• Diagnostikk: Mistenke vitamin B₁₂-mangel ved makrocytære anemier, uklare nevropatier, uklare nevropsykiatriske problemer og demenstilstander, spesielt hos eldre. Pasienter med abdominalsymptomer og vitamin B₁₂-mangel bør få utført endoskopi fordi pernisiøs anemi er forbundet med økt forekomst av polypper, dysplasier og karsinomer. Vitamin B₁₂-mangel kan skyldes andre tilstander som Crohns sykdom og cøliaki. Metformin kan gi lavt vitamin B₁₂. P-piller kan gi falskt lave vitamin B₁₂-verdier.
• Behandling:
  • Ved ukomplisert vitamin B₁₂-mangel: Behepan tabletter 2 mg daglig i en måned, deretter 1 mg daglig.
  • Ved alvorlig vitamin B₁₂-mangel: Injeksjon med cyanokobalamin, cyanokobalamin-tanninkompleks eller hydroksokobalamin (1 mg daglig i.m. i 5 dager), deretter Behepan tabletter 2 mg daglig i en måned, så 1 mg daglig.

Vitamin B₁₂ mangel kan ha flere årsaker. Pasienter med mangel på vitamin B₁₂ (=kobalamin) får megaloblastisk anemi og/eller nevropati. Ubehandlet kan B₁₂ mangel føre til alvorlig beinmargssvikt og/eller nevrologiske og/eller psykiatriske symptomer. Hos voksne er anbefalt inntak av vitamin B₁₂ minimum 1,0–2,5 μg/dag. Vanlig norsk kost inneholder vesentlig større mengder enn dette. Det antas at ca 1% av inntaket av vitamin B₁₂ absorberes uavhengig av intrinsisk faktor. Vitamin B₁₂ depotene er på 1000–6000 μg og dekker behovet i 2–5 år. Vitamin B₁₂ kan ikke syntetiseres i kroppen og må tilføres i kosten (egg, melkeprodukter, kjøtt og fisk er hovedkilder).

Vitamin B₁₂-mangel fører til nedsatt DNA syntese med konsekvenser for hematopoese, slimhinner og spermiogenese. Vitamin B₁₂ er koenzym i syntesen av homocystein og metylmalonat til henholdsvis metionin og suksinyl CoA som er viktige ledd i DNA syntese og myelinlipidstoffskiftet i nervevev.

Vi skiller mellom pernisiøs anemi og andre årsaker til vitamin B₁₂ mangel. Pernisiøs anemi er en autoimmun sykdom med påvisning av parietalcelleantistoff og antistoff mot intrinsisk faktor. De har oftest en atrofisk gastritt og opphør av produksjonen av intrinsisk faktor som er nødvendig for absorpsjon av vitamin B₁₂. Sykdommen sees ofte sammen med andre autoimmune tilstander, og det er en viss genetisk disposisjon. Andre årsaker til vitamin B₁₂-mangel er ventrikkel-operasjoner, andre gastritter, bruk av protonpumpehemmere, metformin, Mb. Crohn, cøliaki, tarmparasitten Giardia lamblia, Mb. Whipple og Imerslund-Gräsbeck syndrom. Dietetisk mangel er sjelden, men kan sees hos grupper med spesielle kostvaner (f.eks. vegetarianere), eller hos personer med dårlig kosthold som f.eks. rusmisbrukere eller psykiatriske pasienter.

Det er usikkert hvor hyppig vitamin B₁₂-mangel forekommer, og prevalenstall varierer mye. Vi har ikke aktuelle tall fra Norge, men i USA er det antatt at ca 1% av eldre har mangel. Tilstanden er svært sjelden hos barn.

Slimhinneforandringer (glossit) og hypospermi, endringer i hematopoesen med makrocytose, ev. pancytopeni. Anemisymptomer, nevrologiske og nevropsykiatriske symptomer. Symmetriske parestesier distalt i ekstremitetene eller bakstrengsaffeksjoner av ryggmargen med svekket vibrasjonssans og leddsans forekommer. Nevropsykiatriske symptomer og demens kan være forårsaket av kobalaminmangel uten at det foreligger anemi.

De klassiske tegn på pernisiøs anemi er makrocytose (MCV ≥ 100), hypersegmenterte nøytrofile granulocytter (> 5 segmenter), høy LD, megaloblastisk beinmarg, påvisning av antistoffer mot intrinsisk faktor og/eller parietalceller.

Utgangspunktet for diagnostikken er symptomer som kan skyldes vitamin B₁₂-mangel, dvs. makrocytære anemier, uklare nevropatier, uklare nevropsykiatriske problemer og demenstilstander, spesielt hos eldre. Nedsatt konsentrasjon av vitamin B₁₂ i serum er fortsatt vanligvis en forutsetning for å stille diagnosen vitamin B₁₂-mangel. Serumverdien av vitamin B₁₂ i nedre referanseområde kan representere en gråsone med hensyn på klinisk signifikant vitaminmangel. Med normale hematologiske parametere for øvrig er det mulighet for at lavt vitamin B₁₂ ikke representerer noen reell mangeltilstand. På den annen side er det ved normal vitamin B₁₂ også mulig å overse en intracellulær mangel som kan manifestere seg ved nevrologiske og nevropsykiatriske symptomer allerede før de hematologiske prøvene blir patologiske.

Vitamin B₁₂‑mangel fører til opphopning av metylmalonat og homocystein, som kan måles i serum. Homocystein kan øke ved en rekke tilstander og har i dag ingen entydig rolle i diagnostikken av vitamin B₁₂-mangel. Ved s-vitamin B₁₂ (kobalamin)-nivå i gråsonen (ca. 100–250 pmol/l, laboratorieavhengig) utføres metylmalonatundersøkelse. Metylmalonat er mer spesifikk enn homocystein ved at det bare er nyresvikt i tillegg til vitamin B₁₂-mangel som gir betydelig forhøyede verdier. Metylmalonat innenfor referanseintervallet utelukker med nesten 100 % sikkerhet funksjonell vitamin B₁₂-mangel.

Ved sterkt forhøyet metylmalonatverdi (> ca. 0,75 μmol/l) iverksettes vitamin B₁₂-behandling. Ved moderat forhøyede verdier (ca. 0,26–0,75 μmol/l) gjentas analysen etter noen måneder. Bare et mindretall av disse pasientene viser seg ved oppfølging å ha en reell vitamin B₁₂-mangel. Reduksjon på 50 % av forhøyet utgangsverdi for metylmalonat som svar på vitamin B₁₂-behandling kan tale for intracellulær vitamin B₁₂-behandling og kan høyne den diagnostiske presisjonen.

Grundig klinisk vurdering av pasienten er viktig for å påvise bakenforliggende årsak til mangeltilstanden. Pasienter med abdominalsymptomer bør få utført endoskopi fordi pernisiøs anemi er forbundet med økt forekomst av polypper, dysplasier og karsinomer. Vitamin B₁₂‑mangel kan skyldes andre tilstander som Crohns sykdom, og tynntarmsbiopsi kan være aktuelt for å utelukke cøliaki.

Kvinner som bruker p-piller kan ha falskt lave vitamin B12 verdier. I disse tilfellene vil metylmalonatverdien være normal og vitamin B12 nivåene vil normalisere seg ca 1 måned etter seponering av p-pillen.

Behandling av vitamin B₁₂-mangel med uttalt megaloblastær anemi eller alvorlig nevrologi:

• Vitamin B12-injeksjoner, 1 mg intramuskulært daglig i fem dager, deretter:
  • Peroral behandling 2 mg x 1 i én måned og deretter vedlikeholdsbehandling med 1 mg daglig.
  • Nevrologiske symptomer: 1 mg intramuskulært ukentlig til symptombedring.
• Kontrollér Hb, retikulocytter og ev. MMA etter ca. 2 uker; revurder diagnosen ved manglende
  retikulocytose og/eller manglende fall i MMA. Kontroller vitamin B12, Hb, MCV/MCH, folat og ferritin etter 2-3 måneder. Anemi bør være normalisert, men reversering av nevrologiske symptomer kan ta opptil 6 måneder.
  Hvis behov for livslang terapi: Effekten av vitamin B12-substitusjon bør følges årlig med kontroll av Hb, MCV/MCH og vitamin B12, eventuelt med tillegg av MMA/homocystein.

Behandling av vitamin B₁₂-mangel uten alvorlige symptomer:

• Vitamin B12-tabletter 1-2 mg x 1 i én måned og deretter vedlikeholdsbehandling med 1 mg daglig.
  Hvis mangelen skyldes mangelfullt kosthold alene, kan man gi vitamin B12 i lavere doser, for eksempel TrioBe^® 1 tablett x 1 (inneholder 0,5 mg vitamin B12 i tillegg til folat- og vitamin B6), eller kosttilskudd som
  inneholder 6-9 µg vitamin B12 hvis mangelen er subklinisk.
• Kontrollér vitamin B12, Hb, MCV/MCH, folat og ferritin etter 2-3 måneder. Tegn på vitamin B12-
  mangel bør være normalisert. Hvis behov for livslang terapi: Effekten av vitamin B12-mangel bør følges årlig med kontroll av Hb, MCV/MCH og vitamin B12, eventuelt med tillegg av MMA/homocystein
  

• Norsk selskap for hematologi. Handlingsprogram
• Norsk selskap for hematologi. Handlingsprogram. Utredning og behandling av vitamin B12-mangel hos voksne. 2. utgave februar 2022.

• Diagnostikk: ↓ folatnivå i serum, men nivået kan være normalt ved megaloblastisk anemi forårsaket av folsyremangel. Homocystein er en sensitiv, men ikke spesifikk indikator på tidlig eller lavgradig folsyremangel.
• Behandling: Folsyre 1–2 mg × 3 ved folatmangel. Behandling av grunnsykdommen, f.eks. cøliaki. Profylakse til fertile kvinner: 0,4 mg/dag før befruktning og i 1. trimester (4 mg daglig ved økt risiko for nevralrørsdefekt). Ved visse antiepileptika: 4 mg daglig. Ved sigdcelleanemi: 5 mg daglig. (Folsan, fås på godkjenningsfritak). Ved metotreksatbehandling av revmatiske sykdommer: 1 mg daglig unntatt dagen man tar metotreksat.

Folat, alias vitamin B₉, er viktig for normal funksjon av metioninsyklus der homocystein omdannes til metionin, og i produksjon av metyldonoren S-adenosylmetionin, som donerer sin metylgruppe til mange substrater, f.eks. DNA, hormoner, proteiner, nevrotransmittere og membranfosfolipider. Folsyre er en syntetisk form for folat, og blir brukt i kosttilskudd og i berikning av mat og drikke fordi det er mer stabilt og absorberes bedre enn naturlige folater. I kroppen blir folsyre redusert, metylert og frigjort til sirkulasjonen.

Studier har vist at utilstrekkelig inntak av folsyre hos gravide kvinner kan øke risikoen for medfødte misdannelser (spesielt nevralrørsdefekter) hos fosteret. Utilstrekkelig inntak kan kanskje også øke risikoen for hjerte- og karsykdommer og muligens enkelte kreftformer. Påvist mangel som resulterer i homocysteinøkning er en markør for øket risiko for CVD, men substitusjon forebygget ikke sekundære hendelser i alle homocysteinstudiene m Vit B₁₂ og folat på begynnelsen av 2000 tallet (NOrvit mm).

Voksnes gjennomsnittsbehov av absorbert folsyre er 0,05–0,1 mg/døgn. Biotilgjengeligheten av folsyre fra et blandet kosthold er ca. 50 %. Behovet for folsyre er økt i perioder med økt vekst, under graviditet og amming og ved enkelte sykdommer, f.eks. infeksjoner. Gjeldende norsk ernæringsanbefaling tilrår 0,3 mg folsyre/døgn, men for kvinner i fertil alder som har barneønske, gravide og ammende bør inntaket være 0,4 mg folsyre/døgn. Grønne grønnsaker, rødbeter, rød paprika, nøtter, tørre bønner, lever, blåbær, appelsin, appelsinjuice og banan er relativt rike på folsyre.

Mangel på folat som følge av mangelfullt kosthold er sjelden i Norge unntatt hos alkoholikere og gamle. Malabsorpsjon (cøliaki) er viktigste årsak til folatmangel, og diagnostikken bør i første rekke rettes mot tynntarmen. Økt behov foreligger ved graviditet, amming, ved sykdommer som tyreotoksikose, hemolytisk anemi og sigdcelle-anemi. Langvarig medikasjon med antiepileptika, fentiaziner, trisykliske antidepressiva, metotreksat, trimetoprim og perorale antikonsepsjonsmidler kan gi folatmangel.

Som ved pernisiøs anemi. Nevrologiske/nevropsykiatriske symptomer er sjeldne og ikke så alvorlige som ved vitamin B₁₂-mangel.

Påvisning av folatmangel er vanskelig da analysemetodene for folat i blod, serum og erytrocytter ikke er tilstrekkelig standardiserte. Selv om lavt folatnivå i plasma/serum er et av de første målbare tegn på folatmangel, har 20–25 % av pasientene med klart definert megaloblastisk anemi forårsaket av folatmangel kun svakt reduserte eller normale folatnivåer. Det er betydelig overlapp mellom friske personer og personer med klare mangeltilstander. S-folat fluktuerer med variasjoner av inntaket. E-folat er en bedre indikator på vevsnivået, men analysemetodene er ikke tilstrekkelig nøyaktige, slik at s-folat benyttes i praksis. Homocystein er en sensitiv, men ikke spesifikk indikator på tidlig eller lavgradig folatmangel.

Behandling av grunnsykdommen, f.eks. cøliaki. Tilførsel av folsyre ved påvist mangel, 5 mg daglig i 4 måneder. Kostholdsrådgivning til kvinner i fertil alder. Folsyretilskudd på 0,4 mg/døgn til kvinner som planlegger gravi-ditet siste måned førbefruktning og i svangerskapets første trimester. Randomiserte studier har vist at folsyretil-skudd til fertile
kvinner reduserer forekomst av nevralrørsdefekter hos fosteret. Folsyretilskudd kan forsinke diagnosen av vita-min B12-mangel gjennom å maskere anemien med irreversible nevrologiske skader til følge. Siden B12-mangel oftest finnes hos eldre, er problemet mindre aktuelt hos gravide. Det er ikke grunnlag for advarsel mot folsyretil-skudd ved mistanke om kreftsykdom.