Adrenalin

Adrenalin gir en relativt balansert stimulering av de adrenerge reseptorhovedtypene: Alfa-1-, alfa-2- og betareseptorene og stimulerer subtypene beta-1 og beta-2 omtrent like effektivt. Sammenlignet med noradrenalin har imidlertid adrenalin en klar preferanse for beta-2-reseptorene. Det relative effektbidrag fra de ulike reseptorer varierer med dosen. Adrenalin har en kraftig stimulerende effekt på hjertet (kontraksjon, frekvens, ledningshastighet, metabolisme). Effekten på blodårer og dermed den totale perifere motstand varierer både kvantitativt og kvalitativt med dosen. Ved lave doser dominerer vasodilatasjonen, og den totale perifere karmotstand reduseres. Ved høye doser dominerer vasokonstriksjonen, og den totale perifere motstanden økes. Ved moderate doser kan den totale perifere motstand være nærmest uendret. Ved lave doser øker systolisk og middelblodtrykk, mens diastolisk blodtrykk faller. Ved høye doser øker blodtrykket markert. I hud, slimhinner og nyrer fås vasokonstriksjon, også i lave doser. Adrenalin har også metabolske effekter. Viktigst er hyperglykemi og økt laktatproduksjon. Hyperglykemi skyldes blant annet glykogenolyse og hemmet insulinsekresjon, mens laktatstigningen sannsynligvis henger sammen med økt nedbryting av glukose i skjelettmuskulatur som fører til økt pyruvatproduksjon og omdanning til laktat.

Bruk av racemisk adrenalin (uten markedføringstillatelse, kan søke godkjenningsfritak) som inhalasjonsbehandling ved falsk krupp og akutt bronkiolitt hos barn er omdiskutert pga. manglende dokumentasjon på bedre effekt sammenlignet med inhalasjon av vanlig adrenalin (L-adrenalin) eller saltvann.

Felles for Adrenerge agonister:

Adrenerge agonister i vid forstand utgjøres av naturlig forekommende («endogene») katekolaminer og syntetiske agonister. De stimulerer direkte og/eller indirekte adrenerge reseptorer: Betareseptorer, alfa-1-reseptorer og alfa-2-reseptorer, som igjen omfatter flere reseptorsubtyper (beta-1-, beta-2-, beta-3-, alfa-1A-, alfa-1B, alfa-1D, alfa-2A, alfa-2B, alfa-2C).

Agonistene har forskjellig selektivitet overfor de ulike adrenerge reseptorene. Det er også ulik reseptordistribusjon i ulike vev. Dessuten kan maksimaleffektene variere mellom agonistene. Dopamin gitt som legemiddel stimulerer i tillegg til adrenerge reseptorer også perifere dopaminreseptorer selv om den kliniske betydningen er omstridt. De nevnte forhold gjør at de adrenerge agonistene har forskjellige virkningsprofiler.

De tre hovedtypene adrenerge reseptorer er koblet til forskjellige signalsystemer: Stimulering av betareseptorene virker via signalmolekylet cAMP, stimulering av alfa-1-reseptorene via inositoltrisfosfat, diacylglyserol og myosin lett-kjede kinase, mens stimulering av alfa-2-reseptorer hemmer produksjonen av cAMP og med dette frigjøring av noradrenalin i sympatiske nerveendinger.

Hjertets funksjoner (kontraksjon, relaksasjon, frekvens, ledningshastighet) og metabolisme økes for det meste ved stimulering av beta-1-reseptorer, men også i noen grad ved stimulering av beta-2-reseptorer (spesielt i sinusknuten, hvor stimulering gir frekvensøkning). Betareseptorstimulering i hjertet øker O₂-behovet mer enn arbeidet («oxygen waste»), øker pacemakeraktiviteten (automati) og reduserer refraktærperioden (økt arytmirisiko). Ved koronarsykdom vil betareseptorstimulering fremkalle/forverre myokardiskemi pga. økt O₂-behov og nedsatt perfusjon (pga. økt frekvens og kontraksjon).

Hjertets kontraksjonskraft økes i moderat grad av alfa-1-reseptorstimulering som også aktiverer ekspresjon av en rekke gener i hjertet og gir bl.a. hypertrofi. Betydningen av alfa-1-reseptorstimulering i myokard øker hos pasienter med alvorlig hjertesvikt da beta-1-reseptorene er nedregulert og pasienten er behandlet med en betareseptorantagonist.

Vasodilatasjon fremkalles ved stimulering av beta-2-reseptorer, mens vasokonstriksjon fremkalles ved stimulering av alfa-1- og alfa-2-reseptorer, men for medikamenter som stimulerer alfa-2-reseptorene dominerer den sympatikushemmende effekten.

Forskjellen på noradrenalin (NA) og adrenalin (A) er i all hovedsak ulik affinitet til beta-2-reseptorer:

• alfa₁-AR: A ≥ NA >> isoprenalin (Iso)
• alfa₂-AR: A ≥ NA >> Iso
• beta₁-AR: Iso > A = NA
• beta₂-AR: Iso > A >> NA

Bronkiedilatasjon skjer fortrinnsvis ved stimulering av beta-2-reseptorer.

Stimulering av presynaptiske alfa-2-reseptorer på sympatiske nerveender hemmer frigjøringen av noradrenalin. Substansene som stimulerer reseptorene indirekte (f.eks. efedrin), gjør dette ved å øke frigjøringen av noradrenalin fra nerveendene. Stimulering av perifere dopaminreseptorer gir vasodilatasjon i noen karområder (D₁-reseptorer) og redusert frigjøring av noradrenalin fra nerveender (D₂-reseptorer), men effekten på dopaminreseptorer ser ut til å være uten klinisk betydning (se dopamin).

OBS: Bruk av adrenerge agonister ved akutt hjertesvikt, inkludert kardiogent sjokk, bør gjøres med stor forsiktighet, spesielt når det foreligger myokardiskemi. Alltid væsketilførsel først for optimalisering av venstre ventrikkels fylningsvolum. Inotrope legemidler (bør gis i sentral vene) medfører økt oksygenforbruk, uheldig høye kalsiumnivåer i hjertecellene, arytmitendens samt økt mortalitet. Bruk lavest mulig dose som opprettholder organperfusjon.

Flere studier har vist at bruk av adrenalin er assosiert med refraktært sjokk, organsvikt og laktacidose sammenlignet med noradrenalin. Gjeldene retningslinjer og klinisk praksis tilsier bruk av noradrenalin som førstevalg ved behov for vasokonstriksjon, dobutamin eller levosimendan ved behov for inotropi eller en kombinasjon av disse. Bruk av adrenerge agonister frarådes hos pasienter som ikke er i sjokk eller har tegn til organ-hypoperfusjon.

Adrenalin nedbrytes raskt i mage-tarm og kan derfor ikke gis peroralt. Ved subkutan injeksjon forsinkes absorpsjonen noe pga. lokal karkonstriksjon. Effekten inntrer etter 3–5 minutter, noe raskere ved intramuskulær injeksjon. Rask effekt ved inhalasjon og ved intravenøs tilførsel. Kort halveringstid på ca. 2–3 minutter. Metaboliseres av MAO og COMT først og fremst i lever til inaktive metabolitter. Utskilles via nyrene, hovedsakelig metabolisert.

Asystole, hjertestans. Alvorlige anafylaktiske reaksjoner. Ev. ved kardiogent sjokk eller uttalt hjertesvikt med hypotensjon. Ofte foretrekkes kombinasjon av noradrenalin og dobutamin i slike situasjoner. Alvorlig hypotensjon av annen årsak. Kraftig astmaanfall, særlig hos barn. Bronkialslimhinneødem og akutt subglottisk laryngitt (falsk krupp) hos barn, for å frembringe lokal vasokonstriksjon. Glaukom se Primært glaukom med åpen kammervinkel og Ikke‑selektive adrenerge agonister.

• Hjertestans:
  • Voksne: 1 mg i.v. (etterfulgt av 10–20 ml NaCl 9 mg/ml). Gjentas hvert 3. minutt.
  • Barn: 0,1 mg per 10 kg kroppsvekt (10 μg/kg) i.v. Dette tilsvarer 1 ml per 10 kg (0,1 ml/kg) av adrenalin 0,1 mg/ml (katastrofeadrenalin). Kan gjentas etter 3 minutter.
• Kardiogent sjokk o.l.: Intravenøs infusjon: 0,01–0,5 (vanligvis 0,05-0,3) μg/kg kroppsvekt/minutt. Gi så lav dose som mulig.
• Anafylaktisk sjokk:
  • Adrenalin 1 mg/ml (ikke katastrofeadrenalin) intramuskulært eller dypt subkutant (ikke intravenøst) snarest mulig i godt sirkulert muskel (deltoid/lårmuskel).
    • Voksne: 0,3–0,5 mg (0,3–0,5 ml)
    • Barn: 0,1 mg (0,1 ml) per 10 kg kroppsvekt (10 μg/kg)
  • Dosen kan, om nødvendig, gjentas med 5–20 minutters mellomrom. Massering av injeksjonsstedet øker absorpsjonshastigheten.
  • Ved vedvarende alvorlig sirkulasjonssvikt: Adrenalin 0,1 mg/ml (katastrofeadrenalin) langsomt intravenøst: 0,05–0,1 mg (0,5–1 ml). Bruk minst ett minutt. Kan gjentas. Ev. kan en fortynne Adrenalin 0,1 mg/ml (katastrofeadrenalin) 1:10 med fysiologisk saltvann (gir Adrenalin 0.01 mg/ml) og gi 1–2 ml av gangen styrt etter respons.
    • Voksne, totaldose: 0,5–1 mg (5–10 ml katastrofeadrenalin 0,1 mg/ml)
    • Barn, totaldose: 0,2–0,5 mg (2–5 ml katastrofeadrenalin 0,1 mg/ml)
• Kraftig astmaanfall:
  • Barn: Racemisk adrenalin 22,5 mg/ml, fortynnes i NaCl 9 mg/ml og gis som inhalasjon med forstøverapparat:
    • 0-1 år: 2 mg i 2 ml
    • 1-2 år: 4 mg i 2 ml
    • > 2 år: Inntil 10 mg i 4 ml
  • Adrenalin injeksjonsvæske 1 mg/ml (ikke katastrofeadrenalin): Barn: 0,1 mg (0,1 ml) per 10 kg kroppsvekt subkutant (ikke intravenøst). (Tilsvarer 10 μg/kg kroppsvekt)
• Akutt subglottisk laryngitt (falsk krupp): Racemisk adrenalin inhaleres i doser som angitt under astmaanfall. Alternativt kan adrenalin injeksjonsvæske 1 mg/ml, inntil 5 mg (= 5 ml) inhaleres. Kan ev. gjentas, men tidligst etter 2 timer.

Toksisitet: Store individuelle forskjeller. Forgiftningssymptomer kan oppstå selv ved terapeutisk dosering. Kardial status er mer avgjørende for toksisitet enn selve dosen. Svært kort halveringstid (1 minutt). Moderate doser inaktiveres i mage-tarm-kanalen (perorale inntak hos spedbarn/små barn bør likevel vurderes for observasjon sykehus). Inhalasjon kan gi systempåvirkning.

Barn: Toksisk dose er svært varierende. Spedbarn er risikogruppe. 5–10 ganger terapeutisk dose gir ofte alvorlig forgiftning.

Voksne: > 0,5 mg subkutant eller intramuskulært til sykehus. Injeksjon i finger (autoinjektor) observeres som regel hjemme (ev. varmt vann og massasje). Til lege/sykehus ved langvarig eller uttalt iskemi.

Klinikk: Vasokonstriksjon, hypertensjon og stimulering av hjertet er hovedproblemet. Ved intravenøs administrering inntrer effektene i løpet av sekunder, ofte med spontan bedring i løpet av minutter, slik at man sjelden rekker å starte behandling. Typisk er voldsom uro, tremor, svetting, uttalt hypertensjon og takykardi. Ved alvorlig forgiftning takyarytmier, hjerteinfarkt, hypertermi og lungeødem. Risiko for hjerneblødning.

Peroralt inntak kan i tillegg gi iskemi i tarm, spesielt hos spedbarn/små barn.

Injeksjon i finger (autoinjektor) kan gi iskemi.

Behandling: I alvorlige tilfeller (høyt blodtrykk) må behandlingen startes raskt! EKG-overvåkning, vasodilaterende midler i.v. og oksygenbehandling ved systemtoksisitet. Gi diazepam i.v. ved uro. Ved injeksjon i finger varmt vann og massasje (kan ofte gjøres hjemme). Øvrig symptomatisk behandling.

Takykardi, hypertensjon, arytmier, koronar iskemi, spasme av koronarkar, hjerteinfarkt, uro, angst, tremor, hodepine, svimmelhet. Cerebral blødning. Nedsatt perifer sirkulasjon og særlig tarmsirkulasjon ved høye doser.

Meget forsiktig ved koronarsykdom, hypertensjon, arytmier, digitalisforgiftning, tyreotoksikose pga. risiko for alvorlig forverring. Forsiktig ved samtidig bruk av ikke-selektiv betareseptorantagonist pga. forsterket vasokonstriksjon og blodtrykksøkning. Forsiktig ved samtidig bruk av trisykliske antidepressiva og andre antidepressiva som hemmer noradrenalinopptaket i synapsene pga. mulighet for forsterket effekt.

Vanligvis ved ustabil angina pectoris, hypertrofisk kardiomyopati, aorta- eller pulmonalstenose og alvorlige arytmier, særlig ventrikulære. Vanligvis ved bruk av ikke-selektive betareseptorantagonister. Vasospastiske karlidelser.

Felles for Adrenerge agonister:

Graviditet: Kortvarig bruk av ikke-selektive agonister i krisesituasjoner: Mangelfulle data.

Amming: Opplysninger vedrørende systemisk bruk ved amming mangler.

Se Ikke‑selektive adrenerge agonister