Levercancer

Primær levercancer behandles med kirurgi eller transplantasjon ved operabel sykdom. Ved inoperabel sykdom vurderes systemisk behandling med multikinasehemmere, immunterapi alene eller i kombinasjon med angiogenesehemmer. Behandlingen krever god leverfunksjon og allmenntilstand. Multidisiplinær vurdering er viktig.

Hepatocellulært karsinom (HCC) er den vanligste formen for primær leverkreft (~90 %). I Norge er insidensen av histologisk verifisert HCC ca. 3/100 000 for menn og 1/100 000 for kvinner med om lag 110 nye tilfeller per år. Den reelle insidensen er sannsynligvis vesentlig høyere, siden pasienter med kun klinisk og radiologisk diagnose ikke inngår i disse tallene. Det meldes årlig 350-380 tilfeller av primær leverkreft. På verdensbasis regnes HCC som den sjette hyppigste kreftform, den tredje vanligste kreftdødsårsak og den nest dødeligste kreftsykdom (etter pankreaskreft). Global insidens av HCC har de siste 10-15 år vært økende, og Verdens helseorganisasjon (WHO) anslår at insidensen vil overstige én million tilfeller i 2025.

Symptomer fra HCC er avhengig av sykdomsbyrde og kan ofte knyttes til underliggende leversykdom. I tidlig fase gir sykdommen ingen symptomer og den blir ofte påvist tilfeldig ved radiologiske undersøkelser, sjeldnere ved oppfølging av cirrhose eller annen leversykdom. Mer avansert sykdom kan gi redusert allmenntilstand, tegn til leverpåvirkning som ascites og icterus, samt smerter fra kapselspreng.

Radiologisk diagnose kan være tilstrekkelig ved typiske funn i kontrastoppladningsmønsteret. HCC har hovedsakelig arteriell kontrastoppladning og viser typisk et kraftig og ujevnt oppladningsmønster, særlig i litt sen arteriell fase. Deretter sees typisk utvasking av kontrast. Andre hovedtrekk som kan indikere HCC, er kontrastforsterket kapsel og terskelvekst (vekst ≥ 50 % innen 6 mnd.). Flerfase CT og MR lever er godt egnet til å detektere kontrastdynamikken i HCC.

18F FDG-PET har ingen plass i rutinemessig utredning av HCC.

Utover standardprøver bør AFP (alfa-føtoprotein) måles. Ved usikker diagnose er histologisk bekreftelse nødvendig før oppstart av systemisk behandling.

Kurativ behandling

I tillegg til kirurgi er regnes ablasjonbehandling (radiofrekvens) som potensielt kurative behandling. Overlevelse avhenger primært av R-status, vaskulær invasjon og lymfeknutestatus. Per i dag har vi ikke grunnlag for å anbefale neoadjuvant systemisk behandling i tilfeller der kurativ behandling er mulig. Det er så langt heller ikke indikasjon for adjuvant behandling etter kirurgi utenfor kliniske studier.

Levertransplantasjon er aktuelt ved cirrhose og små tumores og vurderes ved MDT møte på Rikshospitalet.

Systemisk behandling ved inoperabel sykdom

For pasienter som ikke er kandidater for kirurgisk eller annen lokalbehandling grunnet lokalavansert eller metastatisk sykdom, kan systemisk tumorrettet behandling være et alternativ. I økende grad vurderes også nå systemisk behandling tidligere i sykdomsforløpet. Det er foreløpig for lite data til å vite eksakt hvordan behandlingen skal sekvenseres.

Både effekt av - og toleranse for - systemisk behandling vil avhenge av at pasienten har bevart leverfunksjon, god allmenntilstand og funksjonsklasse (ECOG).

Systemisk behandling, som er i rask utvikling, bygger nå på tre behandlingsprinsipper: sjekkpunkthemming, angiogenesehemming og multikinasehemming.

Immunterapi i form av PD-L1-hemmeren atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab (atezo+bev), eller i form av PD-L1-hemmeren durvalumab i kombinasjon med CTLA-4-hemmeren tremelimumab, er godkjent av Beslutningsforum til bruk i førstelinje for inoperabel HCC hos pasienter som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling.

For pasienter som er aktuelle for kombinasjonsbehandling med immunterapi bør man diskutere begge alternativer, og vektlegge både fordeler og ulemper ved hvert regime (risiko for blødning, kardiovaskulære hendelser, immunmedierte bivirkninger, tilgjengelighet av langtidsdata, hyppighet av behandlingsbesøk, behov for endoskopi osv.) for å avgjøre det mest passende alternativet for den enkelte pasient, basert på bivirkningsprofil, pasientpreferanser og behandlingsmål.

Alternative behandlingsmuligheter i førstelinje er ulike multikinasehemmere. Sorafenib har inntil godkjenning av atezolizumab og bevacizumab vært førstelinjes behandling for disse pasientene siden 2008. Lenvatinib, en annen multikinasehemmer, viste ikke-underlegenhet og annerledes bivirkningsprofil, sammenlignet med sorafenib og er basert på dette også godkjent som førstelinjes behandling ved HCC. Videre er regorafenib godkjent til bruk som andrelinjes behandling etter progresjon på sorafenib. Det er foreløpig uavklart hva som er beste andrelinjesbehandling etter atezolizumab/bevacizumab - durvalumab/tremelimumab eller durvalumab monoterapi - men aktuelle medikamenter som kan vurderes vil være lenvatinib, sorafenib og regorafenib. De vanligste bivirkninger av disse medikamentene er fatigue, diaré og hånd- og fotsyndrom, som oftest vil være reversible ved dosereduksjon eller seponering. Andrelinjes behandling bør vurderes ved bevart leverfunksjon og godt funksjonsnivå etter både tyrosinkinasehemmere og immunterapi, siden data tyder på lengre sykdomskontroll enn ved kun én linjes behandling. Biopsi for undersøkelse av genforandringer med tanke på mer målrettet terapi kan vurderes, men det kun entrektinib som er godkjent målrettet behandling for pasienter med HCC. Entrektinib har tumoragnostisk godkjenning i andre linje eller senere, når ikke andre tilfredsstillende behandlingsalternativer foreligger, dersom NTRK-fusjon påvises i tumor, noe som imidlertid er svært sjelden ved HCC. 

Inklusjon i aktuelle kliniske studier bør tilstrebes i hele behandlingsløpet.

Pasienter som er behandlet for HCC med ablasjon eller reseksjon har betydelig risiko for tilbakefall. For å kunne tilby ytterligere tumorrettet behandling ved residiv eller nye tumorer, er det viktig å fange opp dette tidlig. De fleste tilbakefall kommer i løpet av de første to årene, slik at hyppigere kontroller den første tiden er nødvendig. Bildene bør vurderes ved avdeling med HPB-kirurgisk kompetanse, fordi det for eksempel kan være vanskelig å påvise mindre residiv inntil en ablasjonstomt eller reseksjonskant.

For oppfølging etter ablasjon og reseksjon gjelder samme anbefaling, nemlig flerfase CT eller MR lever og CT thorax, abdomen og bekken, samt AFP hver sjette måned de første to årene, deretter årlig de neste tre årene. Dersom det ikke er gjort CT-kontroll av pasienten under eller umiddelbart etter ablasjon, bør det suppleres med flerfase CT etter én måned. For pasienter med høy risiko for residiv eller metastaser (stor tumorbyrde, karaffeksjon, forhøyet AFP), bør man vurdere hyppigere kontroller de første to årene.

Ved underliggende leversykdom vil pasienten følges av gastroenterolog for sin leversykdom og CT/MR-kontrollene, samt AFP bør inkluderes i dette løpet. Etter fem års residivfri oppfølging fortsetter overvåkning av pasienter med underliggende leversykdom som før påvist HCC. I epikrise fra behandlende sykehus må det komme tydelig frem om ansvaret for henvisning til radiologisk kontroll tilligger behandlende sykehus, eller om det overføres til henvisende sykehusavdeling. Pasienten må også informeres om hvem som har ansvaret for bestilling av ny radiologi.

Pasienter med HCC kan få metastaser i og utenfor lever, hyppigst i lunger, lymfeknuter, skjelett og binyre. Ved ekstrahepatisk spredning er det ikke utsikt til kurativ behandling og pasienten bør henvises onkolog for vurdering av palliativ behandling.

Systematisk kontroll forutsetter at pasienten ved residiv eller metastaser vil være aktuell for tumorrettet behandling.

Mer enn 90 % av HCC-tilfeller oppstår hos pasienter med kronisk leversykdom. Levercirrhose er den klart viktigste risikofaktoren, og globalt oppstår mer enn to av tre i en cirrhotisk lever. Norske data tyder imidlertid på at andelen pasienter med underliggende cirrhose er en del lavere, noe som kan reflektere forskjeller både i epidemiologi (lavere prevalens av cirrhose i befolkningen) og i cirrhose-diagnostikk (tidlig cirrhose kan være underdiagnostisert ved normale radiologiske funn). Insidensen varierer fra 1-6 % per år, avhengig av etiologi og stadium av leversykdom, alder, kjønn og flere andre faktorer. Risikoen øker proporsjonalt med Child-Pugh-klasse.

Ved kronisk leversykdom vil vedvarende inflammasjon, nekrose, oksidativt stress, fibrose og regenerasjon kunne føre til akkumulasjon av genetiske og molekylære endringer som over tid kulminerer med dannelsen av dysplastiske noduli og HCC. De vanligste somatiske mutasjonene (TERT promotor, TP53 og CTNNB1) er foreløpig ikke angrepspunkter for terapi.

Hepatitt B og C

HBV-infeksjon kan effektivt forebygges gjennom vaksinasjon og ved å forhindre vertikal smitte fra mor til barn under svangerskap og fødsel. I Norge er HBV-vaksine nå inkludert i barnevaksinasjonsprogrammet, og det gis rutinemessig immunglobulin og vaksine til nyfødte av HBsAg-positive mødre, samt antiviral behandling til mor i tredje trimester, dersom mor er høyviremisk. HCV-smitte hos injiserende rusmiddelbrukere kan forebygges gjennom tilgang til rent brukerutstyr og legemiddelassistert rehabilitering.

Antiviral HBV-behandling med nukleosidanalog reduserer risiko for utvikling av cirrhose, og ved virussuppresjon over tid reduseres risikoen for HCC med 50-80 %. Varig virusfrihet bremser videre progresjon av leversykdom og reduserer risikoen for HCC med 70 %.

Reduksjon av alkoholkonsum

Behandling av underliggende leversykdom vil, uavhengig av etiologi, kunne bremse progresjon av leversykdommen og indirekte bidra til å redusere HCC-risiko. Klinisk erfaring viser at totalavhold fra alkohol kan føre til betydelig hepatisk regenerasjon, og i noen tilfeller reversere selv avansert alkoholrelatert leversykdom. Selv om det finnes lite data som dokumenterer effekten av alkoholavhold på HCC-risiko, anbefales alle pasienter med avansert fibrose eller cirrhose totalavhold fra alkohol.

Reduksjon av metabolsk risiko

Ved NASH (ikke alkoholisk fettleversykdom) er det vist at 7-10 % vektreduksjon kan reversere både steatose, inflammasjon og fibroseutvikling histologisk. Selv om det foreløpig finnes lite data som dokumenterer effekt på HCC-risiko, er vektreduksjon gjennom kostendring og økt fysisk aktivitet grunnpilaren i behandlingen av NASH. Foreløpig finnes det ingen godkjent medikamentell behandling av NASH, men mange potensielle medikamenter er under utprøvning i fase 2- og fase 3-studier.

Reduksjon av øvrig metabolsk risiko gjennom antidiabetisk, antihypertensiv og lipidsenkende behandling står sentralt i håndteringen av NASH. Tallrike epidemiologiske studier har antydet at både metformin, statiner og acetylsalisylsyre (ASA) kan spille en rolle for å redusere HCC-risiko hos pasienter med kronisk leversykdom.

Inntak av kaffe

Epidemiologiske studier har vist at inntak av kaffe er assosiert med redusert risiko for HCC i et doseavhengig forhold. Den cytoprotektive effekten er tilskrevet de antioksidative egenskapene ved kaffe. Til tross for manglende kontrollerte studier, gir den europeiske foreningen for studiet av leveren (EASL) en sterk anbefaling om regelmessig kaffeinntak for pasienter med kronisk leversykdom.

Helsenorge Leverkreft.

Kreftlex Leverkreft.

De fleste pasienter med HCC er i en alder der fertilitetsbevarende tiltak ikke er aktuelt. Hos pasienter i reproduktiv alder og som far kurativ behandling, bor temaet likevel diskuteres for behandlingsstart.

Helsedirektoratet: Leverkreft (hepatocellulært karsinom (HCC)) – handlingsprogram. Sist oppdatert 20. desember 2024.