Se også Kladribin og Rituximab.

Dimetylfumarats terapeutiske effekt ved MS er ikke fullstendig klarlagt. Studier indikerer en aktivering av transkripsjonsveien via Nrf2 (erytroid transkripsjonsfaktor 2). Har også vist antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper.

Dimetylfumarat gitt peroralt hydrolyseres raskt til primærmetabolitten monometylfumarat som også er aktiv. Videre metabolisme skjer gjennom trikarboksylsyresyklusen, uten medvirkning fra CYP450-systemet. Viktigste eliminasjon er via ekspirasjon av CO₂.

Relapserende-remitterende (attakkvis) multippel sklerose (MS) hos voksne. Systemisk behandling av moderat til alvorlig plakkpsoriasis hos voksne.

Multippel sklerose: Behandling bør initieres under tilsyn av lege med erfaring i behandling av MS. Startdose er 120 mg to ganger daglig (Tecfidera). Etter 7 dager økes dosen til anbefalt dose 240 mg to ganger daglig. Bør tas sammen med mat av hensyn til bivirkninger. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Det er ingen relevant bruk av dimetylfumarat hos barn < 10 år som har MS. Plakkpsoriasis: Startdose 30 mg (Skilarence) hver kveld i en uke, med gradvis opptrappping over 9 uker, se preparatomtale / SPC. Maksimal daglig dose er 720 mg.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Klinikk: Forventer forsterkning av bivirkninger.
Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Flushing og gastrointestinale bivirkninger er vanlig. PML (progressiv multifokal leucoencefalopati) er rapportert.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Amming: Opplysninger mangler.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2014) om risikoen for PML.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2015) om nye tiltak for å minimere risikoen for PML.

Dimetylfumarat kan redusere lymfocyttall. Før oppstart av behandling bør en nylig fullstendig blodcelletelling (innen 6 måneder) være tilgjengelig. Nye blodcelletellinger inkludert lymfocytter gjøres hver 3. måned under behandling. Før oppstart av behandling bør det foreligge en referanse-MRI som ikke er eldre enn 3 måneder. Endringer i nyre- og leverfunksjon er observert. Vurdering av nyre- og leverfunksjon anbefales før behandlingsstart, etter 3 og 6 måneder, deretter hver 6. – 12. måned. Regelmessig testing av JC-virus-antistofftiter bør vurderes.

Behov for egnet prevensjon. Risiko for PML og relevante symptomer.

Dimetylfumarat (Tecfidera): Behandling av multippel sklerose (MS)

Dimetylfumarat (LAS - 41008): II Behandling av moderat til alvorlig plakkpsoriasis

Antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper. Dels ukjent mekanisme. Virker ved den aktive metabolitten monometylfumarat, som antas å aktivere Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2); en transkripsjonsfaktor som oppreguleres ved oksidativt stress.

Monometylfumarat reduserer immuncelleaktivering og påfølgende frigjøring av proinflammatoriske cytokiner etter inflammatoriske stimuli. Påvirker også lymfocyttfenotyper, via nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (T_H1, T_H17), i retning antiinflammatorisk produksjon (T_H2).

Absorberes godt etter peroral administrasjon, og omdannes raskt og tilnærmet fullstendig av esteraser ved presystemisk hydrolyse; primært til den aktive metabolitten monometylfumarat og den viktigste inaktive metabolitten HES. Monometylfumarat elimineres hovedsakelig som CO₂ via respirasjon (ca 60 %), sekundært via renal og fekal eliminasjonsvei (hhv. 15,5 % og 0,9 % av dosen), HES elimineres hovedsakelig via urin. t_½ for monometylfumarat er ca. 1 time.

Behandling av voksne med relapserende-remitterende (attakkvis) MS.

Behandling bør igangsettes under tilsyn av en lege med erfaring i behandling av multippel sklerose. Startdose: 231 mg x 2 i 7 dager. Deretter økes det til vedlikeholdsdose på 462 mg x 2.

Dersom flushing og gastrointestinale bivirkninger oppstår, kan plagene reduseres ved midlertidig dosereduksjon til 231 mg x 2; anbefalt dose på 462 mg x 2 bør da gjenopptas innen én måned. Inntak sammen med mat kan også redusere disse bivirkningene.

Enterodrasjeringen forhindrer tarmirritasjon, og kapslene skal derfor svelges hele.

Symptomer tilsvarende bivirkningsprofilen. Behandling: Symtomatisk støttebehandling på klinisk indikasjon.

Flushing og gastrointestinale plager som diaré, kvalme, abdominalsmerter og smerter i øvre abdomen kan være betydelige, spesielt ved behandlingsstart. Kan reduseres ved samtidig matinntak.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), herpes zoster, anafylaksi, legemiddelindusert leverskade, og alvorlige immunreaksjoner som angioødem.
Lymfopeni, leukopeni, forhøyede leververdier, og ketoner eller albumin i urinen krever overvåking og kan gi grunnlag for dosejustering eller seponering.

Se DMPs Interaksjonssøk.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Dyrestudier indikerer mulig reproduksjonstoksisitet, og preparatet frarådes under graviditet og hos fertile kvinner uten prevensjon. Brukes kun om strengt nødvendig, og etter grundig nytte-/risikovurdering. Amming: Opplysninger mangler. Eksponering av diebarnet kan ikke utelukkes, med medfølgende mulig risiko. En beslutning om eventuell ammeslutt eller å avstå fra behandling bør tas basert på en nytte-risikovurdering.

Det er rapportert tilfeller av PML ved bruk av dimetylfumarat og andre legemidler som inneholder fumarater ved lymfopeni (lymfocyttall under nedre grense for normalområdet (LLN)). Langvarig moderat til alvorlig lymfopeni ser ut til å øke risikoen for PML ved bruk av dimetylfumarat, men risikoen kan ikke utelukkes hos pasienter med mild lymfopeni. Risikoen for PML ved lymfopeni kan økes ved langvarig behandling, kraftig reduksjon i CD4-positive og CD8-positive T-celler, og tidligere immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling.

Ved første tegn eller symptomer på PML skal behandling avbrytes til det er utredet. Symptomene kan likne på MS-attakker.

Mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Før oppstart av behandlingen anbefales kontroll av nyrefunksjon og leverfunksjon, samt blodtelling. Behandlingen krever nøye overvåkning av nyre- og leverfunksjon, samt regelmessige blodcelletellinger for å identifisere lymfopeni, som kan øke risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Behandlingen bør seponeres hos pasienter med langvarig (> 6 mnd) alvorlig lymfopeni (lymfocyttall < 0,5 × 10⁹ /liter). Ved vedvarende (> 6 mnd) moderat redusert absolutt lymfocyttall (≥ 0,5 × 10⁹ /liter til < 0,8 × 10⁹ /liter) bør nytte/risiko vurderes på nytt. Pasienter bør overvåkes for infeksjoner, spesielt herpes zoster, og behandlingen bør vurderes ved alvorlige reaksjoner som anafylaksi eller Fanconis syndrom.

Pasienten bør informeres om risikoen for, og symptomene på, PML. Pasienten bør rådes til å også dele denne informasjonen med sine nærmeste, da ikke alle symptomer på PML er enkle å oppfatte for pasienten selv.

Diroksimelfumarat (Vumerity): Behandling av relapserende-remitterende multippel sklerose (RRMS)

Kaliumkanalblokker. Reduserer lekkasjen av ioner gjennom kaliumkanalene og forlenger repolariseringen og styrker dannelsen av aksjonspotensialet i demyeliniserte aksoner og nevrologisk funksjon.

Peroralt administrert fampridin absorberes raskt fra mage- og tarmkanalen. Fampridin har smal terapeutisk indeks. Lipidløselig legemiddel som raskt krysser blod-hjerne-barrieren. Metaboliseres ved oksidasjon til 3-hydroksy-4-aminopyrin, og konjugeres videre til 3-hydroksy-4-aminopyridinsulfat. 3-hydroksyleringen katalyseres av CYP2E1. Fampridin blir hovedsakelig utskilt i nyrene. 90 % av dosen gjenfinnes i urin som opprinnelig legemiddel i løpet av 24 timer. Aktiv nyresekresjon er ca 60 %. OTC2 er transportør ansvarlig for aktiv sekresjon av fampridin. Fampridin har lineær (doseproporsjonal) farmakokinetikk med terminal halveringstid på ca. 6 timer.

Bedring av gangfunksjonen hos voksne pasienter med multippel sklerose (MS) og problemer med å gå. (EDSS 4–7).

Anbefalt dosering 10 mg x 2 med 12 timers mellomrom (en tablett morgen, en tablett kveld). Bør tas uten mat. Må svelges hele. Åpnet flaske må brukes innen 7 dager.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Forvirring, svette skjelvinger, ufrivillige bevegelser, hukommelsestap, kramper, hypertensjon, forlenget QT-tid og hjertearrytmier (f.eks. ventrikulær og supraventrikulær takykardi og bradykardi).

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Registrerte bivirkninger er hovedsakelig nevrologiske og omfatter anfall, insomnia, engstelse, balanseforstyrrelser, svimmelhet, parestesi, tremor, hodepine og asteni. Epileptiske anfall er registrert.

Det er vist reproduksjonstoksiske effekter i dyreforsøk. Legemidlet bør ikke brukes ved graviditet og amming.

Kontraindisert hos pasienter med lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearence < 80 ml/min), hos pasienter som tidligere har hatt epileptiske anfall eller har epilepsi, samtidig behandling med andre fampridinpreparater eller med hemmere av organisk kationtransportør 2 (OCT2), for eksempel cimetidin.

Innledende forskrivning bør begrenses til 2 ukers behandling. Kliniske fordeler skal da kunne identifiseres. Gangtester (for eksempel Timed Foot Walk – T25FW og 2-minutters gangtest) anbefales etter to uker. Dersom ingen forbedring, bør fampridin seponeres. Bør også seponeres hvis pasienten ikke rapporterer om fordeler ved behandlingen. Nyrefunksjon bør undersøkes før behandling og regelmessig under behandling hos alle pasienter, særlig eldre og pasienter med svekket nyrefunksjon. Fampridin har smal terapeutisk virkningsbredde, jfr. bivirkninger.

Moderat påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner pga. svimmelhet. Åpnet flaske må brukes innen 7 dager.

Behandling med fampridin er begrenset til forskrivning og overvåking av leger med erfaring fra behandling av MS. Fampridin øker risikoen for epileptiske anfall. Bør seponeres hos pasienter som får anfall under behandling.

Fingolimod er en sfingosin-1-fosfat-reseptormodulator. Metaboliseres av sfingosinkinase til aktiv metabolitt fingolimodfosfat som ved lave nanomolare konsentrasjoner bindes til SIP-reseptor 1 som finnes på lymfocytter, og krysser raskt blod-hjerne-barrieren og bindes til SIP-reseptor 1 på nerveceller i sentralnervesystemet. Som funksjonell antagonist på SIP-reseptorer på lymfocytter blokkerer fingolimodfosfat lymfocyttenes evne til å forlate lymfeknuter. Dette gir en redistribusjon i stedet for en deplesjon av lymfocytter.

Farmakologisk aktiv metabolitt ansvarlig for effekt er fingolimodfosfat. Absorpsjon av fingolimod er langsom (t_max etter 12–16 timer) og utstrakt (≥ 85 %). Steady state blodkonsentrasjon oppnås innen 1–2 måneder. Fingolimod omdannes ved reversibel stereoselektiv fosforylering til farmakologisk aktiv (S)-enantiomer av fosfatet. Eliminasjon ved oksidativ biotransformasjon hovedsakelig via CYP4F2 og deretter fettsyreliknende degradering til inaktive metabolitter. Hovedenzym involvert kan være enten CYP4F2 eller CYP3A4. Tilnærmet 81 % utskilles langsomt i urin som inaktive metabolitter.

Sykdomsmodifiserende monoterapi ved aktiv relapserende-remitterende multippel sklerose for voksne pasienter med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med betainterferon eller med raskt utviklende alvorlig relapserende-remitterende multippel sklerose.

Anbefalt dosering er 0,5 mg daglig. Må ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller alvorlig preeksisterende leverskade (Child-Pugh klasse C). Må brukes med forsiktighet hos pasienter med diabetes mellitus pga. mulig økning i risiko for makulaødem, og hos pasienter med alvorlig luftveissykdom, lungefibrose og KOLS.

Toksisitet: Voksne: 40 mg ga lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Selektive immunsuppressiver nedenfor. I tillegg er tetthet i brystet og hjertetoksisitet beskrevet.

Felles for Selektive immunsuppressiver:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Selektiv immunsuppresjon, beinmargsdepresjon og økt infeksjonsrisiko er hovedproblemet (se virkningsmekanisme for de enkelte virkestoffene). Hud- og slimhinnereaksjoner. Levertoksisitet. Smerter ved injeksjonsstedet. Allergiske reaksjoner, også forsinkede og alvorlige. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Vanligste bivirkninger er hodepine, influensa, herpesinfeksjon, diaré, ryggsmerter, forhøyde leverenzymer, lymfo- og leukopeni, depresjon, tåkesyn og øyesmerter, bradykardi, hypertensjon, hoste, eksem og andre hudreaksjoner. Noen få tilfeller av hemofagocytisk syndrom (HPS) er registrert. Det er også rapportert tilfeller av basalcellekarsinom, progressiv multifokal levkoencefalopati (PML) og andre infeksjoner med opportunistiske patogener inkl. infeksjoner i sentralnervesystemet.

Kan forårsake alvorlige hjerterytmeforstyrrelser, deriblant polymorfe ventrikulære artytmier. Tilfeller med dødelig utgang er rapportert.

Graviditet: Holdepunkter for teratogene effekter hos mennesker. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon i minst 2 måneder etter seponering.For ytterligere informasjon, se "Kjære Helsepersonell"-brev (september 2019).

Amming: Opplysninger mangler. Se immunsuppresive midler

Kjent immunsviktsyndrom. Økt risiko for opportunistiske infeksjoner inklusive pasienter med unormalt immunforsvar. Alvorlige aktive infeksjoner, aktive kroniske infeksjoner (hepatitt, tuberkulose). Kjente aktive maligniteter med unntak av pasienter med kutant basalcellekarsinom. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C).

Hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerneslag/transitorisk iskemisk anfall (TIA), dekompensert hjertesvikt (krever inneliggende pasientbehandling) eller New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjertesvikt i de foregående 6 månedene. Alvorlige hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling med klasse Ia og klasse III antiarytmiske legemidler. Andregrads Mobitz type II atrioventrikulær (AV)-blokk eller tredjegrads AV-blokk eller syk sinus syndrom, hvis pasientene ikke har pacemaker. QTc-intervall ≥ 500 msek.

Graviditet. Fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Se "Kjære Helsepersonell"-brev (2019).

Graviditet skal utelukkes før oppstart av behandling, og sikker prevensjon skal brukes under behandling og i 2 måneder etter avsluttet behandling.

Før oppstart av behandling bør nylig (innen 6 måneder) hematologisk status (CBC) være tilgjengelig (transaminase og bilirubin). Periodisk vurdering av CBC ved måned 1, 3, 6 og 12 under behandling og deretter periodevis hver 6. måned er anbefalt, og i tilfeller med tegn til infeksjon inntil 2 måneder etter seponering.

Alle pasienter bør overvåkes for tegn på og symptomer på hjerterytmeforstyrrelser (bradykardi) i en periode på 6 timer ved oppstart av behandling. Blodtrykk bør monitoreres jevnlig.

Pga. økt risiko for makulaødem anbefales en oftalmologisk vurdering 3–4 måneder etter behandlingsstart. Pasienter med diabetes eller som har hatt uveitt, bør kontrolleres regelmessig i samråd med øyelege.

Hudundersøkelse anbefales før behandlingsstart og under behandling. Ved mistenkelige lesjoner bør pasienten henvises til hudlege.

Før oppstart av behandling bør et baseline MR-bilde være tilgjengelig (vanligvis innen 3 måneder) som referanse. Ved rutinemessig MR-undersøkelse, vær oppmerksom på lesjoner som kan tyde på PML. Ved mistanke om PML skal det utføres cerebral MR og behandlingen bør avbrytes til PML er utelukket.

Pasienter anmodes om å rapportere symptomer på infeksjon til legen under behandling og opptil 2 måneder etter seponering. Oppsøk lege ved mulige symptomer på PML.

Fertile kvinner skal informeres angående risikoen for skadelige effekter på fosteret forbundet
med behandling med fingolimod.

Pga. immunsuppresive egenskaper bør oppstart av behandling med fingolimod utsettes hos pasienter med aktiv viral hepatitt inntil bedring. Additive immunsuppresive effekter må vurderes. Forsiktighet bør særlig utvises når pasienter skifter fra natazilumab til fingolimod. Bekreftet absolutt antall lymfocytter < 0,2·10⁹/liter bør føre til seponering inntil bedring. Spesiell forsiktighet er indisert for pasienter med ukontrollert hypertensjon.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2015) om tilfelle av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2016) om risiko relatert til effekter på immunsystemet.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2017) om risiko for alvorlige hjerterytmeforstyrrelser.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2019) om kontraindikasjon ved graviditet.

Fingolimod (Gilenya): Behandling av multippel sklerose (MS)

Cannabis og syntetiske cannabinoider

Inneholder to ekstrakter fra Cannabis sativa L. blad og blomst med innhold av delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD). THC er en delvis agonist for cannabinoidreseptorene CB₁ og CB₂. Bedrer derved stivhet i lemmer og motorisk funksjon.

Både THC og CBD absorberes relativt raskt og kan lagres i fettvev i inntil fire uker. THC og CBD metaboliseres i lever via CYP450. Hepatisk CYP2C9 katalyserer omdanningen av THC til hovedmetabolitten 11-OH-THC. CBD metaboliseres i stor grad, bl.a. til 7-OH-CBD. Ca. 1/3 av virkestoff og metabolitter utskilles i urin, resten i feces. Flere THC-metabolitter kan være psykoaktive.

Tilleggsbehandling for symptomlindring hos voksne pasienter med moderat til alvorlig spastisitet grunnet multippel sklerose (MS) med utilfredsstillende respons på annen medisinering mot spasmer, og som viser signifikant bedring ved forsøksbehandling. Anbefales ikke til barn eller unge under 18 år.

Optimal dosering oppnås etter en individuell titrering. Se titreringsskjema i preparatomtalen. Behandlingsrespons vurderes etter fire uker.

Vanligst: sløvhet, utmattelse (fatigue), forvirring, hallusinasjoner. Enkelte tilfeller av bevisstløshet er registrert. Endring i puls og blodtrykk er observert etter initial dose.

Graviditet: Anbefales ikke brukt under graviditet. Epidemiologiske og dyreeksperimentelle studier tyder på at cannabinoider, primært delta-9-tetrahydrocannabinol, kan ha negative effekter på utviklingen av hjernen hos fosteret og føre til endringer i kognitive funksjoner. Amming: Amming er kontraindisert. Delta-9-tetrahydrocannabinol passerer over til morsmelk. Negative effekter på psykomotorisk og kognitiv utvikling hos diebarn kan ikke utelukkes. Mulig hemming av prolaktinsekresjon og dermed melkeproduksjonen.

Kjent eller mistanke om schizofreni eller annen psykotisk lidelse (også i familien), alvorlige personlighetsforstyrrelser eller andre psykiatriske lidelser (unntatt depresjon). Amming.

Hvis samtidig behandling med CYP3A4-hemmer (for eksempel ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) eller CYP3A4-induser (for eksempel rifampicin, karbamazepin, johannesurt) startes eller stoppes, kan ny titrering med THC/CBD være nødvendig.

For å unngå lokal irritasjon bør området av munnslimhinnen som utsettes for munnspray skifte fra gang til gang. Det kan ta inntil to uker å komme frem til optimal dose. En mulig additiv effekt sammen med muskelavslappende midler som f.eks. benzodiazepiner kan gi økt falltendens. Evnen til å kjøre bil og håndtere maskiner påvirkes. Prevensjon bør benyttes under behandling og til tre måneder etter avsluttet terapi. Bruk av legemidlet kan være ulovlig i andre land.

Forsiktighet ved behandling av pasienter med epilepsi eller tilbakevendende krampeanfall, og pasienter med alvorlig kardiovaskulær lidelse.

Sfingosin-1-fosfat-reseptormodulator. Binder selektivt sfingosin1-fosfatreseptor subtype 1 og 5, med affinitet 10:1 for disse. Virkningsmekanisme ved MS er ukjent, men antas å omfatte reduksjon av lymfocyttmigrasjon.

Metaboliseres i høy grad til flere sirkulerende aktive metabolitter, med tilsvarende aktivitet og selektivitet for S1P₁ og S1P₅.
Tmax etter 6-8 timer, steady state innen 7 dager.
Omfattende vevsdistribusjon.

• Multippel sklerose:
  Behandling av voksne med relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS) med aktiv sykdom definert ved kliniske funn eller bildediagnostiske funn.
• Ulcerøs kolitt:
  Behandling av voksne med moderat til alvorlig aktiv ulcerøs kolitt (UC) som har hatt utilstrekkelig respons, tapt respons, eller som var intolerante overfor enten konvensjonell terapi eller en biologisk behandling.

Trappes opp til 0,92 mg daglig etter følgende regime:
Dag 1-4: 0,23 mg daglig
Dag 5-7: 0,46 mg daglig
Fra og med dag 8: 0,92 mg daglig.

Ved behandlingsbrudd i ≥1 dag i løpet av de første 14 dager, >7 påfølgende dager mellom behandlingsdag 15 og 28, eller >14 påfølgende dager etter behandlingsdag 28, anbefales det å trappe opp dosen tilsvarende opptrappingsplanen beskrevet ovenfor. Ved kortere behandlingsbrudd skal behandlingen fortsette etter opprinnelig plan.

Spesielle pasientgrupper:

Eldre (>55 år): Begrensede data. Ingen dosejustering nødvendig, men vær oppmerksom på økt bivirkningsrisiko.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon: Ingen tilgjengelige data. Unngå bruk.

Pasienten overvåkes for bradykardi. Regelmessig måling av puls og blodtrykk, EKG. Redusert hjertefrekvens kan reverseres med parenteralt atropin eller isoprenalin.

Øvre luftveisinfeksjoner, UVI, lymfopeni, hypertensjon, ortostatisk hypotensjon, forhøyede leverenzymer, unormale lungefunksjonstester.

Graviditet: Kontraindisert grunnet risiko for fosterskade. Negativ graviditetstest skal foreligge før behandlingsstart, og sikker prevensjon skal benyttes i 3 måneder etter seponering.

Amming: Skilles ut i morsmelk i dyrestudier. Amming skal unngås pga fare for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes.

Oppstart hos pasienter som behandles med betablokker eller kalsiumantagonist: fare for additive hjertefrekvenssenkende effekter.

Ved samtidig bruk av antineoplastiske midler, ikke-kortikosteroide immunsuppressiver eller immunmodulerende midler forventes økt risiko for immunsuppresjon.

Brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig respiratorisk sykdom.

Immunsvikttilstander.
Alvorlig hjertesykdom i løpet av de siste 6 mnd.
Nåværende eller tidligere AV-blokk type II/III, syk sinus-syndrom (gjelder ikke dersom pasienten har fungerende pacemaker).
Aktive alvorlige eller kroniske infeksjoner.
Malignitet.
Alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Graviditet, fertilitet uten bruk av sikker prevensjon.

Unngå oppstart av behandling ved aktiv infeksjon.

Før oppstart av behandling bør nylig (innen 6 måneder) hematologisk status (CBC) være tilgjengelig. Transaminase og bilirubin bør følges opp i behandlingsmåned 1,3,6,9 og 12, deretter regelmessig. CBC regelmessig; seponere ved absolutt lymfocyttall <0,2 x 10⁹/l. Gjenopptakelse av behandling kan deretter vurderes ved nivå > 0,5 x 10⁹/l.

Leverenzymer skal måles ved symptomer på leverdysfunksjon. Seponer dersom leverskade bekreftes.

Makulaødem er observert i kliniske studier med spesielt økt risiko hos pasienter med diabetes, uveitt eller nåværende eller tidligere retinasykdom. Disse bør undersøkes av øyelege før oppstart og kontrolleres regelmessig, øvrige bør henvises ved symptomer.

Før oppstart bør det foretas EKG for å utelukke underliggende hjerterytmeforstyrrelser. Ved visse underliggende tilstander bør pasienten overvåkes etter første dose:

• Hvilepuls < 55 slag/min., andregrads (Mobitz type I) AV-blokk, tidligere hjerteinfarkt eller hjertesvikt: Fare for symptomatisk bradykardi. Bør overvåkes med puls- og blodtrykksmåling hver time de første 6 timene. EKG anbefales før og etter denne perioden.
• Ved hjertefrekvens < 45 slag/min., fortsatt hjertefrekvens på laveste målte verdi, tegn på andregrads AV-blokk eller høyere på EKG etter 6 timer, eller QTc-intervall ≥ 500 msek: Ytterligere overvåkning og iverksettelse av relevant behandling. Observasjon til bortfall av symptomer og/eller funn. Dersom behandling er iverksatt, fortsett overvåkning til neste dag og foreta ny 6-timers overvåkning etter andre dose.

Regelmessig blodtrykksmåling under behandling.

Kardiologuttalelse bør innhentes før oppstart for pasienter med følgende:

• Tidligere hjertestans, cerebrovaskulær sykdom, ukontrollert hypertensjon eller alvorlig ubehandlet søvnapné, sykehistorie med tilbakevendende synkope eller symptomatisk bradykardi
• Underliggende signifikant QT-forlengelse (QTc>500 msek) eller annen risiko for QT-forlengelse, bruk av andre legemidler enn betablokkere og kalsiumantagonister som kan forsterke bradykardi
• Bruk av antiarytmika klasse Ia eller III

Overvåk pasienten spesielt for utvikling av malignitet og infeksjonsrisiko. Ved alvorlig infeksjon skal seponering vurderes.

Ved rutinemessig MR-undersøkelse, vær oppmerksom på lesjoner som kan tyde på PML. Ved mistanke om PML skal det utføres cerebral MR, og behandlingen bør avbrytes til PML er utelukket.

Infeksjonsovervåkning bør fortsette i 3 måneder etter seponering, grunnet lang eliminasjonstid.

Fertile kvinner skal informeres om risikoen for fosterskade, og kravet til sikker prevensjon under behandlingen og i 3 måneder etter seponering. Det skal foreligge negativ graviditetstest ved oppstart.

Ved symptomer på infeksjon, kontakt lege umiddelbart.

Beskyttelse mot sollys grunnet risiko for malignitet i hud. Unngå samtidig fototerapi med UVB-stråling eller PUVA-fotokjemoterapi.

Ozanimod (Zeposia): Behandling av relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS).

Sfingosin-1-fosfat (S1P)-reseptormodulator. Binder med høy affinitet til S1P-reseptor 1 på lymfocytter. Lymfocyttene blir blokkert fra å migrere ut av lymfeknuter, noe som medfører lavere lymfocyttall i perifert blod. Virkningsmekanismen ved MS er ukjent, men antas å omfatte reduksjon av lymfocyttmigrasjon til CNS. Det er vist i dyrestudier at ponesimod passerer blod-hjerne-barrieren, men eventuell effekt i CNS er ukjent.

Ponesimod har høy proteinbinding i plasma. Metaboliseres i stor grad og via flere ulike enzymsystemer (CYP450, UGT og ikke-CYP450 oksidative enzymer). Skilles ut via feces (57-80%, hvorav 16% uendret) og urin (10-18%, umetabolisert).
C_max etter 2-4 timer, steady-state fra dag 4 med vedlikeholdsdose (se dosering).
Absolutt oral biotilgjengelighet 83,8% etter oral administasjon (10 mg).
Distribusjonsvolum 160 liter ved steady-state etter iv. administrasjon. Passerer BBB (dyrestudier).
T_1/2 ca 33 timer i eliminasjonsfasen etter oral administrasjon.

Aktiv relapserende multippel sklerose (RMS) hos voksne.

Behandlingen initieres med en 14- dagers startpakning, etter følgende skjema (1 tablett daglig):

Ved behandlingsbrudd:

• Dersom <4 påfølgende doser glemmes: Gjenoppta behandling med første glemte dose
• Dersom ≥4 påfølgende doser glemmes: Begynn på nytt med titreringsregimets dag 1 (ny startpakning).

Observer for tegn/symptomer på bradykardi og AV-overledningsblokk. Regelmessige puls- og blodtrykksmålinger, EKG. Behandling: Seponering og støttebehandling til toksisitet er redusert/opphørt. Eventuell pulsreduksjon kan reverseres med atropin.

Nasofaryngitt, forhøyet ALAT, øvre luftveisinfeksjon.
Lymfopeni, økt infeksjonsfare, makulaødem, hypertensjon, dyspné, brystubehag, hoste. Smerter i rygg og ekstremiteter. Migrene, svimmelhet, fatigue og somnolens. Angst og depresjon. Økt kolesterol, økte leverenzymer og transaminaser, økt CRP. PRES. Mulig økt risiko for hudkreft.

EKG bør tas før behandlingsstart for å utelukke underliggende ledningsforstyrrelser.

Ved alvorlig aktiv infeksjon skal behandlingsoppstart utsettes til bedring.

Utvis forsiktighet ved samtidig bruk av betablokker. Midlertidig behandlingsavbrudd med betablokker rundt oppstart med ponesimod anbefales ved hvilepuls 55 og lavere. Betablokker kan gjenopptas etter oppnådd vedlikeholdsdose med ponesimod.

Ponesimod kan redusere FEV₁ og lungenes diffusjonskapasitet for CO; utvis forsiktighet ved alvorlig luftveissykdom, lungefibrose og KOLS. Spirometri under behandlingen hvis indisert.

Vær oppmerksom på potensielle additive effekter på immunsystemet hos pasienter som er tidligere eller samtidig behandlet med antineoplastiske, immunmodulerende eller immunsuppressive legemidler.

Immunsvikttilstander.
Alvorlig hjertesykdom i løpet av de siste 6 mnd.
Mobitz type II andregrads eller tredjegrads AV-blokk, syk sinus-syndrom (unntatt ved fungerende pacemaker)
Aktive alvorlige eller kroniske infeksjoner
Aktiv malign sykdom
Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B/C)
Graviditet, fertil alder uten bruk av sikker prevensjon.

På grunn av økt infeksjonsrisiko, bør en nylig blodcelletelling m differensialtelling vurderes før behandlingsoppstart. Fullstendig blodcelletelling anbefales også regelmessig under behandling. Avbryt behandling ved absolutt lymfocyttall <0,2 x 10⁹/l , til nivået er >0,8 x 10⁹/l.

Ved forekomst av alvorlig infeksjon under behandlingen bør pause i behandlingen med ponesimod vurderes.
Overvåking for tegn og symptomer på infeksjon bør fortsette i 1-2 uker etter seponering.

Pasienter uten kjent tidligere varicellainfeksjon eller fullført vaksinasjon bør testes for antistoffer før behandlingsstart. Dersom negativ anbefales det å fullføre vaksinasjon før behandlingsstart med ponesimod.

Fatal kryptokokkmeningitt (CM) og progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert for andre S1P-reseptormodulatorer; vær oppmerksom på kliniske symptomer eller (for PML) MR-funn.

Ved oppstart, grunnet risiko for forbigående pulsreduksjon:
Førstedosemonitorering anbefales for pasienter med sinusbradykardi (puls <55/min), første- eller andregrads AV-blokk, eller anamnese med hjerteinfarkt eller hjertesvikt >6 mnd før behandlingsstart (og i stabil tilstand). Pasientene bør monitoreres i 4 timer etter første dose ponesimod, med puls- og blodtrykksmåling hver time. EKG ved enden av observasjonsperioden. Ved følgende avvik anbefales ytterligere monitorering: Puls < 45 slag/minutt etter 4 timer, puls nadir ved 4 timer (kan indikere videre pulsreduksjon), ny forekomst av AV-blokk grad II eller høyere på EKG 4 timer etter dosering.

Kardiolog bør konsulteres før oppstart for pasienter med:
-Signifikant QT-forlengelse (QTc over 500 msek) eller som behandles med andre QT-forelengende legemidler
-Atrieflutter/flimmer eller arytmier som behandles med antiarytmika klasse Ia eller klasse III
-Ustabil iskemisk hjertesykdom, dekompensert hjertesvikt > 6 mnd før behandlingsstart, anamnese med hjertestans, cerebrovaskulær sykdom (TIA/slag > 6 mnd før behandlingsstart) eller ukontrollert HT. -Anamnese med Mobitz type II andregrads AV-blokk eller høyere, syk sinussyndrom eller sinoatriell hjerteblokk
-Anamnese med tilbakevendende synkope eller symptomatisk bradykardi
-Samtidig behandling med legemidler som reduserer pulsen

På grunn av økt risiko for makulaødem anbefales en oftalmisk evaluering av fundus (inkl. makula) før behandlingsstart. Evaluering bør gjentas ved synsforandring under behandlingen, og regelmessig for pasienter med diabetes mellitus eller uveitt i anamnesen. Pasienter med makulaødem bør avvente oppstart av ponesimod frem til ødemet er opphørt.

Til fertile kvinner: Risiko for fosterskade, krav til sikker prevensjon under behandlingen og i 1 uke etter seponering. Det skal foreligge negativ graviditetstest ved oppstart.

Beskyttelse mot sollys grunnet mulig økt risiko for hudkreft. Unngå samtidig fototerapi med UVB-stråling eller PUVA-fotokjemoterapi.

Ponesimod (Ponvory) til behandling av relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS)

Teriflunomid er et immunmodulerende middel med antiinflammatoriske egenskaper som selektivt og reversibelt hemmer mitokondrieenzymet dihydroorotat-dehydrogenase (DHO-DH) som er nødvendig for de-novo-syntese av pyrimidin. Dette resulterer i reduksjon i proliferasjon av lymfocytter.

Teriflunomid gitt peroralt gir maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av 1-4 timer. Biotilgjengelighet er tilnærmet 100 % og >99 % er bundet til plasmaproteiner. Halveringstiden er 19 dager og preparatet undergår enterohepatisk sirkulasjon.

Relapserende-remitterende (attakkvis) multippel sklerose hos voksne.

Behandling bør initieres under tilsyn av lege med erfaring i behandling av MS. Dosering er en tablett 14 mg daglig.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Se Selektive immunsuppressiver nedenfor.

Behandling: Gjentatt kulldosering over mange dager er aktuelt. Se også Selektive immunsuppressiver nedenfor.

Felles for Selektive immunsuppressiver:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Selektiv immunsuppresjon, beinmargsdepresjon og økt infeksjonsrisiko er hovedproblemet (se virkningsmekanisme for de enkelte virkestoffene). Hud- og slimhinnereaksjoner. Levertoksisitet. Smerter ved injeksjonsstedet. Allergiske reaksjoner, også forsinkede og alvorlige. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Økning i leververdier kan forekomme og leverfunksjon skal monitoreres hver 2. uke de første 6 måneder av behandlingen. Hårtynning kan forekomme de første 3-4 måneder av behandlingen. Hypertensjon og polynevropati er beskrevet.

Graviditet: Kontraindisert i svangerskapet. Metabolitt av leflunomid. Se leflunomid.
Amming: Opplysninger mangler, men virkestoffets toksisitet tilsier at ammende ikke bør bruke teriflunomid. Metabolitt av leflunomid. Se leflunomid.

Alvorlig immunsvikttilstand. Alvorlige aktive infeksjoner, aktive kroniske infeksjoner. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C). Graviditet og amming.

Teriflunomid undergår enterohepatisk sirkulasjon og det kan ta minst 8 måneder å oppnå serumkonsentrasjoner <0.02mg/l. Ved avslutning av behandling kan man forsere eliminasjon med kolestyramin 8 g x 3 i 11 dager eller 50 mg aktivt kull x 2 i 11 dager. Før oppstart av behandling bør en nylig fullstendig blodtelling, kontroll av leverfunksjonsverdier og blodtrykksmåling være gjennomført.

Sikker prevensjon.

Teriflunomide (Aubagio): Behandling av multippel sklerose (MS)