Virkningsmekanisme Naldemedin er et peroralt legemiddel som tilhører gruppen perifert virkende opioidreseptorantagonister (μ(mu)-, delta- og kappa). Fungerer som en perifert virkende μ -opioidreseptorantagonist i mage-tarmkanalen, og reduserer opioiders forstoppende effekt. Det brukes hovedsakelig til å behandle opioidindusert forstoppelse hos voksne pasienter som behandles med opioider for langvarige smerter. Det er et derivat av naltrekson, med en sidekjede som øker molekylvekten og det polare overflatearealet, noe som reduserer dets evne til å passere blod-hjerne-barrieren. Sentralnervesystemet (CNS)-penetrasjon forventes å være ubetydelig ved anbefalt dose. I tillegg er naldemedin et P-glykoprotein substrat, regulerer eksponering av mange legemidler både systemisk og lokalt, for eksempel i CNS slik at det også kan bidra til å redusere CNS-penetrasjon. Forventes å utøve effekt mot opioidindusert forstoppelse uten å reversere den CNS-medierte analgetiske effekten.

• Absorpsjon: T_maks ca. 0,75 timer ved fastende tilstand. Absolutt biotilgjengelighet er ikke fastslått, men anslås å være ca. 20-56%. Ingen klinisk signifikant effekt av matinntak.
• Distribusjon: Studier indikerer minimal distribusjon av naloksegol til CNS.
• Metabolisme: Primært via CYP3A i leveren til inaktive metabolitter med litt bidrag fra UGT1A3.
• Halveringstid: Tilsynelatende terminal eliminasjons t_1/2 ca. 11 timer. Ved doseringsområde 0,1-100 mg øker C_maks og AUC nesten doseproporsjonalt. En liten akkumulering ble sett for C_maks og AUC etter gjentatt dosering 1 gang daglig (fastende) i 10 dager.
• Utskillelse: Utskilles som oksadiazol-naldemedin og karbonyl-naldemedin i urin (hhv. 57,3% og 20,4%) og feces (hhv. 34,8% og 64,3%). Ca. 20% utskilles uendret i urin.

Behandling av opioidindusert forstoppelse hos voksne som tidligere er behandlet med et laksativ. Legemidlet er spesielt nyttig hos pasienter som får vedvarende opioider for smertelindring ved ikke-kreftrelaterte tilstander, men kan også brukes hos kreftpasienter med opioidindusert forstoppelse.

Anbefalt dose til voksne er 200 µg (1 tablett) daglig, uavhengig av måltider. Kan brukes med eller uten laksantia. Ikke nødvendig å endre doseringsregime for analgetika før behandlingsoppstart. Behandling skal seponeres ved seponering av opioid.

Spesielle pasientgrupper

• Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon.
• Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Klinisk overvåkning under innledende behandling ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, pga. begrenset erfaring.
• Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data.
• Eldre >65 år: Dosejustering er ikke nødvendig. Behandling innledes med forsiktighet hos eldre ≥75 år, pga. begrenset erfaring.

Administrering
Kan tas når som helst på dagen, men helst til samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat.

Symptomer
1 enkeltdose ≤100 mg og gjentatte doser ≤30 mg/døgn i 10 dager er gitt til friske. Doseavhengig økning i gastrointestinalrelaterte bivirkninger, inkl. abdominalsmerter, diaré og kvalme, ble sett. Mild eller moderat alvorlighetsgrad og forbigående. 1 enkeltdose (0,01-3 mg) og gjentatte doser på 0,4 mg/døgn er gitt til pasienter med opioidindusert forstoppelse. 1 pasient som tok 1 enkeltdose på 1 mg fikk alvorlig opioidabstinenssyndrom, inkl. kvalme og magekramper. Symptomene gikk over ved behandling. Pasienter med opioidindusert forstoppelse som fikk 0,4 mg/døgn i 4 uker, hadde økt insidens av gastrointestinalrelaterte bivirkninger, inkl. diaré og abdominalsmerter, hyppig i 1-2 dager etter første dosering. Siden naldemedin virker perifert og ikke påvirker CNS, er det liten risiko for alvorlige sentrale bivirkninger eller opioidabstinens ved overdosering.

Behandling
Nøye overvåkning for tegn og symptomer på opioidabstinenssyndrom ved overdosering selv om det er liten risiko, samt relevant symptomatisk behandling. Fjernes ikke ved hemodialyse.

• Svært vanlige: Magesmerter, diare.
• Mindre vanlige: Opioidabstinenssyndrom

Se SPC for utdypende.

Graviditet
Ingen data på bruk hos gravide. Dyrestudier indikerer ingen direkte/indirekte skadelige effekter mhp. reproduksjonstoksisitet. Bruk under graviditet kan utløse opioidabstinens hos fosteret pga. umoden blod-hjerne-barriere. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke kvinnens kliniske tilstand nødvendiggjør behandling.

Amming
Utskillelse i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos rotte. Ved terapeutiske doser utskilles de fleste opioider i minimale mengder, og det er en teoretisk mulighet for opioidabstinens hos nyfødte som ammes av mødre som bruker en opioidreseptorantagonist. Risiko for diende spedbarn kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet
Ingen humane data. Ingen påviste klinisk relevante negative effekter på fertilitet og reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter.

Se SPC pkt 4.4 for utdypende vedrørende det enkelte punkt nedenfor:

• Gastrointestinal perforasjon
• Gastrointestinale bivirkninger
• Opioidabstinenssyndrom
• Kardiovaskulære tilstander
• Alvorlig nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon
• Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere og -indusere

Se DMP interaksjonssøk for A06AH05 naldemedin

• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene
• Pasienter med kjent eller mistenkt gastrointestinal obstruksjon eller perforasjon eller pasienter med økt
  risiko for tilbakevendende obstruksjon, grunnet fare for gastrointestinal perforasjon
• Forsiktighet bør også utvises hos pasienter med alvorlige underliggende gastrointestinale sykdommer, da dette kan forverre tilstanden.

Bivirkninger, forsiktighetsregler og kontraindikasjoner, spesielt gastrointestinale

Graviditet og amming

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen/ubetydelig påvirkning

Syntetisk peptid av 14 aminosyrer, strukturelt beslektet med den endogene guanylinpeptidfamilien. Guanylatsyklase-C (GC-C)-reseptoragonist med analgetiske og sekretoriske effekter. Bindes til GC-C-reseptoren på tarmepiteloverflaten. Aktivering av GC-C gir økt konsentrasjon av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Ekstracellulært cGMP reduserer smertefiberaktivitet og gir redusert visceral smerte. Intracellulært cGMP forårsaker utskillelse av klorid og bikarbonat til tarmsystemet, og gir økt væskemengde i tarmen og raskere transport.

Absorberes minimalt i plasma. Metaboliseres lokalt i mage-tarmkanalen til den aktive hovedmetabolitten, des-tyrosin. Både linaklotid og den aktive metabolitten des-tyrosin blir redusert og enzymatisk proteolysert i mage-tarmkanalen til mindre peptider og naturlig forekommende aminosyrer. Påvirker ikke cytokrom P450-enzymsystemet. Omtrent 3 til 5 % av dosen elimineres via feces, nesten alt som den aktive des-tyrosin-metabolitten.

Symptomatisk behandling av moderat til alvorlig irritabel tarm-syndrom med obstipasjon hos voksne.

En kapsel (290 μg) daglig hos voksne. Pediatrisk populasjon: Det er ikke anbefalt hos pasienter < 18 år pga. manglende data.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Diaré, magesmerter og forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Hyppigste bivirkning er diaré (ca 20 %). Hvis det oppstår diare, kan det anbefales å halvere dosen (kapslene kan åpnes). Halv dose hver dag eller hver annen dag i forhold til diare konsistens. Andre vanlige bivirkninger: magesmerter, oppblåst mage og flatulens, viral gastroenteritt og svimmelhet. Mindre vanlige bivirkninger: fekal inkontinens og akutt avføringstrang, hypokalemi, dehydrering, nedsatt appetitt, ortostatisk hypotensjon. Sjeldne bivirkninger: reduksjon av bikarbonat i blodet.

Graviditet: Se Graviditet og legemidler L.

Amming: Se Amming og legemidler L.

Organiske sykdommer skal være utelukket og en diagnose av moderat til alvorlig irritabel tarm-syndrom med obstipasjon stilt før oppstart. Vurdere midlertidig seponering av legemidlet ved langvarig (f.eks. mer enn 1 uke) eller alvorlig diaré. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er utsatt for forstyrrelse i væske- eller elektrolyttbalansen. Elektrolyttkontroll bør vurderes. Forsiktighet hos eldre pasienter, da det ble observert høyere risiko for diaré i denne pasientgruppen i de kliniske studiene. Legemidlet er ikke anbefalt hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom pga. manglende data.

Kjent eller mistenkt mekanisk gastrointestinal obstruksjon.

Informere legen dersom det oppstår alvorlig eller langvarig diaré.

Naloksegol er et PEGylert derivat av μ-opioidreseptor-antagonisten nalokson. PEGylering reduserer naloksegols passive permeabilitet og omdanner også midlet til et substrat for P-glykoproteintransportøren. På grunn av dårligere permeabilitet og økt effluks av naloksegol gjennom blod-hjernebarrieren, relatert til P-gp-substrategenskaper, er naloksegols penetrasjon til CNS minimal. In vitro-studier viser at naloksegol er en full nøytral antagonist på μ-opioidreseptoren. Naloksegol virker ved å binde til μ-opioidreseptorene i GI-kanalen og ved å virke på de underliggende årsakene til OIC (dvs. redusert GI-motilitet, hypertonisitet og økt væskeabsorpsjon som følge av langsiktig opioidbehandling). Naloksegol fungerer som en perifert virkende μ-opioidreseptor-antagonist i gastrointestinalkanalen, og reduserer derved forstoppelseseffekten til opioider uten å virke inn på den opioid-medierte analgetiske effekten i sentralnervesystemet.

• Absorpsjon: C_max < 2 timer og en sekundær topp 0,4 til 3 timer deretter (enterohepatisk resirkulasjon antatt). C_max og AUC økte med henholdsvis 30 % og 45 % etter fettrikt måltid.
• Distribusjon: Studier indikerer minimal distribusjon av naloksegol til CNS.
• Eliminasjon: 68 % via feces og 16 % via urin etter oral administrasjon.

Opioidindusert forstoppelse hos voksne pasienter som har hatt inadekvat respons på laksantia. Siden naloksegol ikke passerer blod-hjernebarrieren, påvirkes ikke den smertestillende effekten av morfin og lignende legemidler.

Anbefalt dose naloksegol er 25 mg én gang daglig. Når behandling med naloksegol initieres, bør all vedlikeholdsbehandling med laksantia stanses til det er mulig å fastslå klinisk effekt av naloksegol. Startdosen for pasienter som får moderate CYP3A4-hemmere (f.eks. diltiazem, verapamil) er 12,5 mg én gang daglig. Dosen kan økes til 25 mg hvis pasienten tolererer 12,5 mg godt. Det anbefales at naloksegol tas om morgenen da dette er mest bekvemt for pasienten, som unngår å måtte gå på do om natten. Naloksegol bør tas på tom mage, minst 30 minutter før dagens første måltid eller 2 timer etter dagens første måltid.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Perifer opioidantagonist som passerer blod-hjerne-barrieren i begrenset grad.

Klinikk: Magesmerter, diaré og ev. forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

• Svært vanlige: Magesmerter, diare.
• Vanlige: Nasofaryngitt, hodepine, flatulens, kvalme, oppkast, hyperhidrose.
• Mindre vanlige: Opioid abstinenssyndrom.

Naloksegol er ikke anbefalt brukt under graviditet eller av ammende mødre.

• Lidelser med økt fare for gastrointestinal perforering; f.eks. alvorlig peptisk ulcussykdom, Crohns sykdom, aktiv eller tilbakevendende divertikulitt, tumorinfiltrasjon i gastrointestinalkanalen eller peritoneale metastaser.
• Klinisk viktige forstyrrelser i blod-hjerne-barrieren; f.eks. primære hjernesvulster, CNS-metastaser eller andre inflammatoriske lidelser, aktiv multippel sklerose, avansert Alzheimers sykdom osv. ble ikke inkludert i kliniske studier, og det kan være fare for at naloksegol kommer inn i CNS ved slike forstyrrelser.
• Samtidig bruk av metadon
• Gastrointestinale bivirkninger; det er i kliniske studier rapportert om alvorlige magesmerter og diaré med 25 mg dosen, vanligvis like etter behandlingsoppstart.
• Opioid-abstinenssyndrom; for kriterier, se DSM-5.

• Gastrointestinal obstruksjon: Pasienter med kjent eller mistenkt gastrointestinal obstruksjon eller pasienter med økt risiko for tilbakevendende tilfeller av obstruksjon, på grunn av muligheten for gastrointestinal perforering.
• Pasienter med kreftrelaterte smerter: Pasienter med underliggende kreft som har økt risiko for gastrointestinal perforering, som for eksempel pasienter med:
  • Underliggende malignitet i gastrointestinalkanalen eller peritoneum.
  • Residiverende eller fremskreden ovariekreft.
  • Behandling med VEGF-hemmere (vaskulær endotelial vekstfaktor hemmere).
• Sterke CYP3A4-hemmere: Bruk sammen med sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol eller telitromycin; proteasehemmere som ritonavir, indinavir eller sakinavir; store mengder grapefruktjuice).

Dihydrobenzofurankarboksamid med gastrointestinal prokinetisk aktivitet. Prukaloprid er en selektiv serotoninreseptoragonist med høy affinitet (5-HT₄), noe som trolig forklarer dets prokinetiske effekter. In vitro ble affinitet til andre reseptorer bare påvist ved konsentrasjoner som er minst 150 ganger høyere enn dets 5-HT₄-reseptoraffinitet.

Absorberes raskt. Oral biotilgjengelighet er > 90 %. Metabolisme er ikke hovedeliminasjonsvei. In vitro er levermetabolisme hos mennesker svært langsom, og kun mindre mengder metabolitter kan finnes. En stor andel av virkestoffet skilles ut uendret (omtrent 60 % av den administrerte dosen i urinen og minst 6 % i feces).

Symptomatisk behandling av kronisk forstoppelse hos voksne der laksativer ikke gir tilstrekkelig lindring.

Prukaloprid 2 mg tabletter, én gang daglig. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt nyrefunksjon, nedsatt leverfunksjon og eldre >65 år start med 1 mg 1 gang daglig. Om nødvendig kan dosen økes til 2 mg 1 gang daglig (se under forsiktighetsregler). Pediatrisk populasjon: anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga. manglende data om effekt og sikkerhet.

Toksisitet:

Barn: < 2 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: < 20 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk: Diaré, magesmerter, kvalme, hodepine og forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Hodepine og gastrointestinale symptomer (abdominale smerter, kvalme eller diaré) er hyppigst rapportert. Andre vanlige bivirkninger: svimmelhet, tretthet, oppkast, dyspepsi, rektalblødning, flatulens, unormale tarmlyder, pollakisuri. Mindre vanlige bivirkninger: anoreksi, tremor, palpitasjoner, feber, uvelhet.

Bruken frarådes pga. manglende data.

Ved sterkt nedsatt nyrefunksjon (GFR < 30 ml/min.) anbefales dosereduksjon til 1 mg én gang daglig. Ved sterkt nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse C) anbefales en opppstartdose med 1 mg én gang daglig ved behov. Dersom dosen tolereres godt, kan den økes til 2 mg for å bedre effekten. En bør utvise forsiktighet når en forskriver Resolor til pasienter med alvorlig og klinisk ustabil samtidig sykdom, spesielt ved bruk hos pasienter med tidligere arytmi eller iskemisk kardiovaskulær sykdom. Hvis behandling ikke er effektivt etter 4 ukers behandling, bør pasienten undersøkes på nytt, og fordelene ved fortsatt behandling bør vurderes. Effekten av legemidlet er undersøkt i studier på opptil 3 måneder. Ved langvarig behandling bør fordelene revurderes med jevne mellomrom.

Nedsatt nyrefunksjon som krever dialyse. Tarmperforasjon eller obstruksjon på grunn av strukturell eller funksjonell lidelse i tarmveggen, obstruktiv ileus, alvorlig betennelsestilstand i tarmkanalen, som Crohns sykdom, ulcerøs kolitt og toksisk megakolon/megarektum.