodotin (ADC) inntraff ved eller kort etter avslutningen av infusjonen, mens cys-mcMMAF-konsentrasjonene nådde toppen ~ 24 timer etter dosering.

Halveringstid 13 dager. 

Metabolisme ADC: Forventes å gjennomgå proteolyse til små peptider og individuelle aminosyrer av allestedsnærværende proteolytiske enzymer. mcMMAF: Kun en liten fraksjon metaboliseres. 

Utskillelse ADC: 40% og 18% i hhv. feces og urin. mcMMAF: Ble påvist uendret i human urin, uten evidens på andre MMAF-relaterte metabolitter.

Behandling av residiverende eller refraktær myelomatose hos voksne:

• I kombinasjon med bortezomid og deksametason hos pasienter som har fått minst 1 tidligere behandling.
• I kombinasjon med pomalidomid og deksametason hos pasienter som har fått minst 1 tidligere behandling inkl. lenalidomid.

Spesialistoppgave, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC).

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Behandling skal igangsettes og overvåkes av lege med erfaring fra behandling av myelomatose.

Oftalmologisk undersøkelse (inkl. synsprøve og spaltelampeundersøkelse) skal utføres av spesialist i øyesykdommer før hver av de første 4 dosene og deretter dersom klinisk indisert.

Startdose, doseendringer, spesielle pasientgrupper - se oppdatert preparatomtale.

Administrering skal fortsette iht. anbefalt plan frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Symptomer Ingen erfaring, symptomer ikke fastslått.

Behandling Ingen spesifikk behandling. Generelle støttetiltak og symptomatisk behandling.

Se DMP interaksjonssøk for belantamabmafodotin.

Overfølsomhet for virkestoffene.

De vanligste bivirkningene (uansett grad) var funn ved hornhinneundersøkelse (inkludert keratopati) (84 %), nedsatt synsskarphet (81 %), trombocytopeni (62 %), tåkesyn (52 %), tørre øyne (36 %), følelse av fremmedlegeme i øynene (32 %), fotofobi (30 %), øyeirritasjon (28 %), nøytropeni (27 %), anemi (23 %), diaré (23 %), nevropatier (23 %) og øyesmerte (21 %). 

De vanligste alvorlige bivirkningene (uansett grad) var pneumoni (9 %), pyreksi (4 %), Covid-19 (3 %), Covid-19 pneumoni (3 %) og trombocytopeni (2 %).

For utdypende, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC).

Hematologiske bivirkninger: Trombocytopeni er sett, og kan føre til alvorlige blødningshendelser, inkl. gastrointestinal og intrakraniell blødning. Full blodcellestatus bør overvåkes ofte under hele behandlingen.

Infusjonsrelaterte reaksjoner.

Okulære bivirkninger: Okulære bivirkninger (f.eks. tåkesyn, tørre øyne, øyeirritasjon og fotofobi) er sett. Oftalmologisk undersøkelse skal utføres før behandlingsstart, se Dosering. Regelmessig oftalmologisk undersøkelse anbefales, og pasienten bør oppfordres til å informere om okulære symptomer. Pasienten skal rådes til å bruke kunstig tårevæske uten konserveringsmiddel minst 4 × daglig under behandling. Bruk av kontaktlinser skal unngås frem til avsluttet behandling. Bandasjelinser kan brukes under tilsyn av øyelege. Pasienter med keratopatier som overflatisk punktkeratopati eller mikrocystelignende avleiringer (med eller uten endringer i synsskarphet), kan trenge en doseendring (forsinkelse og/eller reduksjon) eller behandlingsavbrudd. Korneasår (ulcerøs eller infeksiøs keratitt) bør umiddelbart behandles av øyelege, og behandlingen med belantamabmafodontin avbrytes inntil korneasåret er grodd.

Pneumonitt.

Reaktivering av hepatitt B-virus (HBV).

Allergisk reaksjon mot hjelpestoffer (polysorbat).

Bilkjøring og bruk av maskiner: Moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kan påvirke synet ved innvirkning på synsskarphet og andre okulære bivirkninger.

For utdypende, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC).

Graviditet Ingen data. Kan forårsake embryoføtal skade. Humane immunglobuliner (IgG) er kjent for å krysse placentabarrieren, og belantamabmafodotin kan derfor overføres fra moren til fosteret. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke nytten for moren oppveier potensiell risiko for fosteret. Ved behov for behandling under graviditet, må pasienten informeres tydelig om ev. risiko for fosteret. Graviditetstest skal utføres før behandling for alle kvinner i fertil alder. Fertile kvinner, og menn med fertile kvinnelige partnere, skal bruke sikker prevensjon under behandling og i hhv. 4 og 6 måneder etter siste dose.

Amming Ingen data om overgang i morsmelk. IgG er til stede i human morsmelk i små mengder, og kan derfor potensielt forårsake alvorlige bivirkninger hos diende barn. Det anbefales å avbryte amming før behandling og i 3 måneder etter siste dose.

Fertilitet Basert på resultater fra dyr og virkningsmekanismen kan belantamabmafodotin nedsette fertiliteten hos reproduktive kvinner og menn.

Prevensjon, bivirkninger, interaksjoner, advarsler og forsiktighetsregler, samt bilkjøring og bruk av maskiner.

Belantamabmafodotin

Klassifisering Kimært (mus/humant IgG1) monoklonalt antistoff rettet mot tight junction-proteinet CLDN18.2.

Virkningsmekanisme Zolbetuksimab binder seg selektivt til cellelinjer transfektert med CLDN18.2 eller de som endogent uttrykker CLDN18.2. Dette induserer celledrap via antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og komplementavhengig cytotoksisitet (CDC). Cytostatika kan øke CLDN18.2-ekspresjon og dermed forsterke effekten.

Absorpsjon Etter i.v. administrering viste zolbetuksimab doseproporsjonal farmakokinetikk ved doser fra 33-1000 mg/m². Ved administrering ved 800/600 mg/m² hver 3. uke ble steady state nådd etter 24 uker med en gjennomsnittlig C_maks og AUC_tau på hhv. 453 (82) µg/ml og 4125 (1169) dag × µg/ml, basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser. 

Ved administrering ved 800/400 mg​/​m² hver 2. uke forventes steady state å bli nådd etter 22 uker med en gjennomsnittlig C_maks og AUC_tau på hhv. 359 (68) µg/ml og 2758 (779) dag × µg​/​ml, basert på farmakokinetisk populasjonsanalyse. 

Fordeling Estimert gjennomsnittlig Vd ved steady state var 5,5 liter. 

Halveringstid 7,6-15,2 dager. Clearance avtok over tid, med en maks. reduksjon fra baselineverdier på 57,6%, noe som ga en gjennomsnittlig clearance ved steady state på 0,0117 L​/​time. 

Metabolisme Katabolisme til små peptider og aminosyrer forventes.

I kombinasjon med fluoropyrimidin- og platinaholdig kjemoterapi, til førstelinjebehandling av voksne med lokalavansert inoperabel eller metastatisk HER2-negativ adenokarsinom i ventrikkel eller gastroøsofageal overgang (GEJ), hvor tumor er CLDN18.2-positive.

Spesialistoppgave, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC) for zolbetuksimab.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Utstyr for håndtering av overfølsomhetsreaksjoner og​/​eller anafylaktiske reaksjoner skal være tilgjengelig.

Valg av pasienter CLDN18.2-positivitet definert som ≥75 % av tumorcellene med moderat til sterk membranøs farging ved immunhistokjemi. CE-merket IVD med tilsvarende tiltenkt formål. Hvis CE-merket IVD ikke er tilgjengelig, bør alternativ validert test benyttes.

Før administrering Ved kvalme og​/​eller oppkast før administrering, bør symptomene avta til grad ≤1 før 1. infusjon gis. Før hver infusjon skal pasienten premedisineres med en kombinasjon av antiemetika (f.eks. NK1- og 5-HT3-antagonist, samt andre legemidler som indisert). Dette er viktig for behandling av kvalme og oppkast for å forhindre tidlig behandlingsseponering. Premedisinering med systemiske kortikosteroider iht. lokale behandlingsretningslinjer kan også vurderes, spesielt før 1. infusjon.

For anbefalt dose, behandlingsvarighet, doseendringer og spesielle populasjoner, se oppdatert preparatomtale.

Tilberedning​/​Håndtering For rekonstituering og fortynning, se pakningsvedlegg. Skal ikke blandes med andre legemidler pga. manglende uforlikelighetsstudier.

Administrering Gis som i.v. infusjon over minimum 2 timer. Skal ikke gis som i.v. støt- eller bolusinjeksjon. Skal ikke gis samtidig med andre legemidler gjennom samme infusjonsslange. Hvis zolbetuksimab og fluoropyrimidin- og platinaholdig kjemoterapi administreres samme dag, må zolbetuksimab administreres først. For å minimere potensielle bivirkninger startes hver infusjon med en lavere hastighet i 30-60 minutter, og økes gradvis iht. toleranse i løpet av infusjonen, se tabell 3 i SPC for utdypende.

Behandling Nøye overvåkning for bivirkninger, støttende behandling gis etter behov.

Se DMP interaksjonssøk for zolbetuksimab.

Overfølsomhet overfor virkestoffene.

De vanligste bivirkningene var kvalme (77,2 %), oppkast (66,9 %), redusert appetitt (42 %), nøytropeni (30,7 %), redusert nøytrofiltall (28,4 %), redusert vekt (21,9 %), feber (17,4 %), hypoalbuminemi (17,1 %), perifert ødem (13,9 %), hypertensjon (9 %), dyspepsi 7,8 %), frysninger (5,2 %), økt spyttsekresjon (3,8 %), infusjonsrelatert reaksjon (3,2 %) og legemiddeloverfølsomhet (1,6 %).

Alvorlige bivirkninger oppsto hos 45 % av pasientene behandlet med zolbetuksimab. De vanligste alvorlige bivirkningene var oppkast (6,8 %), kvalme (4,9 %), og redusert appetitt (1,9 %).

Tjue prosent av pasientene seponerte zolbetuksimab permanent på grunn av bivirkninger. De vanligste bivirkningene som førte til seponering av dosen, var oppkast (3,8 %) og kvalme (3,3 %). 

Bivirkninger som førte til doseavbrudd eller midlertidig behandlingspause forekom hos 60,9 % av pasientene. De vanligste bivirkningene som førte til doseavbrudd, var oppkast (26,6 %), kvalme (25,5 %), nøytropeni (9,8 %), redusert nøytrofiltall (5,9 %), hypertensjon (3,2 %), frysninger (2,2 %), infusjonsrelaterte reaksjoner (1,6 %), redusert appetitt (1,6 %) og dyspepsi (1,1 %).

For utdypende, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC) for zolbetuksimab.

Overfølsomhetsreaksjoner: Reaksjoner inkl. anafylaksi og legemiddeloverfølsomhet er observert ved behandling med zolbetuksimab i kombinasjon med fluoropyrimidin- og platinaholdig kjemoterapi. Pasienten skal overvåkes under og i minst 2 timer etter infusjon (lengre ved klinisk behov) for symptomer forenlig med anafylaksi (urtikaria, hoste, hvesing, laryngeal tetthet/stemmeforandring). Reaksjoner håndteres iht. dosejusteringer anbefalt i tabell 2 under Dosering.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): IRR er sett under kliniske studier med zolbetuksimab i kombinasjon med fluoropyrimidin og platinaholdig kjemoterapi. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på IRR inkl. kvalme, oppkast, magesmerter, økt spyttsekresjon, feber, brystubehag, frysninger, ryggsmerter, hoste og hypertensjon. Disse tegnene og symptomene er vanligvis reversible når infusjonen avbrytes. IRR skal behandles iht. doseendringer som anbefalt i tabell 2 under Dosering.

Kvalme og oppkast: Kvalme og oppkast er de hyppigst observerte og klinisk viktigste gastrointestinale bivirkningene ved behandling med zolbetuksimab. Premedikasjon med antiemetika anbefales før hver infusjon for å redusere risiko for uttalte symptomer, væsketap, elektrolyttforstyrrelser og tidlig behandlingsseponering (se Dosering). Før behandlingsoppstart bør individuell risiko for gastrointestinal toksisitet vurderes, inkludert tidligere behandlingsrelaterte plager, ernæringsstatus og komorbiditet.

Pasienten skal overvåkes nøye under og etter infusjon, med særlig fokus på hydreringsstatus og kliniske tegn til dehydrering. Ved behov behandles symptomene med standard støttetiltak, inkludert antiemetika og væskebehandling. Ved uttalte eller vedvarende symptomer kan midlertidig infusjonsavbrudd, reduksjon av infusjonshastighet eller dosejustering være nødvendig i henhold til anbefalte doseendringer (se Dosering og SPC tabell 2).

Proaktiv og konsekvent håndtering av kvalme og oppkast er viktig for å sikre adekvat behandlingseksponering for både zolbetuksimab og samtidig kjemoterapi. Tidlig intervensjon og god symptomkontroll kan redusere risiko for komplikasjoner og bidra til at behandlingen kan gjennomføres som planlagt.

Pasienter som ble ekskludert fra kliniske studier: Pasienter med fullstendig​/​delvis pylorusobstruksjon, positiv test for hiv-infeksjon eller kjent aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, signifikant kardiovaskulær sykdom eller tidligere CNS-metastaser ble ekskludert fra kliniske studier.

Hjelpestoffer: Inneholder 1,05 mg polysorbat 80 pr. hetteglass, som kan gi allergiske reaksjoner. Inneholder ikke natrium, men natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) infusjonsvæske brukes til fortynning, og dette bør tas i betraktning.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen​/​ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

For utdypende, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC).

Graviditet Ingen data på bruk hos gravide. Ingen bivirkninger ble sett i en reproduksjons- og utviklingsstudie på dyr med i.v. administrering av zolbetuksimab til drektige mus under organogenese. Skal kun gis til gravide dersom nytte anses å oppveie potensiell risiko. Som et forsiktighetstiltak skal fertile kvinner rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling. 

Amming Ingen data om overgang i morsmelk, effekt på barn som ammes, eller effekt på melkeproduksjon. Da antistoffer kan utskilles i morsmelk, og pga. potensialet for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes, anbefales ikke amming under behandling.

Fertilitet Ingen humane data.

Prevensjon, bivirkninger, interaksjoner, advarsler og forsiktighetsregler, samt bilkjøring og bruk av maskiner.

Zolbetuksimab